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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

A61K 31/54 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01)

ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 274 614

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99900217 .3

86 Fecha de presentación : 06.01.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1044006

87 Fecha de publicación de la solicitud: 18.10.2000

54 Título: Uso de un agente antimicrobiano, tal como la taurolidina o el taurultam, para preparar un medicamento

para el tratamiento de una infección microbiana nosocomial. 30 Prioridad: 08.01.1998 US 4063

73 Titular/es:

Ed Geistlich Söhne AG. Für Chemische Industrie Bahnhofstrasse 40 6110 Wolhusen, CH

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Pfirrmann, Rolf

16.05.2007

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Sugrañes Moliné, Pedro

ES 2 274 614 T3

16.05.2007

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 274 614 T3 DESCRIPCIÓN Uso de un agente antimicrobiano, tal como la taurolidina o el taurultam, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección microbiana nosocomial. 5

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo del tratamiento de pacientes que presentan infecciones microbianas. 10

La amplia utilización de los antibióticos influye de manera significativa en la multiresistencia a los microorganismos, y ha incrementado mucho el número de microorganismos resistentes a antibióticos.

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Las cepas de enterococos resistentes a antibióticos, tales como las cepas resistentes a la vancomicina de Enterococcus faecium y de Enterococcus faecalis (ERV), así como las cepas de estafilococos resistentes a antibióticos, tales como las cepas resistentes a la meticilina de Estafilococus aureus (SARM), pueden provocar infecciones nosocomiales graves y diarrea. Entre las infecciones nosocomiales comunes en las unidades de cuidados intensivos se incluyen la neumonía, las infecciones del tracto urinario, la septicemia, la sepsis por catéter y las infecciones postoperatorias de heridas.

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Los microorganismos resistentes a antibióticos se asocian de manera creciente a morbilidad severa y a mortalidad entre pacientes hospitalizados, particularmente entre pacientes con colonizaciones de ERV que se encuentran en centros de cuidados de larga duración, y entre aquellos que vuelven al centro de salud comunitario, que en la actualidad suponen una amenaza importante para la salud pública. El control de las infecciones potencialmente letales provocadas por cepas resistentes a antibióticos resulta particularmente difícil, debido a que el espectro de las opciones terapéuticas es muy limitado. Se está produciendo un rápido incremento de las incidencias de infecciones y colonizaciones nosocomiales por enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) a escala mundial. En la actualidad, las opciones de tratamiento consisten en combinaciones de antibióticos o sustancias experimentales de eficacia incierta. La potencial emergencia de la resistencia a vancomicina en cepas clínicas de S. aureus resulta peligrosa. Resulta necesaria una prevención con éxito para prevenir la transmisión del ERV de persona a persona. Los compuestos taurolidina (Taurolin®) y taurultam son sustancias antimicrobianas conocidas con una actividad de amplio espectro frente a bacterias aeróbicas y anaeróbicas, micobacterias y hongos. Al contrario que los antibióticos, estos compuestos no resultan en la liberación de grandes cantidades de toxinas bacterianas. Han sido propuestos como sustitutos de los antibióticos para la administración local en pacientes, mediante inyección o mediante infusión, para combatir infecciones de los dientes y de la mandíbula, infecciones en las heridas, osteítis, endotoxemia, peritonitis, sepsis, y choque séptico. De esta manera, Foch et al. en Langenbecks Arch. Chir. 382 [Supl. 1], páginas S1-S4 (1997), proponen la taurolidina como posible agente para el tratamiento de infecciones intraabdominales. La instilación de la taurolidina en la cavidad abdominal, en algunos casos conjuntamente con la administración intravenosa, para tratar la interacción intraabdominal ha sido descrita por Vankemmel et al. en Méd. Int. 14 (12), páginas 683-688 (1979); Ruegsegger et al. en Helv. Chir. Acta 45, páginas 743-747 (1978) y Helv. Chir. Acta 50, páginas 117-120 (1983); Rosman et al. en Eur. Surg. Res. 28, páginas 351-360 (1996); Görtz en Langenbekcs Arch. Chir. 382 [Supl. 1], páginas S37-S41 (1997); Linder et al. en Langenbecks Arch. Chir. 353, páginas 241-250 (1981) y Browne en Pharmatherapeutica 2 (8), páginas 517-522 (1981). En la patente WO-A-9006138 se dan a conocer esponjas de colágeno liofilizadas que contienen taurolidina y/o taurultam para la utilización como implantes en cirugía ósea.

