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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 7/48

11 N´ umero de publicaci´on:

2 183 017

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 96939525.0 kFecha de presentaci´on: 04.11.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 941 053 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 15.09.1999

T3

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54 T´ıtulo: Composiciones para aclarar la piel.

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73 Titular/es:

CHILDREN’S HOSPITAL MEDICAL CENTER 3333 Burnet Avenue Cincinnati, Ohio 45267, US

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72 Inventor/es: Kawato, Junji y

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.03.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 183 017 T3

16.03.2003

Aviso:

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Venkateswaran, Ananthanarayan

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 183 017 T3 DESCRIPCION Composiciones para aclarar la piel. 5

Campo t´ ecnico La presente invenci´on se refiere al campo del aclaramiento de la piel. Espec´ıficamente, la presente invenci´on trata de nuevas composiciones que comprenden un agente reductor espec´ıfico para el aclaramiento de la piel.

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Antecedentes La formaci´ on de melanina depende de la disponibilidad de tres sustratos: (1) un sustrato adecuado tal como tirosina y dopa, (2) ox´ıgeno molecular y (3) la enzima tirosinasa (un complejo proteico de cobre). Si falta alguna de estas sustancias o su cantidad est´a reducida, se deteriora la formaci´on de melanina. El agente reductor retrasa la formaci´ on de melanina mediante los siguientes tres mecanismos:

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(1) Secuestra algo del cobre presente en el sistema enzim´ atico, y la formaci´on enzim´atica de melanina se reduce mediante el secuestro del cobre ya que la co-enzima de la tirosinasa es un complejo proteico de cobre. (2) Los sustratos necesarios para la formaci´ on de melanina (tirosina y dopa) se forman a partir de la degradaci´on tanto bacteriol´ ogica como enzim´atica de prote´ınas. Una disminuci´ on en las bacterias disponibles reducir´ıa la destrucci´on proteol´ıtica y, de este modo, contribuir´ıa a reducir la melanog´enesis ya que el agente reductor, tal como el sulfito s´odico, es un bactericida. (3) El agente reductor fuerte, tal como el sulfito s´ odico mismo, se oxida con preferencia frente a los sustratos de melanina.

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La solicitud de patente rumana n◦ 100161 est´a transferida al Instituto de Investigaci´on Qu´ımicaFarmac´eutica, Bucarest, y describe que se usa un agente reductor, tal como el metabisulfito s´odico, para eliminar el olor desagradable. El documento USP4136166 est´ a transferido a Helena Rubinstein, el documento USP4792443 est´ a transferido a Warner-Lambert, el documento USP5514437 est´ a transferido a The Proctor & Gamble a transferida a Mochida Company y la patente japonesa abierta a consulta por el p´ ublico n◦ 6-263624 est´ Pharmaceutical Co., y describen que se usan sales sulfito, sales hidrogenosulfito y sales metabisulfito como estabilizador o antioxidante. a transferida a Shiseido y desLa patente japonesa abierta a consulta por el p´ ublico n◦ 54-129134 est´ cribe que una combinaci´ on de (i) sulfito o hidrogenosulfito y un disolvente org´ anico, (ii) sal ferrosa y (iii) per´ oxido de hidr´ ogeno muestra un efecto blanqueador de la melanina del cabello. a transferida a Sansyo PharLa patente japonesa abierta a consulta por el p´ ublico n◦ 3-101609 est´ ◦ a transferida a Shiseido, la n◦ 4-352708 est´ a transferida a Kose, la n◦ maceutical, la n 3-279313 est´ 63-174910 est´ a transferida a Shiseido y la n◦ 7-25742 est´ a transferida a Kao, y describen que los sulfitos, los hidrogenosulfitos y los pirosulfitos tienen un efecto en evitar la coloraci´ on del producto. a transferida a Hisamitsu PharmaLa patente japonesa abierta a consulta por el p´ ublico n◦ 5-139928 est´ ceutical Co. y describe que el hidrogenosulfito s´ odico y el metabisulfito s´ odico se usan como antioxidante. a transferida a Kitano Kagaku La patente japonesa abierta a consulta por el p´ ublico n◦ 5-179300 est´ y describe que el hidrogenosulfito s´ odico se usa para blanquear cuero.

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Las patentes japonesas abiertas a consulta por el p´ ublico n◦ 7-215888, 8-12548, 8-12549, 8-12550, 8-12552, 8-12554, 8-12556, 8-12557, 8-12558 y 8-12565 est´ an transferidas a Shiseido y la patente japonesa a transferida a Yakurigaku Cyuo Kenkyusho, y descriabierta a consulta por el p´ ublico n◦ 59-157009 est´ ben que se incluye un nivel muy bajo de hidrogenosulfito s´ odico o de sulfito s´ odico en una composici´on para el aclaramiento de la piel o el control de la melanina que comprende un ingrediente activo espec´ıfico que aclara la piel o controla la melanina. Se ha descubierto que el agente reductor hidrosoluble seleccionado del grupo formado por sulfito 2

ES 2 183 017 T3 s´odico, sulfito pot´ asico, sulfito am´onico, hidrogenosulfito s´ odico, hidrogenosulfito pot´ asico, hidrogenosulfito am´ onico, metabisulfito s´ odico, metabisulfito pot´ asico, a´cido f´ ormico y ´acido ox´alico y mezclas de los mismos aclara la piel de mam´ıferos. 5

Resumen La presente invenci´on trata de composiciones cosm´eticas para el aclaramiento de la piel que comprenden:

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a) de 0,1 a 5 % en peso de al menos un agente reductor hidrosoluble seleccionado del grupo formado por sulfito s´ odico, sulfito pot´ asico, sulfito am´onico, hidrogenosulfito s´ odico, hidrogenosulfito pot´ asico, hidrogenosulfito am´ onico, metabisulfito s´ odico, metabisulfito pot´ asico, ´acido f´ ormico y ´acido ox´alico y mezclas de los mismos;

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b) al menos m´ as del 0,01 % en peso de lecitina; y c) un portador cosm´eticamente aceptable,

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donde dichas composiciones carecen sustancialmente de hidroquinona o sus derivados. Las composiciones para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on comprenden m´ as preferentemente (a) dicho agente reductor hidrosoluble, (b) un aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable, (c) un alcohol polih´ıdrico, (d) un alcohol graso s´ olido, (e) un tensioactivo, (f) agua y (g) lecitina, donde al menos una parte de los componentes (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) anteriores forma un cristal l´ıquido. Estas composiciones satisfacen la necesidad del efecto de aclarar la piel de mam´ıferos. Descripci´ on detallada

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Tal como se usa en la presente, “aplicaci´ on t´ opica” significa depositado o extendido directamente sobre la piel externa. Tal como se usa en la presente, “aclaramiento de la piel” significa reducir la melanina en la piel e incluye uno o m´ as de entre el aclaramiento general del tono basal de la piel, el aclaramiento de lesiones hiperpigmentadas que incluyen manchas de edad, melasma, cloasma, pecas, hiperpigmentaci´on post-inflamatoria o manchas pigmentadas inducidas por el sol. Tal como se usa en la presente, “s´olido” significa una forma s´ olida a la temperatura de 25◦C, y ◦ “l´ıquido” significa una forma l´ıquida a la temperatura de 25 C. Tal como se usa en la presente, todos los porcentajes son en peso, salvo que se especifique otra cosa. A. Agente reductor hidrosoluble

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La composici´ on de la presente invenci´ on comprende un agente reductor hidrosoluble. El agente reductor se selecciona del grupo formado por sulfito s´ odico, sulfito pot´ asico, sulfito am´onico, hidrogenosulfito s´odico, hidrogenosulfito pot´ asico, hidrogenosulfito am´ onico, metabisulfito s´ odico, metabisulfito pot´ asico, ´acido f´ ormico, ´acido ox´alico y mezclas de los mismos. Si la composici´on comprende m´ as del 5 % en peso del agente reductor respecto a la composici´on, causar´ a problemas de seguridad, y si comprende menos del 0,1 % en peso del agente reductor respecto a la composici´on, no es de esperar un efecto de aclaramiento de la piel suficiente. La composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on comprende preferentemente del 0,1 % al 5 %, m´as preferentemente del 0,15 % al 5 %, m´as preferentemente a´ un del 0,2 % al 5 %, lo m´as preferentemente del 0,25 % al 5 % en peso de la composici´on, del agente reductor. Como agente reductor se prefieren el sulfito s´ odico, el hidrogenosulfito s´ odico, el metabisulfito s´ odico y las mezclas de los mismos.

