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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 235 911

51 Int. Cl. : C07C 69/732

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C07C 67/52 A61K 31/22

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 00946239 .1

86 Fecha de presentación: 04.08.2000

87 Número de publicación de la solicitud: 1200385

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.05.2002

54 Título: Cristales de la sal sódica de pravastatina.

30 Prioridad: 06.08.1999 SI 9900191

73 Titular/es:

Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. 1526 Ljubljana Verovskava 57, SI

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Pflaum, Zlatko

16.07.2005

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

ES 2 235 911 T3

16.07.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 235 911 T3 DESCRIPCIÓN Cristales de la sal sódica de pravastatina. 5

La presente invención se refiere a una forma cristalina de la sal sódica de pravastatina, que es conocida por el nombre químico sal monosódica de ácido 1,2,6,7,8a-hexahidro-β,δ,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1naftalenoheptanoico, que es útil como una substancia farmacéutica. La presente invención se refiere además al método para su preparación y aislamiento, a una formulación farmacéutica que contiene la sal sódica de pravastatina en forma cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable y al método farmacéutico de tratamiento.

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La lovastatina, la pravastatina, la simvastatina, la mevastatina, la atorvastatina, la fluvastatina y la cervastatina y los derivados y análogos de las mismas son conocidos como inhibidores de HMG-CoA reductasa que se usan como agentes antihipercolesterolémicos. La mayoría de ellos se producen mediante fermentación usando microorganismos de diferentes especies identificadas como especies pertenecientes al género Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor o Penicillium, algunos se obtienen tratando los productos de fermentación usando los métodos de síntesis química (simvastatina) o son los productos de síntesis química total (fluvastatina, atorvastatina y cervastatina).

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Procedimientos para la preparación de la sal sódica de pravastatina en una forma sólida conocidos de la técnica anterior comprenden, por ejemplo, la etapa de liofilización. Después de la liofilización, solo se retira el disolvente pero permanecen impurezas junto con la sal sódica de pravastatina. Aparte de lo mencionado previamente, la liofilización no es muy económica en operaciones de producción a gran escala. Durante la precipitación, debido a la falta de selectividad del procedimiento, precipitan impurezas junto con la substancia deseada. En comparación con ambos procedimientos mencionados previamente para la preparación de substancias farmacéuticas en forma sólida, la cristalización es el único procedimiento selectivo en el que las moléculas de la substancia deseada se incorporan selectivamente en la matriz cristalina. La posibilidad de inclusión de impurezas en el cristal es mínima debido a que solo moléculas de pequeño tamaño son capaces de incorporarse al espacio intermolecular dentro de un cristal (impurezas relacionadas, que están habitualmente dentro del intervalo de tamaño de substancia deseado, solo se incorporan en este espacio con gran dificultad), la incorporación de otras moléculas en la matriz cristalina no está favorecida termodinámicamente.

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La ventaja de substancias en estructuras cristalinas sobre aquellas en estructuras amorfas es que sus parámetros físicos así como químicos están mejor definidos y son más estables. Lo último es de particular importancia para las substancias que son de naturaleza inestable y sensibles a diferentes influencias ambientales, tales como luz, pH, atmósfera y temperatura. La pravastatina sódica es particularmente sensible a estas influencias negativas.

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Se sabe hasta ahora que la sal sódica de pravastatina solo puede estar presente en forma amorfa. The Merck Index 1996 describe la sal sódica de pravastatina como una substancia amorfa. 40

Métodos para la preparación de la sal sódica de pravastatina se describen en muchas patentes, por ejemplo en la Patente de EE.UU. 4.537.859, la Patente de EE.UU. 4.448.979, la Patente de EE.UU. Nº 4.410.629 y la Patente de EE.UU. Nº 4.346.227, que proporcionan solo la preparación de una forma amorfa. En los métodos descritos, después de la separación en las columnas cromatográficas, las fracciones obtenidas que comprenden la sal sódica de pravastatina se liofilizan y se obtiene la sal sódica en una forma amorfa sólida.