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Sin embargo, es conocido que la taurolidina y el taurultam presentan una vida media in vivo corta, y nunca han sido propuestos para el tratamiento de infecciones intestinales. Sigue existiendo una necesidad urgente en la técnica de procedimientos mejorados para el tratamiento de pacientes con infecciones microbianas antibiótico multirresistentes, incluyendo infecciones intestinales.

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La presente invención proporciona la utilización de un medicamento antimicrobiano seleccionado de entre taurolidina, taurultam y combinaciones de los mismos, en la preparación de una agente terapéutico para la administración oral o rectal en el tratamiento de infecciones microbianas del tracto digestivo, del tracto intestinal o del tracto gastrointestinal del paciente, en lo sucesivo denominados colectivamente “intestino”, en aras de la brevedad. 60

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “paciente” hace referencia a un paciente mamífero, preferentemente un paciente humano, con infección microbiana del intestino. 65

Los compuestos taurolidina y taurultam se dan a conocer en la patente US-A-5.210.083. Se trata de medicamentos antimicrobianos no antibióticos que son inactivadores de constituyentes de la pared celular mediante entrecruzamiento de la pared celular, y son noliberadores de endotoxinas y desactivadores de exotoxinas. La taurolidina es un agente microbiano único que presenta una actividad antimicrobiana y antibacteriana de espectro excepcionalmente amplio, incluyendo actividad frente a bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram positivas y gram negativas. No se ha aprecia2

ES 2 274 614 T3 do resistencia ni in vivo ni in vitro. Además, el compuesto posee una actividad útil frente a la mayoría de hongos levaduriformes y filamentosos. 5

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Por lo tanto, la actividad antimicrobiana de la taurolidina y del taurultam se distingue de la de los antibióticos convencionales, tal como se entiende comúnmente de la técnica, es decir, antibióticos que actúan atacando, rompiendo y/o lisando las paredes celulares microbianas (alteración de la biosíntesis de la mureína, biosíntesis de proteínas, topología del ADN, etc.), dando a lugar a la liberación de toxinas microbianas de las células microbianas. La infección microbiana que debe tratarse con el medicamento de la invención puede ser una infección bacteriana, una infección micótica o una combinación de las mismas. Los medicamentos resultan particularmente apropiados para el tratamiento de pacientes con colonizaciones bacterianas, por ejemplo para el tratamiento de infecciones relacionadas con bacterias multirresistentes, tales como SARM y ERV. Los medicamentos pueden utilizarse ventajosamente contra infecciones del intestino por microorganismos resistentes a antibióticos, tales como cepas resistentes a antibióticos de las bacterias gram negativas o gram positivas, cepas de enterococos resistentes a antibióticos y multirresistentes, cepas de estafilococos, Enterococcus faecalis, Enterococcus facium, Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos y multirresistentes, cepas de Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina (ERV), y cepas de Staphylococcus aureus meticilina resistentes (SARM). El medicamento antimicrobiano se puede preparar para la administración en forma de tableta, cápsula, líquido, suspensión, supositorio o similar, preferentemente en forma de tableta entéricas recubierta o cápsula, asegurando de esta manera su disponibilidad biológica, controlando los efectos del fármaco, y evitando efectos secundarios. En casos de infecciones microbianas severas, las bacterias también pueden encontrarse presentes en el flujo sanguíneo. En dichos casos puede resultar conveniente administrar el medicamento tanto localmente, por ejemplo por vía rectal y/o oral, como sistemáticamente, por ejemplo por medio de un catéter central. En las realizaciones particularmente preferentes, el medicamento antimicrobiano se prepara de manera que el medicamento se encuentre continuamente presente de manera sustancial en el intestino del paciente a lo largo del curso del tratamiento, para inhibir la proliferación y/o reproducción microbianas en el intestino del paciente. El recubrimiento entérico de cápsulas de gelatina dura o blanda se puede utilizar para estabilizar la sensibilidad a los ácidos, para mejorar la tolerancia y para evitar lesiones gástricas, trastornos gástricos y las irritaciones de la mucosa gástrica secundarias a la administración peroral. El recubrimiento entérico retarda el inicio de la acción, y efectúa la liberación en el intestino delgado.

