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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 207 851

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 98937862 .5

86 Fecha de presentación: 29.07.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 1001792

87 Fecha de publicación de la solicitud: 24.05.2000

54 Título: Uso de compuestos, sales o complejos de vanadio fisiológicamente aceptables.

30 Prioridad: 29.07.1997 NL 1006681

73 Titular/es: Gho’st Holding B.V.

Sterappelstraat, 41 6241 JL Bunde, NL

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Gho, Conradus, Ghosal

01.06.2004

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Tomás Gil, Tesifonte Enrique

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01.06.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN Uso de compuestos, sales o complejos de vanadio fisiológicamente aceptables. La presente invención se refiere a un nuevo uso terapéutico de compuestos, sales o complejos de vanadio fisiológicamente aceptables. La presente invención se refiere en particular al uso de un compuesto, sal o complejo de vanadio fisiológicamente aceptable como componente activo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de lesiones secundarias de tejidos, dichas lesiones secundarias siendo provocadas por lesiones primarias de tejidos principalmente circundantes, en particular de los tejidos circundantes, y siendo el resultado de un caso traumático. Para el experto en la materia es evidente que las lesiones secundarias de tejidos también pueden producirse por toxinas segregadas por tejidos ya dañados y que dichos tejidos ya dañados no tienen que estar necesariamente localizados en la proximidad directa del tejido que debe protegerse de lesiones secundarias. En esta descripción los términos de compuesto, sal o complejo de vanadio se usan intercambiablemente y se refieren a un compuesto orgánico, inorgánico u organometálico que contiene al menos un átomo y/o ion de vanadio en los estados normales de oxidación, preferiblemente V(II), V (III), V(IV) y/o V(V), dicho compuesto siendo opcionalmente un catión o un anión y siendo opcionalmente un componente de un par de iones. El uso de los compuestos de vanadio para objetivos terapéuticos es conocido. Por ejemplo, el documento WO 90/12563 expone el uso terapéutico de composiciones que comprenden compuestos de vanadio como sustancia activa para la cicatrización de tejidos de mamíferos, p. ej. la piel y órganos como el corazón y el cerebro, donde los compuestos de vanadio se administran reiteradamente en un margen selectivo de concentración durante un período de tiempo prolongado. En particular, estas composiciones son capaces de prevenir arrugas en el tejido de la piel. El mecanismo por el que actúan los compuestos de vanadio según el documento WO 90/12563 no está claro, ya que pueden inhibir los procesos degenerativos, reducción del nivel de muerte celular, y/o estimular los procesos regenerativos, aumento del nivel de proliferación celular, donde el efecto neto es que el crecimiento celular sobrepasa la muerte celular que conduce por último a la cicatrización de los tejidos dañados. No obstante, se describe que los compuestos de vanadio tienen un efecto estimulante en la proliferación celular por inhibición de la desfosforilación enzimática por la que los factores del crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas e insulina están activos durante un período prolongado. Se sugiere además que los compuestos de vanadio promoverían la cicatrización de p. ej. el corazón y el cerebro. No obstante, como el corazón y el cerebro no son tejidos proliferativos, el tratamiento sugerido sería fallido en base al mecanismo postulado tal como se indica en dicho documento y un experto en la materia no contemplaría el tratamiento de estos tejidos con compuestos de vanadio en base a la descripción citada. En este contexto, se entiende que los tejidos no proliferativos son tejidos o células que bajo circunstancias normales apenas se proliferan. Más particularmente, los tejidos no proliferativos son sólo capaces de dife2

