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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 252 741

51 Int. Cl. : A61K 31/355

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A61K 31/34 A61K 7/48

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 95914884 .2

86 Fecha de presentación : 27.03.1995

87 Número de publicación de la solicitud: 0801565

87 Fecha de publicación de la solicitud: 22.10.1997

54 Título: Método y composiciones para aplicación tópica de tocotrienol a la piel.

30 Prioridad: 21.12.1994 US 361737

73 Titular/es: Nicholas V. Perricone

N.V. Perricone, M.D., Limited 639 Research Parkway Meriden, Connecticut 06450, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Perricone, Nicholas V.

16.05.2006

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: García Peiró, Ana Adela

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16.05.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 252 741 T3 DESCRIPCIÓN Método y composiciones para aplicación tópica de tocotrienol a la piel. 5

Datos de solicitud relacionada Ésta es una divisional de la Solicitud de Patente en tramitación U.S. Serie núm. 08/003.603, depositada el 13 de Enero de 1993.

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Campo técnico

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La presente invención se refiere a la aplicación tópica a la piel o el cabello, de agentes activos, y/o de preparaciones que los contienen, para la prevención y/o el tratamiento de daños en la piel, en particular para el tratamiento o la prevención de efectos inflamatorios y del envejecimiento, y en el cabello, en particular para los años de la luz solar y de las sustancias químicas, con la utilización de tocotrienoles. Técnica anterior

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La vitamina E es una vitamina soluble en grasa, necesaria en la dieta de muchas especies para la reproducción normal, el desarrollo normal de los músculos, la resistencia normal de los eritrocitos a la hemólisis, y otras diversas funciones bioquímicas. La función más ampliamente aceptada de la vitamina E consiste en un antioxidante, protegiendo a los ácidos grasos poliinsaturados en las membranas y otras estructuras celulares frente al ataque de los radicales libres. La vitamina E se produce en los cereales (especialmente el grano de trigo y el maíz), la semilla de girasol, la semilla de colza, el aceite de soja, la alfalfa, la lechuga, la yema de huevo, y el hígado del ganado vacuno, y consiste principalmente en tres especies moleculares de derivados de tocol, los alfa-, los beta- y los gamma- tocoferoles, de los que el alfa-tocoferol es el más importante debido a que tiene la distribución más amplia y la actividad biológica más grande. Se han encontrado otros tocoferoles en la naturaleza, que incluyen el gamma-, eta-, zeta2 -, zeta1 - y épsilon- tocoferol. Las dos últimas especies, que se producen en los granos de los cereales, tienen colas de hidrocarburos insaturados, y recientemente se les ha denominado como tocotrienoles (indicados como alfa- y beta- tocotrienol, respectivamente), debido a que cada uno de ellos posee tres dobles enlaces en la cadena lateral, y esta nomenclatura los distingue de los tocoferoles que portan colas saturadas. El gamma-tocoferol se reivindica como el antioxidante más potente de todas las especies de tocoferol (The Merk Index, 11ª ed., 1989, entradas 9417 a 9423 y 9931), pero la actividad parece ser dependiente del sistema utilizado para su medición. Así, en los sistemas “in vitro” de Burton, G.W., et al., J. Am. Chem. Soc. 107: 7073-7065 (1985), por ejemplo, el alfa-tocoferol resultó ser el antioxidante más potente. La función antioxidante de la vitamina E en sí misma, se localiza en el núcleo cromanol, en el que el grupo hidroxi fenólico dona un átomo de hidrógeno para extinguir los radicales lípidos (ibid., y Serbinova, E., et al., Free Radical Biology & Med., 10: 263-275 (1991)). La potencia antioxidante de la vitamina E se determina mediante la eficacia del tocoferol en la limpieza de radicales, y mediante la reactividad del radical cromanoxil formado, en propagación adicional de la peroxidación lípida o en la regeneración del tocoferol debido a la interacción del radical cromanoxil con reductores; este último no propaga la peroxidación lípida. En soluciones homogéneas, las constantes de proporcionalidad de la reacción entre el núcleo de cromanol y los radicales, no dependen de la longitud o de la insaturación de las colas de hidrocarburos de tocoferol, sino que principalmente depende del número de grupos metilo presentes en el anillo benzénico del núcleo de cromanol (Burton, G.W., et al., mencionado anteriormente). De forma similar, la reactividad del radical cromanoxil se determina principalmente obstruyendo los efectos de los grupos metilo. La situación es más compleja en los sistemas de membrana heterogénea, sin embargo, donde la vitamina E parece deber su potencia antioxidante, no sólo a la química de la molécula de tocoferol, sino también a su movilidad y accesibilidad en el interior de la membrana (Serbinova, citado anteriormente). En algunos sistemas, los tocotrienoles parecen tener una actividad antioxidante más alta (ibid.). Sin embargo, en otros, las comparaciones directas de la eficacia antioxidante de los tocoferoles que tienen colas saturadas con los tocotrienoles, no han demostrado diferencias decisivas en cuanto a las actividades de estas dos formas de vitamina E (ibid. y Nakano, M., et al., Biochem. Biophys. Acta 619: 274-286 (1980)). La actividad antioxidante del tocotrienol, previene el daño por radicales libres en las células y en los componentes celulares. El daño por radicales libres es más evidente en las membranas celulares debido a la intensidad de la estructura molecular de las membranas. Normalmente se ha lanzado la hipótesis de que el envejecimiento de la membrana de la célula conduce a todos los diversos cambios celulares observados con el envejecimiento, tal como la producción disminuida de ARN, la protección disminuida de proteínas, y la acción enzimática defectuosa. En la inflamación de la piel intervienen diversas sustancias químicas activas y metabolitos del ácido araquidónico. El ácido araquidónico se oxida mediante la ciclo-oxigenasa y la lipoxigenasa para activar metabolitos tales como los leucotrienos y el ácido 5- y 12- hidroxieicosatetraenoico (HETES). Dentro de la cascada de ácido araquidónico, se generan muchos radicales libres, los cuales perpetúan y magnifican la cascada inflamatoria, dando como resultado daños en la piel y manifestados clínicamente como eritema. 2