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La invención también se extiende a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones microbianas. En un aspecto adicional, la invención proporciona de esta manera una composición farmacéutica adecuada para la administración oral y/o rectal, comprendiendo dicha composición un medicamento antimicrobiano seleccionado de entre taurolidina, taurultam y las combinaciones de los mismos, conjuntamente con un excipiente de liberación retardada farmacéuticamente aceptable operativamente asociado a dicho medicamento, o con un excipiente de liberación sostenida farmacéuticamente aceptable operativamente asociado a dicho medicamento. En composiciones farmacéuticas particularmente preferentes según la presente invención, el excipiente de liberación retardada retrasa la liberación del medicamento cuando se administra por vía oral hasta su entrada en el tracto intestinal del paciente, y el excipiente de liberación sostenida actúa liberando el medicamento continuamente de manera sustancial tras entrar en el tracto intestinal del paciente. En formulaciones de liberación sostenida particularmente preferentes, el medicamento se libera continuamente de manera sustancial tras entrar en el tracto intestinal del paciente durante un período de por lo menos una hora, más preferentemente de por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 horas, o más. Las formulaciones de liberación retardada y sostenida se pueden preparar mediante: 1) la utilización de diversas matrices para controlar la liberación del fármaco, incluyendo dichas matrices diversos polímeros (ver, por ejemplo, las patentes US-A-5.618.559, US-A-5.637.320, US-A-5.648.096 y US-A-5.654.005, materiales celulósicos (ver, por ejemplo, las patentes US-A-5.607.695, US-A-5.609.884, US-A-5.624.683 y US-A5.656.295), ácidos grasos y poligliceroles (ver, por ejemplo, las patentes US-A-5.593.690, US-A-5.602.180 y US-A5.628.993), polisacáridos (ver, por ejemplo, la patente US-A-5.629.018) y derivados de la gelatina (ver, por ejemplo, la patente US-A-5.614.219). 2) La utilización de recubrimientos gastrorresistentes que comprenden recubrimientos poliméricos y vinílicos (ver, por ejemplo, las patentes US-A-5.639.476, US-A-5.637.320, US-A-5.616.345, US-A-5.603.957, US-A-5.656.291, US-A-5.614.218, US-A-5.541.171 y US-A-5.541.170), y recubrimientos celulósicos (ver, por ejemplo, las patentes US-A-5.510.114 y US-A-5.603.957). 3) La utilización de aditivos de los ingredientes activos que prolongan la liberación, tales como ácidos grasos (ver, por ejemplo, la patente US-A-5.597.562). La patente US-A-5.650.170 da a conocer formas de dosificación para administrar los fármacos a una tasa controlada en el intestino y en el colon. 3

ES 2 274 614 T3

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En formas de realización preferentes, el medicamento antimicrobiano se administra al paciente de manera sustancialmente continua durante un período de tiempo de aproximadamente 5 a 10 días, de manera que se elimina sustancialmente la infección microbiana del paciente. La taurolidina in vitro ha demostrado resultar efectiva frente a todas las cepas bacterianas gram negativas y gram positivas, incluyendo las cepas multirsesistentes a antibiótico, tales como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, ERV y SARM. Los enterococos se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza y colonizan principalmente el colon. Normalmente las cepas de enterococos no son patogénicas. Sin embargo, debido al abuso de antibióticos, tales como la vancomicina, así como de los aditivos antibióticos en piensos para animales, las cepas bacterianas multirresistentes se pueden aislar en forma de flora concurrente en infecciones de vías urinarias, infecciones de la vesícula biliar e infecciones de heridas.

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Una forma más peligrosa de la infección por Enterococcus es la endocarditis. La diarrea crónica también es causada por dicha infección. Las cepas ERV resultan especialmente peligrosas debido a que pueden transmitir su resistencia a otras cepas bacterianas, tales como Staphylococcus aureus o Staphylococcus epidermis.

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Los ERV pueden infectar el intestino y provocar diarrea grave. Ésta se puede tratar de acuerdo con la presente invención mediante la administración oral del medicamento antimicrobiano, pero en el caso de que también se encuentre presente sepsis en el paciente, puede resultar deseable la administración intravenosa concurrente del medicamento antimicrobiano en forma de una solución estéril al 2%.