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renciarse y, de este modo, lesiones directas o primarias de dichos tejidos no proliferativos, p. ej. necrosis hepática, pueden por tanto no cicatrizarse por el uso de un compuesto de vanadio nombrado para estimular los procesos de proliferación. Por ejemplo, el índice mitotóxico de las células hepáticas como ejemplo de tejidos no proliferativos bajo condiciones normales es extremadamente bajo, y es aproximadamente de 1:10.000 a 1:20.000. No se presentan pruebas para el efecto promotor de los compuestos de vanadio en la cicatrización de los tejidos del corazón o del cerebro y, consecuentemente, el documento WO 90/12563 es considerado tan sólo como una descripción del uso de compuestos de vanadio para la intensificación de la proliferación celular que, de hecho, sólo puede ser eficaz cuando el tejido proliferativo, p. ej. la piel, está implicado, cicatrizando de ese modo lesiones directas o primarias de dichos tejidos proliferativos. No se muestran descripciones del tratamiento de tejidos no proliferativos. Además del factor de crecimiento y de las propiedades que imitan la insulina de los compuestos de vanadio conocidos, los compuestos son además conocidos por ser inhibidores de Na/K ATP-asa, barredores de radicales libres, en particular barredores de radicales superóxido producidos por xantina oxidasa en tejidos dañados, p. ej. tejidos isquémicos, quemaduras y otros traumas, e inhibidores del receptor tipo 2 de la angiotensina II. Los radicales superóxido pueden inducir apoptosis en el tejido y, por tanto, se espera que los compuestos de vanadio sean inhibidores de la apoptosis por barrido de radicales superóxido. Adicionalmente, Yamada et al. [T. Yamada, M. Horiuchi y V.J. Dzau, Procl. Natl. Acad. Sci. E.E.U.U. 93, 156 - 160 (1996)] exponen que el receptor tipo 2 de la angiotensina II media la apoptosis. Dicho receptor se presenta abundantemente en tejidos fetales y en el cerebro inmaduro y media efectos anticrecimiento en tejidos finos vasculares y tejidos endoteliales, donde el mecanismo celular parece implicar la intensificación de la desfosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa). Debe entenderse que en la presente descripción el tejido del cerebro inmaduro es considerado como tejido proliferativo. A partir de estudios in vitro concluyen que el vanadato atenuaba la desfosforilación de las MAP quinasas, inhibiendo de ese modo el receptor tipo 2 de la angiotensina II y preveniendo la apoptosis. Así, se sugiere la inhibición de apoptosis en estos tipos de tejido con la aplicación de compuestos de vanadio. Sin embargo, no se proporcionan datos de esta aplicación in vitro o in vivo y no se mencionan tejidos no proliferativos. Buerke et al. [M. Buerke. T. Murohara. C. Skurk. C. Nuss, K. Tomaselli y A.M. Lefer, Proc. Natl Acad. Sci. E.E.U.U. 92, 8031 - 8035 (1995)] exponen el uso del factor de crecimiento tipo insulina (IGF) para prevenir lesiones de reperfusión después de isquemia. A partir de estudios in vitro concluyen que el IGF previene lesiones de miocardio después de la reperfusión y que el pretratamiento con IGF proporciona protección cardíaca. Diferentes mecanismos son presentados para aclarar estos efectos del IGF que incluyen acumulación neutrofílica en el miocardio con reperfusión isquémica, inhibición de la necrosis cardíaca polimorfonuclear inducida por leucocitos e inducción de apoptosis inducida por reperfusión de miocitos cardíacos. Sin embargo, no se describe la estimulación