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La composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on carece sustancialmente de hidroquinona o sus derivados, y se prefiere que la hidroquinona y sus derivados est´en ausentes en la presente invenci´on ya que se piensa que alteran la actividad de aclaramiento del agente reductor hidrosoluble. 3

ES 2 183 017 T3 Tales derivados de la hidroquinona incluyen el 4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]fenol y el 4-[(tetrahidro2H-tiopiran-2-il)oxi]fenol y los que se describen en el documento WO 9523780. B. Lecitina 5

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La composici´on de aclaramiento de la piel de la presente invenci´ on comprende dicho agente reductor hidrosoluble y lecitina. La lecitina es un producto natural procedente de semillas de soja o yema de huevo y se usa para potenciar el efecto de aclaramiento de la piel del agente reductor. Si la composici´ on comprende m´ as del 10 % en peso de lecitina respecto a la composici´on, causar´ a problemas de pegajosidad, y si comprende menos del 0,01 % en peso de lecitina respecto a la composici´on, no es de esperar un efecto potenciador suficiente del efecto de aclaramiento de la piel del agente reductor. La cantidad de lecitina en la composici´on de aclaramiento de la piel de la presente invenci´ on es preferentemente del 0,01 % al 10 %, m´as preferentemente del 0,5 % al 3 % en peso de la composici´on.

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C. Portador cosm´eticamente aceptable

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La expresi´on “portador cosm´eticamente aceptable”, tal como se usa en la presente, significa una o m´ as cargas, diluyentes, extensores y similares, s´olidos o l´ıquidos compatibles, que son cosm´eticamente aceptables seg´ un se define en la presente. El t´ermino “compatible”, tal como se usa en la presente, significa que los componentes de las composiciones de esta invenci´on pueden mezclarse entre ellos y con los principios activos principales de la presente invenci´on de tal manera que no hay interacci´ on que reduzca sustancialmente la eficacia de la composici´on en las condiciones de uso normales. El tipo de portador usado en la presente invenci´on depende del tipo de producto deseado. Las composiciones de aplicaci´on t´ opica ´ u ´ tiles en la presente invenci´on se pueden elaborar en una gran variedad de tipos de productos. Estos incluyen, pero no est´an limitados a, lociones, cremas, geles, barras, aerosoles, pomadas, pastas, espumas y cosm´eticos (por ejemplo, maquillaje s´olido, semis´olido, l´ıquido, incluido el maquillaje de fondo). Estos tipos de productos pueden comprender varios tipos de portadores que incluyen, pero no est´ an limitados a, soluciones, aerosoles, emulsiones (incluidas las de agua en aceite y de aceite en agua), geles, s´olidos y liposomas. Las soluciones de acuerdo con la presente invenci´on incluyen t´ıpicamente agua y un disolvente org´anico cosm´eticamente aceptable. El agua es el disolvente preferido. Los ejemplos de los disolventes org´anicos adecuados incluyen: propilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo, peso molecular de 200 a 600 g/mol), polipropilenglicol (por ejemplo, peso molecular de 425 a 2025 g/mol), glicerol, 1,2,4-butanotriol, 1,2,6hexanotriol, etanol, isopropanol, ´esteres del sorbitol, butanodiol y mezclas de los mismos. Las soluciones u ´ tiles en la presente invenci´on contienen preferentemente del 50 % al 99,9 % de agua, o de agua y un disolvente org´ anico aceptable, y el agente reductor hidrosoluble en las cantidades antes descritas. Los aerosoles de acuerdo con la presente invenci´ on se pueden elaborar a˜ nadiendo un propelente a una soluci´on como la descrita anteriormente. Los ejemplos de propelentes incluyen hidrocarburos de bajo peso molecular cloro-fluorados. En Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2a¯ edici´on, vol. 2, p´ aginas 443-465 (1972), se describen propelentes adicionales que son u ´ tiles en la presente. Los aerosoles se aplican a la piel t´ıpicamente como producto de rociado.

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Las emulsiones de acuerdo con la presente invenci´on contienen en general una soluci´ on como la descrita anteriormente y un l´ıpido o un aceite. Los l´ıpidos y los aceites pueden proceder de animales, plantas o petr´ oleo, y pueden ser naturales o sint´eticos (es decir, hechos por el hombre). Las emulsiones preferidas contienen tambi´en un humectante, tal como la glicerina. Preferentemente, las emulsiones contendr´ an adem´as del 1 % al 10 %, m´ as preferentemente del 2 % al 5 %, respecto al peso del portador, de un emulsionante. Los emulsionantes pueden ser no i´ onicos, ani´ onicos o cati´onicos. Se describen emulsionantes adecuados, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 3.755.560, concedida el 28 de agosto de 1973, Dickert y col.; la patente de Estados Unidos 4.421.769, concedida el 20 de diciembre de 1983, Dixon y col.; y McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers, North American Edition, p´ aginas 317-324 (1986).

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La emulsi´on puede contener tambi´en un agente antiespumante para minimizar la formaci´ on de espuma durante la aplicaci´ on a la piel. Los agentes antiespumantes incluyen siliconas de alto peso molecular y otros materiales bien conocidos en la t´ecnica para este uso. 60

Las emulsiones comprenden preferentemente una silicona para conferir una sensaci´on preferida en la piel. Tales siliconas tienen generalmente un peso molecular bajo. Las siliconas adecuadas incluyen ciclometiconas, dimeticonas y mezclas que contienen ciclometiconas, dimeticonas y/o dimeticonol, tal como 4

ES 2 183 017 T3 el fluido Dow Corning 200 (especialmente el de 10 cs) y Dow Corning Q2-1401. Tales siliconas se pueden adquirir en el mercado en Dow Corning Corp. de Midland, MI.

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Las composiciones de aplicaci´ on t´ opica de la presente invenci´on pueden comprender un emoliente t´ opico cosm´eticamente aceptable. Tales composiciones contienen preferentemente del 2 % al 50 % del emoliente. Tal como se usa en la presente, “emoliente” se refiere a un material que se usa para prevenir o aliviar la sequedad, as´ı como para proteger la piel. Se conoce una gran variedad de emolientes adecuados que se pueden usar en la presente. En Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2a¯ edici´on, vol. 1, p´ aginas 32-43 (1972), se encuentran numerosos ejemplos de materiales adecuados como emoliente.

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Las lociones y cremas de acuerdo con la presente invenci´on comprenden generalmente un sistema de portadores en soluci´on y uno o m´ as emolientes. Las lociones comprenden normalmente del 0,01 % al 50 %, preferentemente del 0,1 % al 20 %, de emoliente; de aproximadamente 30 % a aproximadamente 99 %, preferentemente del 50 % al 90 %, de agua; y los principios activos principales en las cantidades antes descritas. Una crema comprende t´ıpicamente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, preferentemente del 10 % al 30 % de emoliente; del 45 % al 90 %, preferentemente del 50 % al 85 %, de agua; y los principios activos principales en las cantidades antes descritas. D. Formaci´ on de un cristal l´ıquido

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La composici´ on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on comprende m´ as preferentemente (a) dicho agente reductor hidrosoluble, (b) un aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable, (c) un alcohol polih´ıdrico, (d) un alcohol graso s´ olido, (e) un tensioactivo, (f) agua y (g) lecitina, donde al menos una parte de los componentes (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) anteriores forma un cristal l´ıquido. 25

El cristal l´ıquido se puede detectar observando la forma del cristal l´ıquido en un microscopio de polarizaci´on.

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La cantidad de aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable en la composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´ on que comprende el cristal l´ıquido se encuentra preferentemente entre el 1 % y el 50 %, m´ as preferentemente entre el 3 % y el 25 % en peso de la composici´on. La cantidad de alcohol polih´ıdrico en la composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on que comprende el cristal l´ıquido se encuentra preferentemente entre el 0,1 % y el 20 %, m´as preferentemente entre el 1 % y el 10 % en peso de la composici´on. La cantidad de alcohol graso s´ olido en la composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on que comprende el cristal l´ıquido se encuentra preferentemente entre el 0,1 % y el 20 %, m´as preferentemente entre el 1,0 % y el 5 % en peso de la composici´on.