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El SARM, que puede provocar infecciones nosocomiales severas, se encuentra particularmente extendido, con una incidencia alta de fatalidad. En muchos casos, resulta necesario aislar al paciente para prevenir la transmisión de la infección de persona a persona. La infección por SARM, particularmente la infección coagulasa negativa por estafilococos, puede tratarse mediante la administración intravenosa del medicamento antimicrobiano solo, pero si el paciente sufre diarrea grave, puede resultar conveniente la combinación de las administraciones oral e intravenosa. El SARM puede infectar la piel y las membranas mucosas del paciente, puede encontrarse presente en la orina del paciente, y se transmite con facilidad a otras personas. Además, los pacientes infectados por SARM en ocasiones presentan meningitis. El tratamiento de las infecciones intestinales microbianas graves con medicamentos de acuerdo con la presente invención puede salvar las vidas de muchos pacientes, en comparación con los tratamientos convencionales. La taurolidina y el taurultam destruyen las bacterias lentamente, entrecruzando las paredes celulares bacterianas y previniendo de esta manera la liberación de toxinas bacterianas. El entrecruzamiento de las paredes celulares bacterianas inactiva las toxinas bacterianas que, de otra manera, podrían resultar altamente venenosas. Además, debido a este único modo de acción en las paredes celulares bacterianas, no se ha observado ningún desarrollo de resistencias en los microbios. La taurolidina y el taurultam previenen la sobreproducción de citoquinas que puede producirse como resultado de la infección en el paciente por parte de los monocitos de la sangre. Mientras que la adición de antibióticos a la sangre humana conduce a un incremento de TNF-a, la adición de taurolidina y/o de taurultam a cultivos tratados con antibióticos previene un incremento de la producción de TNF como resultado de una neutralización prácticamente completa de las endotoxinas liberadas. Mientras que los antibióticos clásicos actúan de forma rápida, la taurolidina o el taurultam eliminan las bacterias lentamente. Además, la bacteriemia desaparece lentamente, mientras que el tratamiento con taurolidina y/o con taurultam continúa a lo largo de un período de tiempo. Se previene la liberación de las toxinas bacterianas, y de esta manera no se produce ninguna sobreproducción de citoquinas. La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes, los cuales no pretenden en modo alguno ser limitativos. Ejemplo 1

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Cápsulas 1. Cápsulas de gelatina blanda, sistema Scherer® Alargado de tamaño 16

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Contenido:

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500 mg de taurolidina (cristalina) Migliol™ (triglicérido de cadena media) Grasa dura Softisan 367™ 600 mg (triglicérido caprílico, cáprico, esteárico)

Peso total de relleno: 1.100 mg. 4

ES 2 274 614 T3 2. Cápsulas de gelatina dura Qialicap™ Lilly transparente/tamaño 0 5

Contenido:

300 mg de taurolidina (cristalina) 6 mg de talco, Acrosil™, estearato de magnesio 8:1:1 (aditivo) 306 mg

10

Ejemplo 2 Tabletas 15

Sustancia 1

Taurolidina o taurultam Emdex™ (Dextratos*) Dextrato de compresión directa Estearato de magnesio

300 200

Taurolidina o taurultam Methacell™ K4M premium (hidroxipropilmetilcelulosa) Almidón de maíz Estearato de magnesio Endragit™ RS 100 resistente a los jugos gástricos y Dibutilftalato en metanol (7,2 partes y 0,8 partes)

300 200 12 10

3

Taurolidina o taurultam Methacell™ E15LV premium Celulosa microcristalina Estearato de magnesio

500 250 50 10

4

Taurolidina o taurultam Methacell™ E15LV premium (Hidroxipropilmetilcelulosa) Celulosa microcristalina Talco Estearato de magnesio Aerosil™ 200 Endragit™ resistente a los jugos gástricos (polimetacrilato)

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Cantidad mg/tableta

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* Dextratos, mezcla purificada de sacáridos producidos a partir de la hidrólisis enzimática controlada del almidón USP/HF 23/18 55

Dosis: 3 a 4 tabletas diarias o más, y en casos severos, un número suficiente de tabletas o de cápsulas para administrar al paciente hasta 10 gramos o más de taurolidina al día. Ejemplo 3

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Inhibición mínima de taurolidina Concentraciones (MICs) para cepas de Staphylococcus aureus (SARM) resistentes a la meticilina y para cepas de Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina.