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del IGF in vivo para reducir el daño por reperfusión, es decir, lesiones indirectas o secundarias del miocardio. Además, Buerke et al. usaron el IGF intracoronario como se descompondría en un período muy corto de tiempo si se administrara por vía intravenosa. Además, factores de crecimiento aislados tales como IGFI, IGF-II y EGF pueden obtenerse en cantidades utilizables sólo por tecnología recombinante y, en consecuencia, son extremadamente caros. Por tanto, el uso derivado en medicina es posible sólo en una escala muy limitada. Olivetti et al. [G. Olivetti, R. Abbi, F. Quaini,.J. Kajstura, W. Cheng, J.A. Nitahara, E. Quaini, C. DiLoreto, C.A. Beltrami, S. Krajewski, J.C. Reed y P. Anversa, N. Engl. J. Med. 16, 1131 - 1141 (1997)] exponen que la muerte de las células de miocito como resultado de isquemia se produce a través de apoptosis y necrosis. No se sugiere o se describe nada sobre lesiones indirectas o secundarias provocadas por reperfusión después de isquemia. No se menciona nada en relación a algún tipo de tratamiento. No se describe nada sobre compuestos de vanadio. La US 5.583.242 expone el uso de compuestos de vanadio para inhibir la proliferación de linfocitos B malignos por inducción de apoptosis en estas células. No obstante, este efecto podría no observarse en líneas celulares de leucemia de células T humanas o en células de carcinoma del colon humano, indicando de ese modo que los compuestos de vanadio no pueden inducir apoptosis en todos los tipos de células. No se menciona nada sobre otros tipos de células. Como no se conoce ninguna correlación entre la población de células B y las lesiones de tejidos de corazón o epiteliales y la población de células B no aumenta en casos de lesiones de tejidos miocardiales o epiteliales, este documento no sugiere la aplicación de compuestos de vanadio para el tratamiento de tejidos miocardiales o epiteliales. Además, los compuestos, sales y complejos de vanadio pueden usarse como simuladores de insulina en el tratamiento de la diabetes y para el tratamiento de la hipertensión y la obesidad. Las sales de vanadio que simulan la insulina conocidas son ortovanadato de sodio (Na3 VO4 ), sulfato de vanadilo (VOSO4 · (H2 O)x ) y otros productos reactivos de vanadato y peróxido. Numerosos compuestos, sales y complejos de vanadio eficaces en el tratamiento de la diabetes, la hipertensión y la obesidad están descritos en la patente US 5.520.967. Los compuestos, sales y complejos concernidos en la presente son complejos de vanadio de ligandos bidentados monopróticos que son capaces de la quelación del vanadio a un anillo con contenido en vanadio insaturado de cinco o seis elementos, dicho anillo con contenido en al menos otros dos heteroátomos además del vanadio y dicho anillo con contenido en oxígeno en coordinación con vanadio y heteroátomos de nitrógeno cuando el anillo es un anillo de seis elementos. Ejemplos de compuestos que forman un anillo de cinco elementos como ligando son α-aminoácidos, hidroxamatos, tiohidroxamatos, α-hidróxipiridinonas o α-hidroxipironas, como maltol o ácido cójico. Ejemplos de compuestos que forman un anillo de seis elementos como ligando son 2-tiazolin2-ilfenoles y 2-oxazolin-2-ilfenoles sustituidos o no sustituidos. Recientemente se ha descubierto que los compuestos, sales y complejos de vanadio conocidos previenen lesiones indirectas o secundarias de tejidos sa-