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La WO-A-98/45410 describe que, después de que se purifique la sal sódica de pravastatina usando cromatografía en fase inversa, pueden obtenerse supuestos cristales mediante precipitación en la mezcla de etanol/acetato de etilo; sin embargo, los experimentos que han llevado a cabo los presentes inventores sugieren que esta combinación de los disolventes proporciona la preparación de pravastatina en forma amorfa y no en forma cristalina. 50

Un objetivo de la presente invención es proporcionar la sal sódica de pravastatina que esté mejorada en pureza y estabilidad en comparación con las sales descritas en la técnica anterior mencionadas previamente. 55

Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de tal sal sódica de pravastatina. Estos y otros objetivos se logran mediante la presente invención.

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En un primer aspecto, la presente invención proporciona la sal sódica de pravastatina en una forma cristalina. Por otra parte, la presente invención también proporciona la sal sódica de pravastatina en una forma cristalina específica, en la que los cristales en una medida de difracción de rayos X producen una señal esencialmente como la ilustrada en el difractograma mostrado en la Figura 2, y puede obtenerse de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, que comprende las etapas de: (a) disolución de la sal sódica de pravastatina en un alcohol alifático que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; (b) adición de acetato de etilo a la solución alcohólica de la sal sódica de pravastatina; (c) enfriamiento de dicha mezcla de alcohol/acetato de etilo; y (d) cristalización. De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona además una formulación farmacéutica que contiene la sal sódica de pravastatina en las formas cristalinas mencionadas previamente. 2

ES 2 235 911 T3 La sal sódica de pravastatina cristalina de acuerdo con la presente invención es particularmente adecuada para la preparación de productos farmacéuticos para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia. En lo siguiente, los dibujos se describirán brevemente. 5

Figura 1: Difractograma de una sal sódica de pravastatina amorfa convencional que está disponible comercialmente, explorado en el difractómetro de polvo de rayos X dentro de un intervalo de 2 a 42º 2θ con un paso de 0,025º 2θ y un tiempo de integración de 1 segundo/paso. 10

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Figura 2: Difractograma de cristales de la sal sódica de pravastatina preparada de acuerdo con el Ejemplo 2 de la presente invención, que se explora en el difractómetro de polvo de rayos X dentro de un intervalo de 2 a 48º 2θ con un paso de 0,035º 2θ y un tiempo de integración de 1 segundo/paso. Figura 3: Imagen de la sal sódica de pravastatina amorfa usada para la medida de difracción de rayos X mostrada en la figura 1, que se obtiene bajo el microscopio bajo 400 aumentos. Figura 4: Imagen de cristales de la sal sódica de pravastatina preparada de acuerdo con el Ejemplo 2 de la presente invención, obtenida bajo el microscopio bajo 400 aumentos.

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Las medidas de la difracción de rayos X se llevaron a cabo con un difractómetro de polvo de rayos X (Phillips PW ˚ Para las observaciones microscópicas, se usó un 1710) usando una fuente de luz Cu-κα (20 mA, 40 kV, λ = 1,5406 A). microscopio OLYMPUS BX 50F con una cámara CCD Sonny DXC-950-P con 400 aumentos.

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En lo siguiente, la presente invención se ilustrará con más detalle mediante la descripción de modalidades preferidas.

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En el presente trabajo de investigación se ha encontrado sorprendentemente que, mediante la selección adecuada de los disolventes y el orden adecuado de su uso, puede prepararse la sal sódica de pravastatina en una forma que tiene una cristalinidad mejorada, con relación a la forma sólida convencional. Así, en contraste con la apariencia blanca de la pravastatina sódica sólida descrita en la WO-A-98/45410, es posible de acuerdo con la presente invención obtener cristales que exhiben una apariencia incolora o de color amarillo claro, lo que indica claramente la cristalinidad mejorada y, así, la forma claramente cristalina de la sal sódica de pravastatina proporcionada por la presente invención.