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ES 2 274 614 T3 Introducción Staph. aureus resistente a la meticilina (SARME 15) 5

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Debido a sus características de resistencia, en la actualidad las cepas de estafilococos son los patógenos más responsables de las infecciones nosocomiales severas. Aproximadamente el 10% de las cepas de estafilococo son resistentes a los antibióticos betalactámicos resistentes a la penicilinasa, tales como la meticilina. La resistencia a meticilina resulta problemática en la clínica, debido a que frecuentemente se desarrolla una multirresistencia. Esto puede iniciar procesos infecciosos mediados por toxinas que resultan invasivos y difíciles de tratar. Estas cepas de estafilococos son resistentes a todos los antibióticos, incluyendo los inhibidores de girasa, con la excepción de la vancomicina. Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina

15

En la práctica clínica, se están incrementando las cepas de Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina. Conclusión 20

Debido a su mecanismo químico de acción en la pared celular bacteriana, la taurolidina resulta completamente efectiva in vitro frente a patógenos resistentes a antibióticos, tales como la meticilina y la vancomicina. 25

MICs de la taurolidina para cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) y para cepas de Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina (ERV). Cepas de ensayo

30

Todas las cepas de ensayo eran aislados clínicos recuperados a partir de pacientes que acudían al hospital Hammersmith, Londres. La cepas de Staphylococcus aureus (cepa 15 epidémica resistentes a la meticilina (SARME 15)) y de Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina, eran aislados en términos generales no seleccionados procedentes de colecciones de cultivos locales. Sin embargo, la selección de cepas se llevó a cabo de manera que se asegurara que los aislados no eran aislados consecutivos de pacientes individuales.

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Las cepas locales del tipo SARME 15 típicamente son resistentes in vitro a las penicilinas, entre las que se incluyen meticilina (cloxacilina), eritromicina, clindamicina, ciprofloxacina, aminoglicósidos y mupirocina. Las cepas de ERV encontradas comúnmente, denominadas HAM-I, muestran un alto nivel de resistencia a la gentamicina, además de resistencia in vitro a ampicilina, eritromicina, vancomicina y tescoplanina. 40

Ensayo de sensibilidad de disco 45

Todas los ensayos de sensibilidad rutinarios se llevaron a cabo utilizando una técnica estándar de difusión en disco (Stokes) realizada sobre agar DST (Diagnostic Sensitivity Test) de Unipath (Oxoid) con sangre de caballo lisada al 5%. Organismos de control

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Ensayo de estafilococos - Staphylococcus aureus (cepa Oxford) NCTC 6571 Ensayo de enterococos - Enterococcus faecium NCTC 12697 55

Inóculo y procedimiento de ensayo

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Se prepararon inóculos para los organismos de ensayo y de control a partir de cultivos en caldo de Infusión Cerebro Corazón de Unipath (Oxoid) preparados durante la noche a 37ºC. A partir de estos cultivos bien mezclados, se transfirieron 2 gotas (t/u ml) a 3 ml de agua estéril. Esta suspensión se utilizó para humedecer torundas de algodón que seguidamente se utilizaron en una pletina rotatoria para la inoculación de las placas de ensayo. Discos de antibióticos

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Para el ensayo de sensibilidad se utilizó el conjunto de discos siguiente:

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ES 2 274 614 T3 Estafilococos 5 µg 1 unidad 15 µg 2 µg 10 µg 30 µg

Trimetroprim Penicilina de bencilo Eritromicina Clindamicina Fucidina Vancomicina

5

Gentamicina Cloxacilina Rifampicina Teicoplanina Ciprofloxacina Mupirocina

10 µg 5 µg 2 µg 30 µg 1 µg 30 µg

10

Enterococos 10 µg 30 µg 30 µg 200 µg 20 µg 15 µg

Ampicilina Vancomicina Teicoplanina Gentamicina Cloramfenicol Eritromicina

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Ensayo de sensibilidad a la meticilina 25

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La sensibilidad a la meticilina (cloxacilina) de las cepas de estafilococos se confirmó utilizando tiras de ensayo de meticilina (Methi-test, Medical Wire Limited - MW981) y un inóculo pesado. Esto se preparó añadiendo 5 colonias de un cultivo en placa de agar nutritivo incubado durante la noche a 3 ml de agua. Para cada organismo, incluyendo controles sensibles y resistentes, se cargó un asa con la suspensión de inóculo pesado y se sembró atravesando en una única dirección una placa de ágar con DST (Diagnostic Sensitivity Test) de Unipath (Oxoid) más una sangre de caballo lisada al 5%. Seguidamente, se colocó una tira de meticilina en la superficie de la placa perpendicularmente respecto a los inóculos. En cada placa de ensayo se sembraron hasta 4 cepas de ensayo, mas los controles sensibles (Staphylococcus NCTC 6571 de Oxford) y resistentes. La placa se incubó durante la noche a 30ºC. Interpretación del ensayo Meticilina

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Las zonas de ensayo