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nos, donde dichas lesiones indirectas o secundarias son inducidas por lesiones directas o primarias de tejidos principales circundantes a los tejidos sanos que son causados por un trauma. Sin embargo, la técnica anteriormente mencionada no sugiere ni muestra el uso de compuestos de vanadio para prevenir lesiones indirectas o secundarias de tejidos sanos que son inducidas por lesiones directas o primarias de tejidos principales circundantes a los tejidos sanos como resultado de un caso traumático. La técnica anterior sugiere una conexión entre la apoptosis de algunos tejidos pero no proporciona datos in vitro o datos in vivo de la inhibición de la apoptosis mediante algún tratamiento. Tampoco proporciona datos in vitro o in vivo sobre el tratamiento de lesiones indirectas de cualquier tipo. Tampoco se proporcionan datos que ilustran que la apoptosis es responsable de lesiones indirectas. Aunque el solicitante no desea estar sujeto a la teoría, se sugiere que estas lesiones indirectas o secundarias del tejido sano pueden ser causadas por apoptosis, dicha apoptosis siendo inducida por células con lesiones directas o primarias principalmente circundantes a dicho tejido sano. La presente invención se refiere por tanto al uso de un compuesto de vanadio fisiológicamente aceptable como componente activo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de lesiones secundarias del tejido, dichas lesiones secundarias siendo inducidas por lesiones primarias del tejido principalmente circundante y siendo el resultado de un caso traumático. En general, la regeneración de tejidos proliferativos se desarrolla mediante la intensificación de la proliferación celular cuando dichos tejidos proliferativos han sido dañados por degeneración. Por otra parte, no es posible la regeneración de los tejidos no proliferativos dañados, ya que dichos tejidos no son capaces de proliferación. La regeneración se desarrolla en su totalidad independientemente de la causa del daño, ya sea dicha causa, por ejemplo, isquemia (infarto) o trauma. Con daños como una consecuencia de isquemia o trauma, se producen daños indirectos o secundarios además de daños directos o daños primarios. Los daños indirectos o secundarios se producen en tejidos principalmente circundantes al tejido ya dañado por los daños directos o primarios, dichos daños indirectos o secundarios siendo posiblemente el resultado de un proceso que implica apoptosis de células del tejido dañado por lesiones directas o primarias. En muchos casos estos daños indirectos son superiores a los daños directos. Aunque en tejidos proliferativos la proliferación puede ser estimulada induciendo la regeneración de dichos tejidos, los tejidos no proliferativos obviamente no pueden proliferar y el daño de los tejidos no proliferativos es un proceso irreversible. En consecuencia es esencial para el paciente que los efectos de las lesiones indirectas o secundarias sean restringidos a un mínimo o, preferiblemente, sean evitados. Inesperadamente se obtienen muy buenos resultados cuando el compuesto de vanadio es administrado por medio de una dosis única, preferiblemente por vía intravenosa, p. ej. por medio de una inyección de bolo, o por vía oral. La técnica anterior que menciona el tratamiento con vanadio de cualquier tipo ha sido silenciosa con respecto a cualquier ventaja de tal administración. Además la dosis única reduce la carga en el paciente, no requiriéndose la administración 3

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prolongada que puede ser perjudicial para el estado físico del paciente o puede originar efectos secundarios. Según la invención el compuesto de vanadio se administra particularmente por vía intravenosa. Preferiblemente, el compuesto de vanadio se administra a ser posible antes del caso traumático o inmediatamente o brevemente después de dicho caso. Si el caso implica una operación p. ej. el compuesto de vanadio puede administrarse en un momento adecuado antes de dicha operación. El compuesto de vanadio puede administrarse hasta dos semanas después del caso, preferiblemente es conveniente dentro de 24 h y en particular dentro de 2 h después del caso. Resulta preferible llevar a cabo el tratamiento lo más pronto posible después del caso traumático. El momento exacto dependerá de las circunstancias del paciente y será evaluado por el médico a cargo. Si el caso traumático es una operación, la operación misma causaría lesiones directas o primarias al tejido, causando de ese modo lesiones indirectas o secundarias al tejido principalmente circundante bajo circunstancias normales. Según la invención, dichas lesiones indirectas o secundarias pueden prevenirse mediante la administración de una dosis única de una cantidad adecuada del compuesto de vanadio al paciente antes de llevar a cabo la operación, es decir, normalmente unas pocas horas antes de la operación. De forma alternativa, si el caso traumático es isquemia seguido de reperfusión, las lesiones indirectas o secundarias se evitan mediante la administración en una dosis única de una cantidad adecuada del compuesto de vanadio tan rápidamente como sea posible después de producirse el caso. No obstante, incluso después de 24 h una administración es capaz de prevenir dichas lesiones indirectas o secundarias. Además, si el caso traumático es una quemadura, la prevención de lesiones indirectas o secundarias se consigue incluso si el compuesto de vanadio es administrado de cuatro a cinco días después de producirse la quemadura. El compuesto de vanadio puede por tanto administrarse una semana después del caso traumático, preferiblemente dentro de dicho período p. ej. dentro de 24 h y en particular 2 h después de este tipo de casos. Según la invención el compuesto de vanadio puede también añadirse a medios para transplantes de tejidos u órganos o a medios para el transporte de los tejidos y órganos que deben ser transplantados, previniendo de ese modo la muerte celular de dichos tejidos u órganos debido a lesiones secundarias del tejido u órgano implantado o transplantado por anoxia/hipoxia o privación de los factores del crecimiento. También en estos casos la adición es preferible tan pronto como sea posible después de la extirpación del tejido u órgano del donante. Según una forma de realización preferida de la presente invención el tejido que debe protegerse de las lesiones indirectas o secundarias es tejido no proliferativo, en particular corazón, riñón, hígado, nervios u otros tejidos diferenciados. Como se ha explicado en la parte introductoria de la descripción, los tejidos no proliferativos con lesiones directas se excluyen del tratamiento según la invención. Los tejidos no proliferativos que deben tratarse según la invención son en particular los tejidos del miocardio o del corazón. El caso traumático cuando se tratan este tipo de tejidos es en particular reperfusión después de isquemia. El daño por reperfusión se produce además del daño di4