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Las prontas sugerencias respecto a muerte con eritema y a los efectos del envejecimiento en la piel, fueron principalmente el objetivo de lubricaciones y emolientes con el uso de composiciones tópicas que contenían agentes de sedación, por ejemplo, como se ejemplifica mediante los productos comerciales para loción manual y similares. Más recientemente, la atención ha sido dirigida a los agentes que dirigen los procesos subyacentes involucrados en los daños de la piel, tal como los procesos de generación de radicales libres. A este respecto, se han realizado investigaciones con relación a la vitamina E antioxidante y a la vitamina C para extinguir los radicales libres en la superficie de la piel, y para proteger las membranas lípidas intracelularmente (Wilson, R., Drug and Cosmetic Industry, 32-34, 38, y 68, Agosto 1992).

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Los daños en el cabello, en particular los daños causados por una excesiva exposición a la luz solar o a sustancias químicas severas, están también ocasionados en parte por la oxidación de la queratina. Los remedios tradicionales consisten típicamente en añadir aceite a un acondicionador o champú para mejorar la sequedad y la fragilidad del cabello.

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Sería deseable disponer de composiciones tópicas alternativas en cuanto a los efectos anti-inflamatorios y anti-envejecimiento observados en la piel, en particular composiciones que sean eficaces en cuanto a la limpieza de radicales libres en las membranas. También sería deseable disponer de tratamientos para el cabello que traten la causa real de los daños en el cabello, en vez de que simplemente mitiguen sus efectos.

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Descripción de la invención El objeto principal de esta invención consiste en proporcionar métodos y composiciones para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación de la piel, el envejecimiento, y otros daños en la piel y daños en el cabello ocasionados por radicales libres.