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La cantidad de tensioactivo en la composici´ on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on que comprende el cristal l´ıquido se encuentra preferentemente entre el 0,1 % y el 10 %, m´ as preferentemente entre el 0,1 % y el 3 % en peso de la composici´on. 45

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La cantidad de agua en la composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on que comprende el cristal l´ıquido debe encontrarse preferentemente entre el 40 % y el 90 %, m´as preferentemente entre el 60 % y el 90 % en peso de la composici´on. La cantidad de lecitina en la composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on que comprende el cristal l´ıquido se encuentra preferentemente entre el 0,01 % y el 10 %, m´as preferentemente entre el 0,1 % y el 3 % en peso de la composici´on. La composici´ on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on que comprende el cristal l´ıquido se puede elaborar en un producto de tipo emulsi´ on. El producto de tipo emulsi´ on incluye, pero no se limita a, leches y cremas. Los ejemplos de un aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable, un alcohol polih´ıdrico, un alcohol graso s´olido y un tensioactivo que se pueden usar para formar un cristal l´ıquido son los siguientes.

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(1) Aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable El aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable se incluye en dicho portador cosm´eticamente aceptable. 5

ES 2 183 017 T3 El aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable est´a en forma l´ıquida a temperatura ambiente. El aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable puede ser aceite hidrocarbonado l´ıquido, aceite natural l´ıquido, alcohol graso l´ıquido, a´cido graso l´ıquido, ´ester de ´acido graso l´ıquido, aceite de silicona l´ıquido y cera pastosa, y mezclas de los mismos. 5

Ejemplos de los hidrocarburos l´ıquidos son escualano, aceite mineral l´ıquido y polibuteno l´ıquido.

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Ejemplos del aceite natural l´ıquido procedente de plantas, u ´ til en la presente invenci´on, incluyen aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de s´esamo, aceite de c´artamo, aceite de aguacate, aceite de semilla de algod´on, aceite de yoyoba, aceite de ricino, aceite de semilla de soja, aceite de pepita de palmera, aceite de coco y aceite vegetal hidrogenado. Los ejemplos no limitantes del aceite natural l´ıquido procedente de fuentes animales, u ´ til en la presente invenci´ on, incluyen aceite de vis´on y aceite de yema de huevo.

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Ejemplos del alcohol graso l´ıquido u ´til en la presente invenci´on son el alcohol isoestear´ılico, el alcohol lanol´ınico, el alcohol ole´ılico, el alcohol hexadec´ılico, el alcohol octildodecan´ olico, el alcohol linol´ılico, el alcohol linolen´ılico, el alcohol laur´ılico y el alcohol alquid´ılico.

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El a´cido graso puede ser natural o sint´etico, saturado, insaturado, lineal o ramificado. Los ejemplos no limitantes del ´acido graso u ´ til en la presente invenci´ on son los ´acidos capr´ılico, isoeste´arico, linoleico, ricinoleico y oleico.

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Los ejemplos no limitantes del ´ester del ´acido graso l´ıquido u ´til en la presente invenci´ on son el octanoato de cetilo, el trioctanoato de glicerilo, el linoleato de isopropilo, el miristato de isopropilo, el oleato de isopropilo, el laurato de etilo, el linoleato de etilo, el miristato de octildodecilo, el palmitato de octilo, el isopelargonato de octilo, el lactato de octildodecilo, el isononanoato de isotridecilo, el oleato de ole´ılo, el miristato de isoestearilo, el dioctanoato de neopentilglicol y el di(´acido capr´ılico/ c´aprico) propilenglicol y mezclas de los mismos. Otros ´esteres adecuados incluyen triglic´eridos tales como el triglic´erido capr´ılico, el triglic´erido c´aprico, el triglic´erido isoeste´arico y el triglic´erido ad´ıpico.

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Asimismo resultan u ´ tiles los aceites de silicona no vol´atiles, lineales y ramificados, tales como la dimeticona y la fenildimeticona. Otros aceites l´ıquidos cosm´eticamente aceptables incluyen metoxicinamato de octilo, cinoxato y pdimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo.

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En la presente invenci´ on se pueden usar una o dos o m´ as clases de aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable.

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El aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable tambi´en puede actuar de emoliente y puede proporcionar propiedades adhesivas y de durabilidad al producto cosm´etico. (2) Alcohol polih´ıdrico

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El alcohol polih´ıdrico incluye glicerina, diglicerina, triglicerina, poliglicerina, polipropilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, 1,3butilenglicol, 1,4-butilenglicol, ´eter monoalqu´ılico del etilenglicol, ´eter monoalqu´ılico del dietilenglicol, glucosa, maltosa, sacarosa, lactosa, xilitosa, silitol, sorbitol, manitol, maltitol, malbita, pantenol, pentaeritritol y a´cido hialur´ onico y sus sales. Entre los alcoholes polih´ıdricos se prefiere la glicerina. En la presente invenci´on se puede usar una o dos o m´ as clases de alcohol polih´ıdrico. (3) Alcohol graso s´ olido

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Los alcoholes grasos s´ olidos incluyen el alcohol araquid´ılico, el alcohol cet´ılico, el alcohol estear´ılico, el alcohol behen´ılico, el alcohol mirist´ılico, el alcohol bat´ılico, el colesterol y el fitosterol. Entre los alcoholes grasos s´ olidos se prefiere el alcohol cet´ılico. 60

En la presente invenci´on se puede usar una o dos o m´ as clases de alcohol graso s´olido.

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ES 2 183 017 T3 (4) Tensioactivo Los tensioactivos incluyen tensioactivos no i´ onicos y tensioactivos ani´ onicos. 5

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Los tensioactivos no i´ onicos incluyen alcanolamidas tales como la dietanolamida de coco y la lauramida DEA, pol´ımeros de bloques tales como el copol´ımero de bloques de o´xido de propileno y o´xido de etileno, etoxi´acidos grasos tales como el monoestearato de propilenglicol, alcoholes etoxilados tales como el ´eter estear´ılico de polioxietileno (20), alquilfenoles etoxilados tales como el ´eter nonilfen´ılico de polioxietileno (10), ´acidos grasos etoxilados tales como el monoestearato de polietilenglicol (10 ´oxido de etileno), ´esteres grasos etoxilados tales como el monoestearato de polioxietilen (5) glicerilo, ´esteres grasos y aceites etoxilados tales como polioxietileno (10) aceite de ricino hidrogenado y polioxietilen (6) sorbitol cera de abeja, ´esteres del glicerol tales como el monoestearato de glicerilo y el monoestearato de diglicerilo, derivados basados en lanolina tales como la polioxietilenlanolina, a´cidos grasos, alcoholes o alquilfenoles propoxilados y etoxilados tales como el ´eter cet´ılico de polioxietileno (10) polioxipropileno (4), tensioactivos basados en prote´ınas tales como el monoisoestearato monopiroglut´ amico de polioxietilen (25) glicerina, derivados del sorbit´ an tales como el monoestearato de sorbit´an, el monoestearato de polioxietilen (20) sorbit´ an y el tetraestearato de polioxietilen (60) sorbitol, y ´esteres y derivados de sacarosa y glucosa tales como el diestearato de sacarosa y el estearato de sacarosa. Los tensioactivos ani´onicos incluyen ´esteres de fosfato tales como polioxietilen (4) lauril ´eter fosfato s´odico y cetilfosfato de DEA, derivados org´ anicos fosforosos tales como oleil ´eter (10 ´oxido de etileno) fosfatado y jabones tales como el estearato s´odico y el cocoato pot´ asico. En la presente invenci´on se puede usar una o dos o m´ as clases de tensioactivo.

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E. Combinaci´ on de principios activos (1) Filtros solares y bloqueantes solares 30

La regulaci´on del oscurecimiento de la piel que es el resultado de la exposici´on a luz ultravioleta se puede lograr usando las combinaciones de los agentes activos para el aclaramiento de la piel junto con filtros solares o bloqueantes solares. Los bloqueantes solares u ´ tiles incluyen, por ejemplo, o´xido de cinc y di´ oxido de titanio.