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Otras propiedades físicas de los cristales de la pravastatina sódica de la presente invención indican adicionalmente la cristalinidad mejorada obtenida. En primer lugar, los cristales de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse preferiblemente en forma de agujas, a veces en forma de aglomerados radiales. Tal conformación cristalina puede observarse fácilmente bajo el microscopio, por ejemplo cuando la observación se lleva a cabo bajo 400 aumentos (véase la figura 4). En contraste, la pravastatina sódica amorfa convencionalmente disponible aparece en la conformación de partículas granulares (véase la figura 3). En segundo lugar, el punto de fusión de los cristales de pravastatina sódica de acuerdo con la presente invención está preferiblemente entre 170 y 174ºC, más preferiblemente entre 172 y 174ºC. Este intervalo de punto de fusión alcanzado en la presente invención es muy pequeño para tal estructura química complicada y confirma la alta cristalinidad de los cristales de pravastatina sódica obtenidos. En tercer lugar, un rasgo característico adicional de la pravastatina sódica cristalina de acuerdo con la presente invención es que la señal obtenida en una medida de difracción de rayos X (Cu-κα , 2θ) tiene picos agudos y nítidos. En particular, la conformación de los picos de difracción de rayos X de pravastatina sódica de acuerdo con la presente invención está definida por una anchura del semi-valor, lo que confirma un alto grado de cristalinidad. El término “anchura del semi-valor” significa el valor del intervalo 2θ de un pico a la semi-altura o -magnitud del pico respectivo. De acuerdo con esto, las señales obtenidas mediante estas medidas comprenden picos nítidos (2θ) que tienen una anchura del semi-valor preferiblemente por debajo de 2º, más preferiblemente por debajo de 1º y lo más preferiblemente por debajo de 0,5º. Cristales ejemplares de pravastatina sódica preparados de acuerdo con la presente invención producen un difractograma en una medida de difracción de rayos X que se muestra en la figura 2. Debido a su cristalinidad, y así, pureza y estabilidad, particularmente mejorada, tales cristales de pravastatina sódica, que, en una medida de difracción de rayos X (Cu-κα ), producen una señal suficientemente comparable con la, preferiblemente esencialmente como la, ilustrada en el difractograma mostrado en la figura 2, constituyen modalidades preferidas de la presente invención. Las celdillas unitarias de este cristal no podrían determinarse debido a su tamaño y alto fondo a los ángulos > 20º 2θ. La comparación del difractograma registrado con la referencia de las bases de datos PDF y CSD (PDF – “Powder Diffraction Data”, 12 Campus Boulevard, Newton Square, PA 19073-3273 USA; CSD - “Cambridge Structural Database System” editado por “Cambridge Crystallographic Data Centre”, 12 Union Road, Cambridge CB2 1Ez, Reino Unido) ha mostrado que los cristales de la sal sódica de pravastatina de acuerdo con la presente invención son realmente una forma cristalina nueva y así solo conocida de la sal sódica de pravastatina. Para comparación, un difractograma de pravastatina sódica amorfa que está disponible comercialmente se muestra en la figura 1.

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ES 2 235 911 T3 El procedimiento para la preparación de cristales de acuerdo con la presente invención que se describe previamente comprende las siguientes etapas: 5

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(a) Provisión de una solución que contiene pravastatina y cationes sodio en un alcohol alifático inferior. Esto se lleva a cabo adecuadamente mediante la disolución de una sal sódica sólida y/o amorfa de pravastatina en un alcohol alifático que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente, el alcohol usado para la disolución de pravastatina sódica es etanol o metanol. Los mejores resultados de cristalización se han alcanzado cuando se prepara una solución de pravastatina sódica en metanol. (b) Adición de acetato de etilo a la solución alcohólica, preferiblemente mientras la solución alcohólica obtenida en la etapa (a) se agita continuamente. La adición de acetato de etilo a la solución alcohólica de pravastatina sódica se lleva a cabo preferiblemente de forma lenta, mientras la adición puede ser continua o por etapas. (c) Enfriamiento de la mezcla de alcohol/acetato de etilo resultante.