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Un objeto más particular de la invención consiste en proporcionar un régimen preventivo y/o una terapia basada en la aplicación tópica a áreas de la piel afectadas o expuestas, o al cabello dañado, de un agente activo o un precursor del mismo, con preferencia junto con un vehículo o portador dermatológicamente aceptable. 30

De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto activo elegido en el grupo consistente en tocotrienoles en ausencia sustancial de tocoferoles, derivados de tocotrienoles en ausencia sustancial de tocoferoles, preparaciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienoles, preparaciones de vitamina E enriquecidas con derivados de tocotrienoles, fracciones de productos naturales ricas en tocotrienol, y mezclas de los mismos, para su aplicación tópica a la piel o el cabello con el fin de mejorar el aspecto cosmético de la piel o el cabello.

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De acuerdo con la presente invención, se proporciona también el uso de una composición de tocotrienol elegida en el grupo consistente en: 40

(a) un tocotrienol elegido en el grupo consistente en tocotrienoles, derivados de tocotrienoles, y mezclas de los mismos, que contienen esencialmente colas de hidrocarburos saturados que no portan tocoferoles; (b) una preparación de vitamina E enriquecida con un tocotrienol elegido en el grupo consistente en tocotrienoles, y derivados de tocotrienoles;

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(c) fracciones de productos naturales ricas en tocotrienol; (d) mezclas de los mismos; para la fabricación de una composición para el tratamiento o la prevención de daños en el cabello.

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Los reductores tales como los ácidos alfa-hidroxi, ácido ascórbico y similares, en particular los ácidos de ácido graso solubles en grasa del ácido ascórbico, pueden ser utilizados, opcionalmente, junto con el tocotrienol como medio para incrementar aún más la eficacia del tratamiento terapéutico o profiláctico. 55

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En la puesta en práctica preferida de la invención, el tocotrienol (o los derivados) o la vitamina E enriquecida en tocotrienol, se aplica en mezcla con un vehículo o portador dermatológicamente aceptable (por ejemplo, como loción, crema, ungüento, jabón, o similar) con el fin de facilitar la aplicación tópica y, en algunos casos, proporcionar los efectos terapéuticos adicionales que podrían ser causados, por ejemplo, mediante humedecimiento de las áreas del cabello o de la piel afectadas. Según se ha observado, los reductores, en particular los ésteres de ácido graso de ascorbilo, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, pueden ser incluidos ventajosamente en las composiciones. La cantidad de tocotrienol o de derivado del mismo (mencionado en lo que sigue globalmente como tocotrienol para facilidad de referencia), necesaria para causar la prevención y/o el tratamiento terapéutico incrementado de los daños en la piel o el cabello, no es en sí fija, y depende necesariamente de la identidad y la forma del tocotrienol empleado, de la concentración de tocotrienol cuando se emplea como preparación de vitamina E enriquecida en tocotrienol y/o con un portador, de la cantidad y el tipo de cualquier reductor adicional tal como éster de ácido graso de ascorbilo, cuando se emplea con el tocotrienol, del tipo de piel o cabello del usuario, y, cuando se encuentra presente, de la gravedad y magnitud de la condición patológica de la piel o el cabello del paciente. En general, el tocotrienol o la composición 3

ES 2 252 741 T3 que lo contiene, se aplica tópicamente en cantidades efectivas a las áreas de la piel que están dañadas o envejecidas, o que son susceptibles de daño, debido a inflamación o a envejecimiento, o al cabello que está seco y frágil. Mejores modos de llevar a cabo la invención 5

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Esta invención se basa en el hallazgo de que los tocotrienoles o las composiciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienol, especialmente los tocotrienoles o la vitamina E enriquecida con tocotrienol en combinación con un reductor, tal como el éster de ácido graso de ascorbilo, aumentan la eficacia de las composiciones tópicas respecto a la inflamación, el envejecimiento y otros daños de la piel, incluyendo las composiciones que contienen vitamina E convencional. El tocotrienol aumenta también la eficacia de las composiciones del cabello. Según se utiliza aquí, el término “tocoferol” abarca los derivados de vitamina E que portan colas de hidrocarburos saturados que tienen la siguiente fórmula general:

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e incluye tanto alfa-, beta-, gamma, y delta- tocoferol natural, como también los derivados sintéticos y mezclas de los mismos. El término “tocotrienol” abarca sus complementos portadores de colas insaturadas, incluyendo, aunque sin limitación, los alfa-, beta-, gamma-, y delta- tocotrienoles, el desmetil-tocotrienol, el didesmetil-tocotrienol, que se producen en las semillas de girasol, los aceites vegetales, la cebada, los orujos de cerveza, la avena, y las violetas africanas, que tienen tres dobles enlaces en la cadena lateral en las posiciones 3’, 7’ y 11’ de la fórmula que se ha expuesto anteriormente, sus complementos sintéticos, sus complementos que tienen anillos croman metilados o desmetilados, y mezclas de los mismos. Los dobles enlaces pueden ser cis o trans o mezclas de los mismos. El tocotrienol o los derivados de tocotrienol o las mezclas de los mismos, se emplean en esta invención, ya sea en ausencia sustancial de tocoferoles, en las que las composiciones no contienen esencialmente nada de tocoferol, o en preparaciones de vitamina E enriquecidas en tocotrienol. Mediante “preparaciones de vitamina E enriquecidas en tocotrienol” se entienden las preparaciones de vitamina E que contienen una concentración mayor de tocotrienol que la encontrada en preparaciones aisladas a partir de fuentes naturales. Estas preparaciones de vitamina E enriquecidas en tocotrienol pueden ser, por ejemplo, preparaciones de vitamina E que se producen de forma natural, a las que se ha añadido tocotrienol, o preparaciones de vitamina E que se producen de forma natural o asistida, de las que se ha extraído una porción de tocoferol.

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Las preparaciones de vitamina E preferidas se aíslan a partir de fuentes naturales, pero también pueden emplearse preparaciones sintéticas así como mezclas de vitamina E natural y sintética. Las preparaciones de vitamina E enriquecidas en tocotrienol pueden ser obtenidas por fraccionamiento de preparaciones de vitamina E para separar una porción de tocoferoles y recuperar una preparación mucho más concentrada en tocotrienol.

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Muchos tocotrienoles útiles para la puesta en práctica de la invención, son productos naturales aislados, por ejemplo, a partir de aceite de germen del trigo, salvado, o aceite de palma, utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento, o aislados mediante extracción de alcohol y/o destilación molecular a partir de cebada, orujo cervecero, o avena. Según se utiliza aquí, el término “tocotrienoles” incluye fracciones ricas en tocotrienol, obtenidas a partir de estos productos naturales, así como también los compuestos puros, siendo el D-alfa-tocotrienol el preferido en una realización.

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Al igual que en otras preparaciones de vitamina E, el tocotrienol o las preparaciones enriquecidas en tocotrienol, incluyen aquellas que contienen tocotrienol y, en algunos casos, derivados de tocoferol, en particular derivados estabilizados. Éstos incluyen típicamente los derivados relacionados con la funcionalidad hidroxil fenólica, es decir, en los que éste es acilado con un ácido orgánico para formar un éster. Ejemplos de tales tocotrienoles estabilizados incluyen, aunque sin limitación, el acetato de tocotrienol, el succinato de tocotrienol, y las mezclas de los mismos. Sin embargo, los derivados pueden incluir también los que incluyen otros grupos reactivos conocidos por los expertos en la materia. Cuando se emplean derivados de tocotrienol, éstos deben ser funcionalmente equivalentes al tocotrienol. Los derivados preferidos contienen tanto el núcleo cromanol como tres enlaces dobles en la cola hidrocarburo. Los derivados de vitamina E varían generalmente de consistencia entre aceites viscosos y líquidos aceitosos. Por lo tanto, los tocotrienoles o las preparaciones de vitamina E enriquecidas en tocotrienol, pueden ser aplicadas puras a las áreas de la piel o del cabello que se encuentren sometidas a daños o que ya estén dañadas. Una ventaja de la invención consiste en que el compuesto efectivo es aceitoso, de modo que contribuye físicamente a la lubricación y la sedación de las áreas de piel afectadas, y a la sustitución de los aceites naturales en el cabello. Sin embargo, solamente se necesitan cantidades efectivas de tocotrienoles para evitar o tratar la piel o los daños 4