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La luz ultravioleta es la causa predominante del oscurecimiento de la piel. As´ı, con el prop´ osito de aclarar la piel, es deseable la combinaci´on del agente reductor hidrosoluble con un filtro solar de UVA y/o UVB.

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Son adecuados una gran variedad de filtros solares convencionales para el uso en combinaci´on con el agente de aclaramiento de la piel. Sagarin y col., en el Cap´ıtulo VIII, p´ aginas 189 y siguientes, de Cosmetics Science and Technology, describen numerosos agentes adecuados. Los filtros solares adecuados espec´ıficos incluyen, por ejemplo: a´cido p-aminobenzoico, sus sales y sus derivados (´esteres et´ılico, isobut´ılico, glicer´ılico; ´acido p-dimetilaminobenzoico); antranilatos (es decir, o-aminobenzoatos; ´esteres met´ılico, ment´ılico, fen´ılico, benc´ılico, fenilet´ılico, linal´ılico, terpin´ılico y ciclohex´ılico); salicilatos (´esteres am´ılico, fen´ılico, benc´ılico, ment´ılico, glicer´ılico y dipropilenglic´olico); derivados del acido cin´amico (´esteres ment´ılico y benc´ılico, piruvato de butilcinamo´ılo); derivados del a´cido dihi´ droxicin´ amico (umbeliferona, metilumbeliferona, metilaceto-umbeliferona); derivados del ´acido trihidroxicin´ amico (esculetina, metilesculetina, dafnetina y los gluc´ osidos esculina y dafnina); hidrocarburos (difenilbutadieno, estilbeno); dibenzalacetona y benzalacetofenona; naftolsulfonatos (sales de sodio de los a´cidos 2-naftol-3,6-disulf´ onico y 2-naftol-6,8-disulf´ onico); a´cido dihidroxi-naftoico y sus sales; o- y p-hidroxibifenildisulfonatos; derivados de cumarina (7-hidroxi, 7-metilo, 3-fenil); diazoles (2-acetil-3bromoindazol, fenilbenzoxazol, metilnaftoxazol, diversos arilbenzotiazoles); sales de quinina (bisulfato, sulfato, cloruro, oleato y tanato); benzofenonas sustituidas con hidroxi o metoxi; a´cidos u ´ rico y vil´ urico; acido t´ ´ anico y sus derivados (por ejemplo, hexaetil ´eter); (butilcarbotol) (6-propilpiperonil) ´eter; benzofenonas (oxibenceno, sulisobenzona, dioxibenzona, benzoresorcinol, 2,2’,4,4’-tetrahidroxibenzofenona, 2,2’-dihidroxi-4,4’-dimetoxibenzofenona, octabenzona; 4-isopropildibenzoilmetano; butilmetoxidibenzoilmetano; etocrileno; y 4-isopropil-dibenzoilmetano. De ´estos se prefieren especialmente el p - metoxicinamato de 2 - etilhexilo, el 4,4’ - t - butilmetoxidibenzoilmetano, la 2 - hidroxi - 4 - metoxibenzofenona, el a´cido octildimetil - p - aminobenzoico, el trioleato de digalo´ılo, la 2,2 - dihidroxi - 4 - metoxibenzofenona, el aminobenzoato de etil - 4 - (bis(hidroxipropilo)), el 2 - ciano - 3,3 - difenilacrilato de 2 - etilhexilo, el salicilato de 2 - etilhexilo, el p - aminobenzoato de glice7

ES 2 183 017 T3 rilo, el salicilato de 3,3,5 - trimetilciclohexilo, el antranilato de metilo, el a´cido p - dimetilaminobenzoico o aminobenzoato, el p - dimetilaminobenzoato de 2 - etilhexilo, el ´acido 2 - fenilbenzimidazol - 5 - sulf´onico, el ´acido 2 - (p - dimetilaminofenil) - 5 - sulf´onico - benzoxazoico y mezclas de estos compuestos. 5

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Los filtros solares m´ as preferidos, u ´ tiles en las composiciones u ´ tiles en la presente invenci´on son el p-metoxicinamato de 2-etilhexilo, el butilmetoxidibenzoilmetano, la 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, el ´acido octildimetil-p-aminobenzoico y mezclas de los mismos. Asimismo son especialmente u ´ tiles en las composiciones los filtros solares como los que se describen en la patente de Estados Unidos n◦ 4.937.370, transferida a Sabatelli el 26 de junio de 1990, y en la patente de Estados Unidos n◦ 4.999.186, transferida a Sabatelli y Spirnak el 12 de marzo de 1991. Los filtros solares descritos en esos documentos presentan en una u ´ nica mol´ecula dos restos de crom´ oforo diferentes que muestran diferentes espectros de absorci´ on de radiaci´ on ultravioleta. Uno de los restos de crom´ oforo absorbe predominantemente en el intervalo de radiaci´ on de UVB y el otro absorbe fuertemente en el intervalo de radiaci´ on de UVA. Los miembros preferidos de esta clase de filtros solares son el ´ester del ´acido 4 - N,N - (2 - etilhexil)metilaminobenzoico con la 2,4 - dihidroxibenzofenona; el ´ester del ´acido N,N - di - (2 - etilhexil) - 4 - aminobenzoico con el 4 - hidroxidibenzoilmetano; el ´ester del ´acido 4 - N,N - (2 - etilhexil)metilaminobenzoico con el 4 - hidroxidibenzoilmetano; el ´ester del ´acido 4 - N,N - (2 - etilhexil)metilaminobenzoico con la 2 - hidroxi - 4 - (2 - hidroxietoxi)benzofenona; el ´ester del ´acido 4 - N,N (2 - etilhexil) - metilaminobenzoico con el 4 - (2 - hidroxietoxi)dibenzoilmetano; el ´ester del ´acido N,N - di - (2 - etilhexil) - 4 - aminobenzoico con la 2 - hidroxi - 4 - (2 - hidroxietoxi)benzofenona; y el ´ester del ´acido N,N - di - (2 - etilhexil) - 4 - aminobenzoico con el 4 - (2 - hidroxietoxi)dibenzoilmetano y mezclas de los mismos. En las composiciones u ´ tiles en la presente invenci´on se puede usar una cantidad segura y efectiva de filtro solar. El filtro solar debe ser compatible con el agente reductor hidrosoluble. La composici´ on comprende preferentemente del 1 % al 20 %, m´ as preferentemente del 2 % al 10 %, de un filtro solar. Las cantidades exactas variar´an en funci´ on del filtro solar elegido y el factor de protecci´ on solar deseado (FPS). Asimismo se puede a˜ nadir a cualquiera de las composiciones ´utiles en la presente invenci´on un agente para mejorar la permanencia de aquellas composiciones en la piel, concretamente para potenciar su resistencia al lavado con agua o al frotado. Un agente preferido que proporcionar´ a esta ventaja es un copol´ımero de etileno y a´cido acr´ılico. Las composiciones que comprenden este copol´ımero se describen en la patente de Estados Unidos 4.663.157, Brock, concedida el 5 de mayo de 1987. (2) Agentes antiinflamatorios

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En una composici´ on para el aclaramiento de la piel preferida, u ´til en la presente invenci´ on, se incluyen un agente antiinflamatorio como principio activo junto con el agente reductor hidrosoluble. La inclusi´ on de un agente antiinflamatorio potencia las ventajas de aclaramiento de la piel de las composiciones. El agente antiinflamatorio protege intensamente en el intervalo de radiaci´on UVA (aunque tambi´en proporciona cierta protecci´ on frente a UVB). El uso t´ opico de los agentes antiinflamatorios reduce el oscurecimiento de la piel causado por la exposici´on cr´ onica a la radiaci´on UV. (V´eanse la patente de Estados Unidos 4.847.071, Bissett, Bush y Chatterjee, concedida el 11 de julio de 1989; y la patente de Estados Unidos 4.847.069, Bissett y Chatterjee, concedida el 11 de julio de 1989).