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(d) Cristalización. En la etapa (d), a partir de la mezcla enfriada, se forman cristales de la sal sódica de pravastatina, que preferiblemente tienen una apariencia incolora o de color amarillo claro y están en la forma de agujas o aglomerados radiales. 20

Adicionalmente, los cristales obtenidos mediante este procedimiento pueden preferiblemente filtrarse, lavarse con acetato de etilo y secarse. 25

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La cristalización se lleva a cabo ventajosamente si la concentración inicial de la sal sódica de pravastatina en el alcohol alifático usado para la disolución está preferiblemente entre 0,03 y 0,3 g/ml, más preferiblemente entre 0,05 y 0,2 g/ml, particularmente aproximadamente 0,1 g/ml, y si el volumen de acetato de etilo añadido en la etapa (b) preferiblemente no supera las 15 veces el volumen, más preferiblemente las 10 veces el volumen de la solución de partida de la sal sódica de pravastatina en el alcohol alifático. Por otra parte, para alcanzar una velocidad de cristalización superior, la temperatura de cristalización preferida está por debajo de 15ºC, más preferiblemente por debajo de 10ºC, particularmente aproximadamente 8ºC. Para reforzar la cristalización adicional, se prefiere llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención con etapas adicionales de:

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(e) Añadir adicionalmente acetato de etilo a la mezcla de la etapa (d). Esto se realiza después de un período apropiado de una primera fase de cristalización donde se produce la cristalización. (f) entonces, la cristalización de pravastatina sódica se continúa mientras se enfría. 40

Con tal fase de cristalización adicional, el rendimiento de pravastatina sódica cristalina puede incrementarse, normalmente en de 5 a 10%. 45

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El volumen de acetato de etilo añadido adicionalmente a la mezcla enfriada en la etapa (e) está preferiblemente en el intervalo de 25 a 75% en volumen, más preferiblemente de 40 a 60% en volumen basado en el volumen de acetato de etilo añadido en la etapa (b). Por otra parte, los cristales se forman preferiblemente dentro de un tiempo de cristalización total de 3 a 20 horas. Más preferiblemente, el tiempo de cristalización total está entre 4 y 12 horas, particularmente aproximadamente 4 horas. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen la sal sódica de pravastatina en forma de cristales. La formulación farmacéutica está presente en una forma que es adecuada para administración oral y parenteral, respectivamente, y es útil para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia. La formulación farmacéutica de la presente invención está disponible en forma de tabletas, cápsulas, gránulos y supositorios, así como en forma de suspensiones. La formulación farmacéutica de esta invención puede comprender, además de la sal sódica de pravastatina, una o más cargas, tales como celulosa microcristalina, lactosa, azúcares, almidones, alcohol modificado, manitol, sorbitol y otros polioles, dextrina, dextrano y maltodextrina, carbonato cálcico, fosfato y/o hidrogenofosfato o sulfato cálcico, uno o más aglutinantes, tales como lactosa, almidones, almidón modificado, dextrina, dextrano y maltodextrina, celulosa microcristalina, azúcares, polietilenglicoles, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, gelatina, goma arábiga, tragacanto, polivinilpirrolidona, aluminosilicato magnésico, uno o más agentes desintegrantes tales como croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilalmidón reticulado, almidones y celulosa microcristalina, aluminosilicato magnésico, poliacrilina potásica, uno o más deslizantes diferentes tales como estearato magnésico, estearato cálcico, estearato de zinc, behenato cálcico, estarilfumarato sódico, talco, trisilicato magnésico, ácido esteárico, ácido palmítico, cera de carnauba, dióxido de silicio, uno o más agentes tamponadores tales como citrato sódico o potásico, fosfato sódico, fosfato sódico 4