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en el cabello, de modo que la aplicación generalmente tópica a los lugares de la piel afectados o expuestos, se realiza junto con un portador, y en particular uno en el que el ingrediente activo es soluble en sí mismo, o se solubiliza de manera efectiva (por ejemplo, como emulsión o microemulsión). Es necesario que el portador sea inerte en el sentido de que no ocasione una desactivación del tocotrienol o su derivado, y en el sentido de que no ocasiones ningún efecto adverso sobre las áreas de la piel a las que se aplica. Los portadores adecuados incluyen agua, alcoholes, aceites y similares, siendo elegidos en función de su capacidad para disolver o dispersar el ingrediente activo a concentraciones de ingrediente activo más adecuadas para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico. En general, incluso las bajas concentraciones en un portador, serán adecuadas, requiriendo solamente que se recurra a la aplicación tópica más frecuente. Como tema práctico, sin embargo, para evitar la necesidad de una aplicación repetida, resulta deseable que la composición aplicada tópicamente (es decir, tocotrienol o derivado o preparación de vitamina E enriquecida en tocotrienol más el portador), sea formulada de modo que contenga típicamente entre alrededor de 0,025% hasta alrededor de 10%, en peso, más concretamente entre alrededor de 0,025% hasta alrededor de 5% en peso, del ingrediente activo. Algunas realizaciones, tales como las de profilaxis y las composiciones que permanecen sobre la piel afectada o el cabello durante algún tiempo, contienen entre alrededor de 0,025% y alrededor de 0,25% en peso, más concretamente entre alrededor de 0,025% y 0,1% en peso, de tocotrienol; otras contienen entre alrededor de 0,05% y alrededor de 0,2%, más concretamente entre alrededor de 0,05% y alrededor de 0,1% de tocotrienol. Las realizaciones para el tratamiento de daños más severos pueden contener entre alrededor de 0,5% y alrededor de 3% en peso, más concretamente entre alrededor de 0,5% hasta 1,5% en peso de tocotrienol. Algunas realizaciones contienen al menos alrededor del 3% en peso, típicamente al menos alrededor del 3% en peso hasta alrededor del 10% en peso, del ingrediente activo. Los portadores se elegirán de modo que puedan solubilizar o dispersar el ingrediente activo a tales concentraciones. Mientras que el portador para el tocotrienol o el derivado o la preparación de vitamina E enriquecida en tocotrienol puede consistir en un solvente o dispersante relativamente simple, tal como agua o aceites, se prefiere por lo general que el portador comprenda una composición más favorable para aplicación tópica, y en particular una que podrá formar una película o capa sobre la piel o el cabello al que se aplique con el fin de localizar la aplicación y proporcionar algo de resistencia al lavado por inmersión en agua o por la transpiración y/o ayudar al suministro percutáneo del agente activo. Muchas de estas composiciones son conocidas en la técnica, y pueden adoptar forma de lociones, cremas, geles o incluso composiciones sólidas (por ejemplo, preparaciones en forma de barras). Las composiciones típicas incluyen lociones que contienen agua y/o alcoholes y emolientes tales como los aceites de hidrocarburo y las ceras, los aceites de silicona, las grasas o aceites vegetales, animales o marinos, los derivados glicéridos, los ácidos grasos o los ésteres de ácido graso o alcoholes o ésteres de alcoholes, la lecitina, lanolina y sus derivados, los alcoholes polihídricos o los ésteres, los ésteres céreos, los esteroles, los fosfolípidos y similares, y en general, también los emulsificantes (no iónicos, catiónicos o aniónicos), aunque alguno de los emolientes posea inherentemente propiedades emulsificantes. Estos mismos ingredientes generales pueden ser formulados en crema en vez de en loción, o en geles, o en barras sólidas mediante la utilización de diferentes proporciones de los ingredientes y/o mediante inclusión de agentes espesantes tales como gomas u otras formas de coloides hidrofílicos. Tales composiciones se mencionan aquí como portadores dermatológicamente aceptables.