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Se puede a˜ nadir a las composiciones u ´ tiles en la presente invenci´on una cantidad segura y efectiva de un agente antiinflamatorio, preferentemente del 0,1 % al 10 %, m´ as preferentemente del 0,5 % al 5 %, de la composici´on. La cantidad exacta del agente antiinflamatorio a usar en las composiciones depender´ a del agente antiinflamatorio concreto usado, ya que tales agentes var´ıan ampliamente en cuanto a su potencia.

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Se pueden usar agentes antiinflamatorios esteroideos que incluyen, pero no se limitan a, corticosteroides tales como la hidrocortisona, la hidroxitriamcinolona, la alfa-metildexametasona, el fosfato de dexametasona, el dipropionato de beclometasona, el valerato de clobetasol, la desonida, la desoximetasona, el acetato de desoxicorticosterona, la dexametasona, la diclorisona, el diacetato de diflorasona, el valerato de diflucortolona, la fluadrenolona, el fluclorolona acet´ onido, la fludrocortisona, el pivalato de flumetasona, el fluosinolona acet´ onido, la fluocinonida, el ´ester but´ılico de flucortina, la fluocortolona, el acetato de fluprednideno (fluprednilideno), la flurandrenolona, la halcinonida, el acetato de hidrocortisona, el butirato de hidrocortisona, la metilprednisolona, el triamcinolona acet´ onido, la cortisona, la

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cortodoxona, la flucetonida, la fludrocortisona, el diacetato de difluorosona, el fluradrenolona acet´ onido, la medrisona, el amcinafel, la amcinafida, la betametasona y el resto de sus ´esteres, la cloroprednisona, el acetato de cloroprednisona, la clocortelona, la clescinolona, la diclorisona, el difluprednato, la flucloronida, la flunisolida, la fluorometalona, la fluperolona, la fluprednisolona, el valerato de hidrocortisona, el ciclopentilpropionato de hidrocortisona, el hidrocortamato, la meprednisona, la parametasona, la prednisolona, la prednisona, el dipropionato de beclometasona, la triamcinolona y mezclas de los mismos. El antiinflamatorio esteroideo preferido para el uso es la hidrocortisona. Una segunda clase de agentes antiinflamatorios que es u ´ til en las composiciones incluye los agentes antiinflamatorios no esteroideos. La diversidad de compuestos abarcados por este grupo es bien conocida para los expertos en la t´ecnica. Para una descripci´ on detallada de la estructura qu´ımica, la s´ıntesis, los efectos secundarios, etc. de los agentes antiinflamatorios no esteroideos se remite a textos b´asicos, incluidos Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, vol. I-III, CRC Press, Boca Raton, (1985), y Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R. A. Scherrer y col., Academic Press, Nueva York (1974). Los agentes antiinflamatorios no esteroideos espec´ıficos u ´ tiles en la composici´ on de la invenci´ on incluyen, pero no se limitan a:

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i) los oxicam, tales como el piroxicam, el isoxicam, el tenoxicam, el sudoxicam y CP-14.304; ii) los salicilatos, tales como la aspirina, la disalcida, el benorilato, el trilisato, la safaprina, la solprina, el diflunosal y el fendosal;

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iii) los derivados del ´acido ac´etico, tales como el diclofenaco, el fenclofenaco, la indometacina, el sulindaco, la tolmetina, el isoxepaco, el furofenaco, el tiopinaco, la zidometacina, la acemetacina, el fentiazaco, el zomepirato, el clidanaco, el oxepinaco y el felbinaco;

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iv) los fenamatos, tales como los a´cidos mefen´amico, meclofen´amico, flufen´ amico, nifl´ umico y tolfen´ amico;

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v) los derivados del a´cido propi´ onico, tales como el ibuprofeno, el naproxeno, el benoxaprofeno, el flurbiprofeno, el cetoprofeno, el fenoprofeno, el fenbufeno, el indoprofeno, el pirprofeno, el carprofeno, la oxaprozina, el pranoprofeno, el miroprofeno, el tioxaprofeno, el suprofeno, el alminoprofeno y el tiaprofeno; y vi) los pirazoles, tales como la fenbutazona, la oxifenbutazona, la feprazona, la azapropazona y la trimetazona.

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Asimismo se pueden usar mezclas de estos agentes antiinflamatorios no esteroideos, as´ı como las sales y ´esteres farmac´euticamente aceptables de estos agentes. Por ejemplo, el etofenamato, un derivado del ´acido flufen´ amico, resulta especialmente u ´ til para la aplicaci´on t´ opica. De los agentes antiinflamatorios no esteroideos se prefieren el ibuprofeno, el naproxeno, el a´cido flufen´ amico, el ´acido mefen´ amico, el ´acido meclofen´amico, el piroxicam y el felbinaco; los m´as preferidos son el ibuprofeno, el naproxeno y el a´cido flufen´ amico. Otra clase de agentes antiinflamatorios que es u ´ til en las composiciones son los agentes antiinflamatorios descritos en la patente de Estados Unidos n◦ 4.708.966, Loomans y col., concedida el 24 de noviembre de 1987. Esta patente describe una clase de compuestos antiinflamatorios no esteroideos que comprende espec´ıficamente compuestos fen´ılicos sustituidos, especialmente derivados de 2,6-di-terc.-butilfenol sustituidos. Por ejemplo, resultan u ´tiles en los procedimientos de la presente invenci´on los compuestos seleccionados de entre 4-(4’-pentin-3’-ona)-2,6-di-t-butilfenol; 4-(5’-hexinoil)-2,6-di-t-butilfenol; 4-((S)(-)-3’-metil-5’-hexinoil)-2,6-di-t-butilfenol; 4-((R)-(+)-3’-metil-5’-hexinoil)-2,6-di-t-butilfenol; y 4-(3’,3’as preferido es el 4-(5’-hexinoil)-2,6-di-t-butilfenol. dimetoxipropionil)-2,6-di-t-butilfenol; el m´

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Otra clase m´as de agentes antiinflamatorios que es u ´ til en las composiciones es la descrita en la patente de Estados Unidos n◦ 4.912.248, Mueller, concedida el 27 de marzo de 1990. Esta patente describe compuestos y mezclas diaestereoisom´ericas de compuestos ´ester espec´ıficos que contienen 2-naftilo, especialmente los compuestos ´ester de naproxeno y ´ester de naproxol que tienen dos o m´ as centros quirales. Por ejemplo, son u ´tiles en la presente invenci´on los compuestos seleccionados de entre el ´ester (S)-2-but´ılico del (S)-naproxeno, el ´ester (R)-2-but´ılico del (S)-naproxeno, el butirato de (S)-naproxol-(R)-2-metilo, el butirato de (S)-naproxol-(S)-2-metilo, mezclas diaestereoisom´ericas del ´ester (S)-2-but´ılico de (S)-naproxeno 9

ES 2 183 017 T3 y ´ester (R)-2-but´ılico de (S)-naproxeno y mezclas diaestereoisom´ericas del butirato de (S)-naproxol-(R)2-metilo y butirato de (S)-naproxol-(S)-2-metilo.

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Finalmente, son u ´ tiles en los procedimientos de la presente invenci´ on los denominados agentes antiinflamatorios “naturales”. Se pueden usar, por ejemplo, cera de candelilla, alfa-bisabolol, aloe vera, Manjistha (extra´ıdo de plantas del g´enero Rubia, concretamente de Rubia cordifolia) y Guggal (extra´ıdo de plantas del g´enero Commiphora, concretamente de Commiphora mukul).

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Otra composici´ on preferida, u ´til en la presente invenci´ on, comprende un agente para aclarar la piel, un filtro solar y un agente antiinflamatorio juntos para el aclaramiento de la piel, en las cantidades antes descritas individualmente para cada uno. (3) Antioxidantes/ complejantes de radicales

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En una composici´ on para el aclaramiento de la piel preferida, u ´til en la presente invenci´on, se incluye un antioxidante/ complejante de radicales como principio activo junto con el agente para aclarar la piel. La inclusi´on de un antioxidante/ complejante de radicales aumenta las ventajas de aclaramiento de la piel de la composici´on.

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Se puede a˜ nadir a las composiciones u ´ tiles en la presente invenci´on una cantidad segura y efectiva de un antioxidante/ complejante de radicales, preferentemente del 0,1 % al 10 %, m´ as preferentemente del 1 % al 5 %, de la composici´on.