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recto o primario provocado por isquemia y las lesiones indirectas o secundarias suelen ser más grandes que las lesiones directas o primarias con la proporción de estas lesiones estimada como 70:30. Consecuentemente, la prevención de las lesiones secundarias, p. ej. provocadas por reperfusión después de isquemia, es de interés relevante para un paciente que padece lesiones primarias, p. ej. causadas por isquemia. Otro importante ejemplo de casos traumáticos que deben tratarse según la invención son quemaduras en tejido epidérmico. Las quemaduras, en particular las quemaduras de segundo y tercer grado, son conocidas por dañar estructuras presentes en la dermis como el plexo vascular profundo, anexos pilosos (glándulas sebáceas) y glándulas sudoríparas. Los compuestos, sales y complejos de vanadio, cuando se administran por vía intravenosa en una dosis única, son capaces de proteger estas estructuras de lesiones indirectas o secundarias. Estas estructuras no son proliferativas y el tejido epidérmico como tal es tejido proliferativo. Además, la contracción de cicatrices se reduce a un mínimo. Interesadamente, se observaron importantes diferencias entre los efectos de cicatrización de las heridas que, por una parte, pueden estar influidos por factores de crecimiento o agentes que simulan factores de crecimiento y, por otra, la prevención de lesiones indirectas o secundarias inducidas por estas quemaduras que no pueden ser influenciadas sólo por factores de crecimiento o agentes que simulan factores de crecimiento. Esto reitera las observaciones hechas en la parte introductoria con respecto a las descripciones de la técnica anterior que sugieren el uso de vanadio para tratamientos relacionados con la actividad estimuladora de los factores de crecimiento y muestra la diferencia entre nuestra invención y dicha técnica anterior. Los tratamientos de quemaduras según el estado de la técnica pueden dar como resultado cicatrizaciones más rápidas, no obstante ninguno está descrito como o es de hecho capaz de prevenir lesiones indirectas de estructuras tales como el plexo vascular profundo, anexos piloso (glándulas sebáceas) y glándulas sudoríparas y no pueden prevenir las contracciones graves de cicatrices. Sin embargo, la invención proporciona una composición que es muy eficaz para prevenir este tipo de lesiones indirectas o secundarias. Según la invención los compuestos de vanadio se administran preferiblemente por vía intravenosa o vía oral. El tratamiento tópico de quemaduras con los compuestos, sales o complejos de vanadio no previenen heridas secundarias, probablemente debido a la impermeabilidad del tejido quemado a los compuestos de vanadio. Las sales de vanadio adecuadas son en principio todas las sales de vanadio fisiológicamente aceptables. Ejemplos de estas sales que, por ejemplo, ya están siendo usadas como un sustituto de la insulina para pacientes diabéticos, son ortovanadato de sodio y sulfato de vanadilo. Los complejos de vanadio que pueden usarse son complejos conocidos fisiológicamente aceptables. Dichos complejos comprenden tanto complejos de vanadilo como complejos de vanadio. Las unidades que forman complejos que pueden usarse son, por ejemplo, maltol y ácido cójico. Según la invención se prefiere maltol resultante en bis(maltolato)oxovanadio(IV) o la correspondiente sal bis(maltolato)oxovanadato. Ambas sales de vanadio y vanadilo y los complejos anteriormente mencionados y otras