ES 2 235 911 T3 dibásico, carbonato, hidrogenofosfato, fosfato o sulfato cálcico, carbonato sódico o magnésico, ascorbinato o benzoato sódico, hidrogenocarbonato o lauril-sulfato sódico o potásico, o mezclas de tales agentes tamponadores. 5

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Si se requiere alguno, la formulación también puede comprender tensioactivos y otros componentes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas tales como agentes colorantes, lacas, aromas y adsorbentes. Como tensioactivos, pueden usarse los siguientes: tensioactivos iónicos, tales como laurilsulfato sódico, o tensioactivos no iónicos, tales como diferentes poloxámeros (copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno), lecitinas naturales o sintetizadas, ésteres de sorbitán y ácidos grasos (tales como Span®, fabricado por Atlas Chemie), ésteres de polioxietilensorbitán y ácidos grasos (tales como Tween®, fabricado por Atlas Chemie), aceite de ricino hidrogenado polioxietilado (tal como Cremophor®, fabricado por BASF), poli(estearatos de oxietileno) (tales como Brij®, fabricado por Atlas Chemie), dimetilpolisiloxano o cualquier combinación de los tensioactivos mencionados previamente. Si la formulación farmacéutica sólida está en la forma de tabletas revestidas, el revestimiento puede prepararse a partir de al menos un peliculígeno tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, al menos a partir de un plastificante tal como polietilenglicoles, sebazato de dibutilo, citrato de trietilo y otras substancias adyuvantes farmacéuticas convencionales para los revestimientos de película, tales como pigmentos, cargas y otros. La formulación farmacéutica puede prepararse mediante métodos de formulación convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

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La presente invención se ilustra, pero en ningún modo se limita, mediante los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 25

La sal sódica de pravastatina (1 g) se disolvió en metanol (10 ml) y, mientras se agitaba, se añadió acetato de etilo. La solución amarilla transparente resultante se enfrió hasta 8ºC y se dejó reposar durante la noche. Los aglomerados radiales formados por cristales aciculares largos y finos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (20 ml) y se secaron. Rendimiento: 0,87 g de cristales de color amarillo claro, punto de fusión 172-174ºC.

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Ejemplo 2

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La sal sódica de pravastatina (2 g) se disolvió en metanol (20 ml) y, mientras se agitaba, se añadió acetato de etilo (80 ml). La solución ligeramente amarilla transparente se enfrió hasta 8ºC y se dejó reposar durante 4 horas. Los aglomerados radiales formados por cristales aciculares largos y finos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (20 ml) y se secaron. Rendimiento: 1,53 g de cristales incoloros, punto de fusión 172-174ºC. Ejemplo 3

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La sal sódica de pravastatina (2 g) se disolvió en metanol (20 ml) y, mientras se agitaba, se añadió acetato de etilo (150 ml). La solución ligeramente amarilla transparente resultante se enfrió hasta 8ºC y se dejó reposar durante 4 horas. Los aglomerados radiales formados por cristales aciculares largos y delgados se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (20 ml) y se secaron. Rendimiento: 1,66 g de cristales incoloros, punto de fusión 172-174ºC. Ejemplo 4

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La sal sódica de pravastatina (2 g) se disolvió en metanol (20 ml) y, mientras se agitaba, se añadió acetato de etilo (170 ml). La solución ligeramente amarilla transparente resultante se enfrió hasta 8ºC y se dejó reposar durante 4 horas. Los aglomerados radiales formados por cristales aciculares largos y delgados se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (20 ml) y se secaron. Rendimiento: 1,75 g de cristales incoloros, punto de fusión 172-174ºC. 50

Ejemplo 5

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La sal sódica de pravastatina (2 g) se disolvió en metanol (12 ml) y, mientras se agitaba, se añadió acetato de etilo (100 ml). La solución ligeramente amarilla transparente resultante se enfrió hasta 8ºC y se dejó reposar durante 1 hora. Después de eso, se añadió acetato de etilo adicional (60 ml), de modo que se forzaba que la pravastatina todavía disuelta en la solución cristalizara. Después de 2 horas a 8ºC, los aglomerados radiales formados por cristales aciculares largos y delgados se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (20 ml) y se secaron. Rendimiento: 1,85 g de cristales incoloros, punto de fusión 172-174ºC.