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Se pueden usar antioxidantes/ complejantes de radicales tales como el a´cido asc´orbico (vitamina C) y sus sales, el tocoferol (vitamina E), el sorbato de tocoferol, otros ´esteres del tocoferol, a´cidos hidroxibenzoicos butilados y sus sales, el a´cido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbox´ılico (disponible en el mercado bajo el nombre comercial Trolox), ´acido g´ alico y sus ´esteres alqu´ılicos, especialmente el galato de propilo, el ´acido u ´rico y sus sales y ´esteres alqu´ılicos, el ´acido s´ orbico y sus sales, los ´esteres ascorb´ılicos de ´acidos grasos, aminas (por ejemplo, N,N-dietilhidroxilamina, aminoguanidina), compuestos sulfhidr´ılicos (por ejemplo, glutati´ on) y el a´cido dihidroxifum´ arico y sus sales. En una composici´ on preferida, u ´ til en la presente invenci´ on, las composiciones comprenden uno, cualesquiera dos o los tres de entre un filtro solar, un agente antiinflamatorio y/o un antioxidante/ complejante de radicales, incluidos como principios activos junto con el agente para el aclaramiento de la piel. La inclusi´ on de dos de estos agentes, o de los tres, junto con el agente para el aclaramiento de la piel aumenta las ventajas de aclaramiento de la piel de la composici´ on. (4) Quelantes

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En una composici´ on preferida, u ´til en la presente invenci´ on, se incluye un agente quelante como principio activo junto con el agente para el aclaramiento de la piel. Como se usa en la presente, “agente quelante” significa un agente activo capaz de eliminar un ion met´ alico de un sistema formando un complejo, de manera que el ion met´alico no puede participar f´ acilmente en o catalizar reacciones qu´ımicas. La inclusi´on de un agente quelante aumenta las ventajas de aclaramiento de la piel de la composici´ on.

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Se puede a˜ nadir a las composiciones u ´ tiles en la presente invenci´on una cantidad segura y efectiva de un agente quelante, preferentemente del 0,1 % al 10 %, m´as preferentemente del 1 % al 5 %, de la composici´ on. Los quelantes u ´ tiles en las composiciones se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos n◦ de serie 619.805, Bissett, Bush y Chatterjee, presentada el 27 de noviembre de 1990 (que es una continuaci´on de la solicitud de patente de Estados Unidos n◦ de serie 251.910, presentada el 4 de octubre de 1988); la solicitud de patente de Estados Unidos n◦ de serie 514.892, Bush y Bissett, presentada el 26 de abril de 1990; y la solicitud de patente de Estados Unidos n◦ de serie 657.847, Bush, Bissett y Chatterjee, presentada el 25 de febrero de 1991. Los quelantes preferidos, u ´tiles en las composiciones de la presente invenci´on son la furildioxima y sus derivados.

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En una composici´ on preferida, u ´ til en la presente invenci´on, las composiciones comprenden uno, cualesquiera dos, cualesquiera tres o los cuatro de entre un filtro solar, un agente antiinflamatorio, un antioxidante/ complejante de radicales y/o un agente quelante, incluidos como principios activos junto con el agente para el aclaramiento de la piel. La inclusi´ on de dos o tres de estos agentes, o de los cuatro, junto con el agente para el aclaramiento de la piel aumenta las ventajas de aclaramiento de la piel de la composici´ on.

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ES 2 183 017 T3 (5) Retinoides

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En una composici´ on preferida, u ´til en la presente invenci´ on, se incluye un retinoide, preferentemente el ´acido retinoico, como principio activo junto con el agente de aclaramiento de la piel. La inclusi´ on de un retinoide aumenta las ventajas de aclaramiento de la piel de la composici´ on. Se puede a˜ nadir a las composiciones u ´ tiles en la presente invenci´on una cantidad segura y efectiva de un retinoide, preferentemente del 0,001 % al 2 %, m´ as preferentemente del 0,01 % al 1 %, de la composici´on. Como se usa en la presente, “retinoide” incluye todos los an´ alogos naturales y/o sint´eticos de la vitamina A o compuestos de tipo retinol que posean la actividad biol´ ogica de la vitamina A en la piel, as´ı como los is´omeros geom´etricos y estereois´omeros de estos compuestos, tales como el ´acido retinoico todo trans y el a´cido 13-cis-retinoico. En una composici´ on preferida, u ´til en la presente invenci´on, las composiciones comprenden uno, cualesquiera dos, cualesquiera tres, cualesquiera cuatro y/o los cinco de entre un filtro solar, un agente antiinflamatorio, un antioxidante/ complejante de radicales, un agente quelante y/o un retinoide, incluidos como principios activos junto con el agente para el aclaramiento de la piel. La inclusi´ on de dos, tres o cuatro de estos agentes, o de los cinco, junto con el agente para el aclaramiento de la piel aumenta las ventajas de aclaramiento de la piel de la composici´on. (6) Otros componentes opcionales

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Otros componentes opcionales incluyen espesantes, tales como pol´ımeros carboxivin´ılicos, conservantes, pigmentos l´ıquidos y pastosos, astringentes, tampones de pH, perfumes, filtros solares de infrarrojos, l´ıpidos anf´ oteros y amorfos s´ olidos, vitaminas, nutrientes y agentes para el acondicionamiento de la piel. 25

Los agentes para el acondicionamiento de la piel u ´tiles son el ´acido beta-glicirr´etico y sus derivados, extractos vegetales, alanto´ına, col´ageno y fibras de elastina extra´ıdas y tratadas. F. Procedimientos para el aclaramiento de la piel en mam´ıferos

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La presente invenci´on tambi´en trata de procedimientos para el aclaramiento de la piel en mam´ıferos que comprenden la aplicaci´ on t´ opica de la composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on. La cantidad de agente activo y la frecuencia de aplicaci´on variar´ a ampliamente en funci´ on del color de la piel que presente el sujeto, de la velocidad de oscurecimiento posterior de la piel y del grado de aclaramiento deseado.

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Se aplica una cantidad segura y efectiva del agente para el aclaramiento de la piel presente en una on, preferentemente de composici´ on t´ opica, en general de 1 mg a 10 mg por cm2 de piel por aplicaci´ on, m´ as preferentemente de 3 mg a 7 mg/cm2 de piel, tambi´en 2 mg a 8 mg/cm2 de piel por aplicaci´ preferentemente de 4 mg a 5 mg/cm2 de piel. La aplicaci´on oscila preferentemente entre cuatro veces al d´ıa y dos veces por semana, m´as preferentemente entre tres veces al d´ıa y una vez cada dos d´ıas, a´ un m´ as preferentemente entre una vez al d´ıa y dos veces al d´ıa. Se requiere una aplicaci´ on de al menos cinco d´ıas para observar un efecto de aclaramiento de la piel en animales inferiores. Se requiere una aplicaci´ on de al menos un mes para observar un efecto en humanos. Una vez logrado el aclaramiento, se puede reducir la frecuencia y la dosis a un nivel de mantenimiento, seg´ un se desee. Tal mantenimiento var´ıa de acuerdo con el individuo, pero se encuentra preferentemente entre 1/10 y 1/2 m´ as preferentemente entre 1/5 y 1/3 de la dosis y/o frecuencia originales, seg´ un sea necesario. Un procedimiento preferido de la presente invenci´ on para el aclaramiento de la piel en mam´ıferos implica la aplicaci´on de la composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on que comprende adem´as una cantidad segura y efectiva de uno o m´ as de entre un filtro solar, un agente antiinflamatorio, un antioxidante/ agente complejante de radicales, un agente quelante y/o un retinoide. La cantidad de filtro solar aplicada se encuentra preferentemente entre 0,01 mg y 0,1 mg por cm2 de piel. La cantidad de agente antiinflamatorio aplicada se encuentra preferentemente entre 0,005 mg y 0,5 mg, m´as preferentemente de 0,01 mg y 0,1 mg por cm2 de piel. La cantidad de antioxidante/ agente complejante de radicales aplicada preferentemente se encuentra entre 0,01 mg y 1,0 mg, m´ as preferentemente entre 0,05 mg y 0,5 mg por cm2 de piel. La cantidad de agente quelante aplicada preferentemente se encuentra entre 0,001 mg y 1,0 mg, m´ as preferentemente entre 0,01 mg y 0,5 mg, a´ un m´ as preferentemente entre 0,05 mg y 0,1 mg por cem2 de piel. La cantidad de retinoide aplicada se encuentra preferentemente entre as preferentemente entre 0,005 mg y 0,1 mg por cm2 de piel. La 0,001 mg y 0,5 mg por cm2 de piel, m´ cantidad de agente para el aclaramiento de la piel aplicada se encuentra preferentemente entre 0,001 mg on, m´ as preferentemente de 0,01 mg a 1 mg por cm2 de piel por y 2 mg por cm2 de piel por aplicaci´ aplicaci´on. 11