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sales y complejos de vanadio y vanadilo adecuados están descritos en las patentes US 5 583 242 y US 5 620 967. En principio pueden usarse todas las sales y complejos mencionados en dichas patentes. Según la invención el compuesto, sal o complejo de vanadio es preferiblemente un compuesto de organovanadio, en particular bis(maltolato)oxovanadio( IV) o la sal bis(maltolato)oxovanadato correspondiente. Ejemplo 1 El área de riesgo (AR) y el área de infarto (IA) fueron determinadas en corazones de ratas anestesiadas con fenobarbital después de 60 minutos de la oclusión de la arteria coronaria (CAO) y de180 minutos de la reperfusión. En normotermia (36.5 - 37.5◦ C de temperatura corporal), la proporción de IA/AR resultó ser 69 ± 2% (media ± margen de error estándar, n = 6) en ratas de control y 45 ± 3% en ratas (n = 6, P < 0.001) pretratadas con 3.3 mg/kg de peso corporal (bolo i.v. en 10 minutos) bis(maltolato)oxovanadio (IV) 25 minutos antes de la CAO. El AR media expresada como porcentaje del ventrículo izquierdo no fue diferente entre el grupo de control y el grupo experimental (42 ± 2% y 42 ± 3%, respectivamente). Este experimento demuestra que el grupo de control padeció más lesiones indirectas o secundarias que el grupo experimental (el IA representa tanto lesiones directas como indirectas y la proporción de lesiones directas será igual para ambos grupos) y que el bis(maltolato) oxovanadio(IV) previene lesiones indirectas del tejido de miocardio en gran medida (cf. Figuras 1 y 2). Ejemplo 2 El cerdo de Yorkshire ha sido elegido como animal experimental porque de todas las especies animales este cerdo doméstico parece ser el único con las características morfológicas y funcionales de la piel más cercanas a la piel humana y por tanto el que mejor cumple los requisitos de un modelo para la piel humana. En la arquitectura básica se asemeja a la piel humana en el espesor relativo de la epidermis y la dermis, la presencia de crestas epidérmicas, una capa papilar dérmica distinta y una capa profunda de grasa subdérmica. En comparación con los humanos el contenido en fibra elástica de la dermis porcina es relativamente bajo, pero más alto que en cualquier otra especie. La comparación de la epidermis humana y porcina y sus apéndices también sugieren rasgos comunes. Estudios sobre el nivel de proliferación de la epidermis porcina muestran paralelismos con los de los humanos. Las proteínas de queratina son similares. A diferencia de la piel de los roedores, el modelo folicular en cerdos y seres humanos es relativamente escaso y está dispuesto como cabellos únicos o en grupos de dos o tres folículos. Los cerdos no sudan. La regulación de la temperatura corporal por la piel es más evidente en seres humanos que en el cerdo. En la piel de cerdo no se encuentran glándulas ecrinas. Tiene glándulas apocrinas, pero su papel en la termoregulación permanece discutible. La anatomía