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ES 2 235 911 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una sal sódica de pravastatina en una forma cristalina que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de: (a) provisión de una solución que contiene pravastatina y cationes sodio en un alcohol alifático que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; (b) adición de acetato de etilo a dicha solución alcohólica que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;

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(c) enfriamiento de dicha mezcla de alcohol/acetato de etilo; y 15

(d) cristalización. 2. Una sal sódica de pravastatina en una forma cristalina, en la que los cristales en un diagrama de difracción del polvo de rayos X (Cu-κα ; 2θ) producen una señal esencialmente como la mostrada en la figura 2.

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3. Una sal sódica de pravastatina en una forma cristalina, en la que los cristales en una medida de difracción de rayos X producen picos nítidos que tienen una anchura del semi-valor por debajo de 2 grados medida con un ángulo de reflexión 2θ. 4. La sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los cristales exhiben una apariencia incolora o de color amarillo claro. 5. La sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los cristales aparecen en la forma de agujas o aglomerados radiales.

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6. La sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el punto de fusión está en el intervalo de 170ºC a 174ºC. 7. La sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los cristales en un diagrama de difracción del polvo de rayos X producen una señal esencialmente como la mostrada en la figura 2. 8. La sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los cristales en una medida de difracción de rayos X producen picos nítidos que tienen una anchura del semi-valor por debajo de 2 grados medida con un ángulo de reflexión 2θ.

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9. Un procedimiento para la preparación de la sal sódica de pravastatina en una forma cristalina, que comprende las etapas de: (a) provisión de una solución que contiene pravastatina y cationes sodio en un alcohol alifático que tiene 1-4 átomos de carbono; (b) adición de acetato de etilo a dicha solución alcohólica; (c) enfriamiento de dicha mezcla de alcohol/acetato de etilo;

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y (d) cristalización.

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10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende adicionalmente, después de una primara fase de cristalización, las etapas de: (e) adición de acetato de etilo adicional a la mezcla de alcohol/acetato de etilo; y

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(f) cristalización adicional. 11. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el alcohol alifático es etanol o metanol.

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12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el acetato de etilo se añade mientras la solución alcohólica de la sal sódica de pravastatina se agita continuamente. 13. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la concentración de la sal sódica de pravastatina en la solución alcohólica de la etapa (a) está entre 0,03 y 0,3 g/ml. 6

ES 2 235 911 T3 14. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el volumen de acetato de etilo añadido en la etapa (b) no superan las 15 veces el volumen de la solución alcohólica inicial de la sal sódica de pravastatina. 5

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15. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el volumen de acetato de etilo añadido adicional en la etapa (e) está en el intervalo de 25 a 75% en volumen basado en el volumen de acetato de etilo añadido en la etapa (b). 16. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que la mezcla de alcohol/acetato de etilo se enfría hasta una temperatura por debajo de 15ºC. 17. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en el que el tiempo de cristalización total está entre 3 y 20 horas.

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18. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, en el que los cristales formados se filtran, se lavan con acetato de etilo y se secan. 19. Una formulación farmacéutica que contiene la sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

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20. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que los cristales en una medida de difracción de rayos X producen una señal con picos nítidos que tienen una anchura del semi-valor por debajo de 2 grados medida con un ángulo de reflexión 2θ, esencialmente como se muestra en el difractograma de la figura 2. 25

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21. Uso de una sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento. 22. Uso de una sal sódica de pravastatina en una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia.

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