ES 2 183 017 T3

G. Procedimiento para preparar una composici´ on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´ on

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Una composici´on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´ on se puede preparar mediante un procedimiento convencional. Sin embargo, si una composici´ on para el aclaramiento de la piel de la presente invenci´on comprende el cristal l´ıquido, la composici´on se puede preparar mediante las etapas de (i) mezclar un aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable, un alcohol graso, un tensioactivo y lecitina a una temperatura de 60◦C a 100◦C para obtener la mezcla 1 y

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(ii) mezclar un agente reductor hidrosoluble, un alcohol polih´ıdrico y agua con la mezcla 1 mientras se mantiene a la temperatura de 45◦ C a 100◦ C.

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La mezcla obtenida mediante las etapas (i) y (ii) anteriores se enfr´ıa normalmente a temperatura ambiente. El otro componente se puede mezclar de manera convencional, aunque, generalmente, los componentes solubles en aceite se pueden a˜ nadir en la etapa (i) anterior y los componentes hidrosolubles se pueden a˜ nadir en la etapa (ii) anterior.

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El cristal l´ıquido se puede detectar observando la forma del cristal l´ıquido en un microscopio de polarizaci´on. H. Ejemplos 25

Los siguientes ejemplos describen y demuestran adicionalmente las realizaciones incluidas dentro del alcance de la presente invenci´on. Los ejemplos se dan u ´ nicamente con el prop´ osito de ilustraci´ on y no se deben interpretar como limitaciones de la presente invenci´on, puesto que son posibles muchas variaciones de ellos sin apartarse del esp´ıritu y alcance de la invenci´ on. 30

En la Tabla 1 se muestra la composici´on n◦ 1 de la presente invenci´on. En las Tablas 2 a 5 se muestran las composiciones n◦ 2 a 5 de la presente invenci´on.

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Procedimiento para preparar la composici´ on n◦ 1 Se mezclan triglic´erido capr´ılico/ c´aprico (Migyol 812), alcohol cet´ılico, monoestearato de polioxietion se a˜ naden con agitaci´ on sulfito s´ odico, hidroleno (40) y lecitina y se calientan a 70◦C. A continuaci´ genosulfito s´ odico, agua desionizada y glicerina, y la mezcla se emulsiona. Despu´es se enfr´ıa la mezcla emulsionada a temperatura ambiente con agitaci´ on para obtener una emulsi´ on con un cristal l´ıquido. La emulsi´ on con el cristal l´ıquido se mezcla con todos los dem´as ingredientes distintos de los anteriores para obtener la composici´on n◦ 1. Los componentes de la composici´on n◦ 1 se muestran en la Tabla 1.

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ES 2 183 017 T3 TABLA 1 on con cristal l´ıquido Composici´ on n◦ 1: Emulsi´ 5

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Componente

Cantidad (% en peso)

Lecitina Monoestearato de polioxietileno (40) (Myrj 52) Alcohol cet´ılico Triglic´erido capr´ılico/ c´aprico (Migyol 812) D-delta-tocoferol Glicerina Propilparabeno Metilparabeno Agua desionizada Hidrogenosulfito s´ odico (fabricado por Nacalai tesque, INC.) Sulfito s´ odico Hidr´ oxido s´ odico Pol´ımero carboxivin´ılico (Carbopol 980) Alcohol benc´ılico

3,00 1,00 1,00 15,00 0,10 5,00 0,10 0,20 72,13 0,08 0,20 0,59 1,00 0,60

La composici´on n◦ 1 muestra una intensa actividad de aclaramiento de la piel. TABLA 2

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on clara con lecitina (sin cristal l´ıquido) Composici´ on n◦ 2: Loci´ Componente

Cantidad (% en peso)

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Alcohol desnaturalizado Monolaurato de polioxietilen (20) sorbit´ an (Tween 20) Lecitina Agua desionizada Hidrogenosulfito s´ odico (fabricado por Nacalai tesque, INC.) Sulfito s´ odico 1,3-Butilenglicol Glicerina ECTA-2Na Metilparabeno ´ Acido c´ıtrico anhidro Citrato s´ odico

5,000 1,200 0,020 87,160 0,100 0,200 4,000 2,000 0,100 0,150 0,020 0,050

La composici´on n◦ 2 se puede preparar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento. 55

1. Se mezclan el alcohol desnaturalizado, el monolaurato de polioxietilen (20) sorbit´ an (Tween 20) y la lecitina y se disuelven a temperatura ambiente (25◦ C) para obtener la mezcla 1. 60

odico, el sulfito 2. Se disuelven a temperatura ambiente (25◦ C) el agua desionizada, el hidrogenosulfito s´ s´odico, el 1,3-butilenglicol, la glicerina, el EDTA-2Na, el metilparabeno, el ´acido c´ıtrico anhidro y el citrato s´ odico para obtener la mezcla 2.

13

ES 2 183 017 T3 3. Se mezclan la mezcla 1 y la mezcla 2 para obtener la composici´on n◦ 2. TABLA 3 5

Composici´ on n◦ 3: Leche con lecitina (sin cristal l´ıquido) Componente

10

15

20

25

30

Cantidad (% en peso)

Monoestearato de decaglicerilo Lecitina Colesterol ´ Esteres C10-30 de colesterol/ lanosterol Escualano Trioctanoato de glicerilo Propilparabeno D-delta-tocoferol Agua desionizada Hidrogenosulfito s´ odico (fabricado por Nacalai tesque, INC.) Sulfito s´ odico Pol´ımero carboxivin´ılico (Carbopol 941) 1,3-Butilenglicol Glicerina Metilparabeno EDTA-2Na Hidr´ oxido s´ odico

1,200 0,500 0,050 1,000 3,000 4,000 0,050 0,050 80,720 0,100 0,300 0,300 6,000 2,500 0,100 0,050 0,080

La composici´on n◦ 3 se puede preparar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento. 35

40

1. Se mezclan el monoestearato de decaglicerilo, la lecitina, el colesterol, los ´esteres C10-30 de colesterol/ lanosterol, el escualano, el trioctanoato de glicerilo, el propilparabeno y el D-delta-tocoferol y se disuelven a la temperatura de 80◦C para obtener la mezcla 1. odico, el sulfito s´ odico, 2. Se disuelven a la temperatura de 80◦ C el agua desionizada, el hidrogenosulfito s´ el pol´ımero carboxivin´ılico (Carbopol 941), el 1,3-butilenglicol, la glicerina, el metilparabeno, el EDTA2Na y el hidr´ oxido s´ odico para obtener la mezcla 2. 3. Se mezclan la mezcla 1 y la mezcla 2 a la temperatura de 80◦C y despu´es se enfr´ıan a temperatura on n◦ 3. ambiente (25◦ C) para obtener la composici´

45

50

55

60

14

ES 2 183 017 T3 TABLA 4 Composici´ on n◦ 4: Leche con cristal l´ıquido 5

10

15

20

25

30

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Componente

Cantidad (% en peso)

´ Eter estear´ılico de polioxietileno (100) ´ Acido este´arico Lecitina Alcohol cet´ılico Monohidroxiestearato de glicerilo Palmitato de cetilo Petrolato Parafina l´ıquida Miristato de octildodecilo Metilpolisiloxano (350CS) Agua desionizada Hidrogenosulfito s´ odico (fabricado por Nacalai tesque, INC.) Sulfito s´ odico Pol´ımero carboxivin´ılico (Carbopol 941) Pol´ımero reticulado de acrilatos/ acrilato de alquilo C10-30 Glicerina Metilparabeno Propilparabeno EDTA-4Na Hidr´ oxido pot´ asico

0,500 0,550 0,800 1,300 0,750 3,000 2,000 2,000 0,500 0,300 84,200 0,100 0,300 0,050 0,075 3,000 0,200 0,150 0,100 0,125

La composici´on n◦ 4 se puede preparar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento.