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vascular de la piel del cerdo consiste en una red de tres capas; inferior, dérmica media y subepidérmica. El tamaño, la orientación y la distribución de los vasos son sorprendentemente similares a la piel humana, pero se diferencia de los seres humanos en que la red sub epidérmica es menos densa. La vascularización de la región inferior del folículo corresponde a la de los seres humanos. La cicatrización de quemaduras dérmicas profundas, que dependen de este fenómeno, podría también ser análoga. Se han realizado estudios sobre las propiedades térmicas de la piel del porcino como una función de profundidad mediante la medición del contenido en agua del tejido. Con el uso de un modelo matemático la capacidad de calor y la conductividad térmica pudieron ser calculadas y los resultados encontrados para la piel del cerdo es que son compatibles con los de la piel humana. La velocidad de epitelización en cerdos depende de diferentes factores. En heridas de grosor completo la epitelización comienza sólo desde los bordes de la herida. En heridas de grosor dividido, cada folículo de cabello viable es una isleta para la reepitelización. En las heridas de grosor dividido de 2.2 x 2.2 cm, y de 0.04 cm de espesor, el cerdo pequeño de Yucatan de seis meses de edad necesita aproximadamente 96 horas antes de la reepitelización completa. La SD del grado medio de la epitelización es ± 10%. Esto muestra la variabilidad inter individual. La velocidad de la epitelización depende de la edad, y se considera más rápida en cerdos que pesan 7 kg en comparación con aquellos que pesan 40 kg. No hubo diferencias en la progresión de la epitelización en el centro de la herida en comparación con el borde de la herida en heridas de grosor dividido. Protocolo 1a Doce heridas idénticas de quemadura profunda fueron causadas en cada animal. El modelo animal usado es desarrollado en el Burn Research Institute (Beverwijk, Holanda) y es un estándar para todas las investigaciones de heridas de quemadura experimentales. El modelo es también aceptado por la comisión experimental de animales de la Universidad de Amsterdam. Protocolo 1b Seis biopsias de 6 mm de área quemada fueron tomadas de cada cerdo y transferidas a un área no quemada. Seis biopsias de 6 mm del área no quemada fueron tomadas de cada cerdo y transferidas a un área quemada. (Determinación de la lesión indirecta). Animales: cerdo, Yorkshire blanco, hembra, +/-30kg. En este estudio observamos que las estructuras presentes en la dermis como el plexo vascular profundo, los anexos pilosos (glándulas sebáceas) y las glándulas sudoríparas fueron protegidos después de la administración de bis(maltolato)oxovanadio(IV) por vía intravenosa en una dosis única. Además, las contracciones de cicatrices se redujeron considerablemente y se observó una cicatrización más rápida.

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REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto de vanadio fisiológicamente aceptable como componente activo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de lesiones secundarias del tejido, dichas lesiones secundarias siendo causadas por lesiones primarias del tejido principalmente circundante y siendo el resultado de un caso traumático. 2. Uso según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica debe ser administrada en una dosis única. 3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la composición farmacéutica debe ser administrada antes o inmediatamente o brevemente después del caso traumático. 4. Uso según la reivindicación 3, donde la composición farmacéutica debe ser administrada dentro de una semana después del caso traumático. 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica debe ser administrada por vía intravenosa o por vía oral. 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tejido es un transplante.

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7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el caso traumático es cirugía. 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tejido es tejido no proliferativo. 9. Uso según la reivindicación 8, donde el tejido no proliferativo es tejido del corazón, riñón, hígado, nervio u otros tejidos diferenciados. 10. Uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, donde el caso traumático es isquemia. 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde las lesiones primarias se producen en el tejido epidérmico. 12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 11, donde el caso traumático es una quemadura. 13. Uso según la reivindicación 12, donde el tejido comprende un plexo vascular profundo, anexos piloso y/o glándulas sudoríparas. 14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de vanadio es un compuesto de organovanadio. 15. Uso según la reivindicación 14, donde el compuesto de vanadio es bis(maltolato)oxovanadio(IV) o la sal de bis(maltolato)oxovanadato correspondiente.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.

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