40

1. Se mezclan el ´eter estear´ılico de polioxietileno (100), el ´acido este´arico, la lecitina, el alcohol cet´ılico, el monohidroxiestearato de glicerilo, el palmitato de cetilo, el petrolato, la parafina l´ıquida, el miristato de octildecilo y el metilpolisiloxano (350CS) y se disuelven a la temperatura de 80◦ C para obtener la mezcla 1.

45

odico, el sulfito s´ odico, 2. Se disuelven a la temperatura de 80◦C el agua desionizada, el hidrogenosulfito s´ el pol´ımero carboxivin´ılico (Carbopol 941), el pol´ımero reticulado de acrilatos/ acrilato de alquilo C1030, la glicerina, el metilparabeno, el propilparabeno, el EDTA-4Na y el hidr´ oxido s´ odico para obtener la mezcla 2. 3. Se mezclan la mezcla 1 y la mezcla 2 a la temperatura de 80◦C y despu´es se enfr´ıan a temperatura on n◦ 4. ambiente (25◦ C) para obtener la composici´

50

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15

ES 2 183 017 T3 TABLA 5 Composici´ on n◦ 5: Crema con cristal l´ıquido 5

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15

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Componente

Cantidad (% en peso)

´ Acido este´arico Estearato de PEG 100 Lecitina Alcohol cet´ılico Alcohol estear´ılico Petrolato Parafina l´ıquida Palmitato de isopropilo Metilpolisiloxano (350CS) Agua desionizada Hidrogenosulfito s´ odico (fabricado por Nacalai tesque, INC.) Sulfito s´ odico Pol´ımero carboxivin´ılico (Carbopol 934) Glicerina Metilparabeno Propilparabeno EDTA-2Na Hidr´ oxido s´ odico

0,250 0,250 1,000 1,800 1,200 1,500 2,000 1,000 0,500 80,690 0,100 0,300 0,600 8,000 0,250 0,150 0,100 0,310

La composici´on n◦ 5 se puede preparar, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento. 35

40

1. Se mezclan el ´acido este´arico, el estearato de PEG 100, la lecitina, el alcohol cet´ılico, el alcohol estear´ılico, el petrolato, la parafina l´ıquida, el palmitato de isopropilo y el metilpolisiloxano (350CS) y se disuelven a la temperatura de 80◦C para obtener la mezcla 1. odico, el sulfito s´ odico, 2. Se disuelven a la temperatura de 80◦ C el agua desionizada, el hidrogenosulfito s´ el pol´ımero carboxivin´ılico (Carbopol 934), la glicerina, el metilparabeno, el propilparabeno, el EDTA2Na y el hidr´ oxido s´ odico para obtener la mezcla 2. 3. Se mezclan la mezcla 1 y la mezcla 2 a la temperatura de 80◦C y despu´es se enfr´ıan a temperatura on n◦ 5. ambiente (25◦ C) para obtener la composici´

45

Las composiciones de la presente invenci´on presentan un fuerte efecto de aclaramiento de la piel de mam´ıferos en comparaci´on con las composiciones que comprenden un derivado de la hidroquinona. Ejemplo de procedimiento

50

55

Este ejemplo expone un procedimiento para aclarar la piel de mam´ıferos usando una composici´ on de la presente invenci´on. La composici´on del ejemplo n◦ 1 se aplica tres veces al d´ıa durante un mes a 5 mg/cm2 de piel por aplicaci´on. Al cabo de un mes se observa un fuerte efecto de aclaramiento de la piel. Una vez que se ha alcanzado el nivel deseado de aclaramiento de la piel, el tratamiento se reduce a un l´ımite al d´ıa para mantener el nivel de aclaramiento.

60

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ES 2 183 017 T3 REIVINDICACIONES 1. Una composici´on cosm´etica para aclarar la piel que comprende: 5

10

a) de 0,1 a 5 % en peso de al menos un agente reductor hidrosoluble seleccionado del grupo formado por sulfito s´ odico, sulfito pot´ asico, sulfito am´onico, hidrogenosulfito s´ odico, hidrogenosulfito pot´ asico, hidrogenosulfito am´ onico, metabisulfito s´ odico, metabisulfito pot´ asico, ´acido f´ ormico y ´acido ox´alico y mezclas de los mismos; b) al menos m´ as del 0,01 % en peso de lecitina; y c) un portador cosm´eticamente aceptable, donde la composici´ on carece sustancialmente de hidroquinona o sus derivados.

15

20

25

2. Una composici´on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en la que al menos un agente reductor hidrosoluble se selecciona del grupo formado por sulfito s´ odico, hidrogenosulfito s´ odico, metabisulfito s´ odico y mezclas de los mismos. 3. Una composici´on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 1 que comprende: a) de 0,1 a 5 % en peso de al menos un agente reductor hidrosoluble seleccionado del grupo formado por sulfito s´ odico, sulfito pot´ asico, sulfito am´onico, hidrogenosulfito s´ odico, hidrogenosulfito pot´ asico, hidrogenosulfito am´ onico, metabisulfito s´ odico, metabisulfito pot´ asico, ´acido f´ ormico y ´acido ox´alico y mezclas de los mismos; b) un aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable;

30

c) un alcohol polih´ıdrico; d) un alcohol graso s´ olido; e) un tensioactivo;

35

f) agua; y g) al menos m´as del 0,01 % en peso de lecitina,

40

donde la composici´ on carece sustancialmente de hidroquinona o sus derivados y al menos una parte de los componentes (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) anteriores forma un cristal l´ıquido. 4. Una composici´on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 3 que comprende:

45

a) del 0,1 % al 5 % en peso de la composici´on, del agente reductor hidrosoluble; b) del 1 % al 50 % en peso de la composici´on, del aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable;

50

c) del 0,1 % al 20 % en peso de la composici´on, del alcohol polih´ıdrico; d) del 0,1 % al 20 % en peso de la composici´on, del alcohol graso s´ olido; e) del 0,1 % al 10 % en peso de la composici´on, del tensioactivo;

55

f) del 40 % al 90 % en peso de la composici´ on, de agua; y g) del 0,01 % al 10 % en peso de la composici´on, de lecitina.

60

5. Una composici´on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 4, en la que dicho agente reductor se selecciona del grupo formado por sulfito s´ odico, hidrogenosulfito s´ odico, metabisulfito s´ odico y mezclas de los mismos.

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ES 2 183 017 T3 6. La composici´ on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 4, en la que el aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable es un triglic´erido.

5

7. La composici´ on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 4, en la que el aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable es el triglic´erido capr´ılico/ c´aprico. 8. La composici´ on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 4, en la que el alcohol polih´ıdrico es la glicerina.

10

9. Una composici´on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 4, en la que el alcohol graso s´olido es el alcohol cet´ılico. 10. Una composici´on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con la reivindicaci´on 4, en la que la composici´ on es una emulsi´on.

15

11. Un procedimiento cosm´etico para el aclaramiento de la piel de mam´ıferos que comprende la aplicaci´on t´ opica a la piel de una composici´on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 20

12. Un procedimiento para preparar una composici´ on cosm´etica para el aclaramiento de la piel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas de: (i) mezclar

25

(a) un aceite l´ıquido cosm´eticamente aceptable (b) un alcohol graso s´ olido (c) un tensioactivo y

30

(d) lecitina a una temperatura de 60◦ C a 100◦ C para obtener la mezcla 1, y 35

(ii) mezclar con la mezcla 1 (e) un agente reductor hidrosoluble (f) un alcohol polih´ıdrico y

40

(g) agua mientras se mantiene a una temperatura de 45◦ C a 100◦ C; 45

en el que la composici´on carece sustancialmente de hidroquinona o sus derivados, y al menos una parte de los componentes (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) forma un cristal l´ıquido.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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