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Los portadores para las composiciones para el cabello, son también dermatológicamente aceptables, de modo que el cuero cabelludo no se vea dañado. Para el cabello dañado, se añade típicamente tocotrienol a un champú, acondicionador, crema para el cabello, o pulverizador o gel para el cabello. Muchas de estas composiciones contienen aceite de palma enriquecido. El tocotrienol es una excelente opción para estas composiciones puesto que no sólo actúa como antioxidante, sino que también (según se ha mencionado) sustituye a los aceites naturales para el cabello. Los niveles de tocotrienol en las composiciones para el cabello varían en las diferentes realizaciones según se ha establecido en lo que antecede, y con preferencia varían entre alrededor de 0,025% hasta alrededor de 1%. Los tratamientos de condiciones extremas, sin embargo, requieren más ingrediente activo. Muchas realizaciones preferidas de esta invención contienen un reductor adicionalmente al tocotrienol. Algunas realizaciones, por ejemplo, emplean ácidos alfa-hidroxi tales como el ácido glicólico, el ácido hidroximetilglicólico, el ácido láctico, el ácido glucurónico, el ácido galacturónico, el ácido glucónico, el ácido glucoheptónico, el ácido alfa-hidroxibutírico, el ácido alfa-hidroxiisobutírico, el ácido alfa-hidroxivalérico, el ácido alfa-hidroxiisovalérico, el ácido alfa-hidroxicaproico, el ácido alfa-isocaproico, el ácido tartrónico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido hidroxiglutárico, el ácido hidroxiadípico, el ácido hidroxipimélico, el ácido múrico, el ácido cítrico, el ácido isocítrico, el ácido sacárico, el ácido dihidroximaleico, el ácido dihidroxitartárico, y el ácido dihidroxifumárico, o los derivados de los ácidos hidroxi tales como el ácido pirúvico, el metil piruvirato, el etil piruvirato, el isopropil piruvirato, el ácido benzoilfórmico, el metil benzoilformato, y el etil benzoilformato. Otras realizaciones emplean ácido ascórbico como reductor, más preferiblemente ésteres de ácido graso solubles en grasa del ácido ascórbico (vitamina C) adicionalmente al tocotrienol. Se prefieren los ésteres de ácido graso saturado resistentes a la oxidación del ácido ascórbico, incluyendo, aunque sin limitación, el ascorbil laurato, ascorbil miristato, ascorbil palmitato, ascorbil estearato, y ascorbil behenato. Según se indica aquí, cuando se describen ésteres de ácido graso, por ejemplo ascorbil estearato, las composiciones que tienen predominantemente ese éster, por ejemplo, el estearato predominantemente, están también incluidas. Los ésteres pueden ser preparados utilizando grasas o aceites hidrogenados, o fracciones de los mismos, y contener pequeñas cantidades de otro éster. El ascorbil estearato preparado utilizando canola, por ejemplo, contiene habitualmente alrededor del 4% de ascorbil palmitato. 5

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La combinación de tocotrienol o de preparaciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienol y de éster de ácido graso de vitamina C solubles en grasa, en un portador dermatológicamente aceptable, resultan especialmente ventajosas en composiciones debido a que el tocotrienol aumenta la eficacia de la composición. La combinación solubiliza fácilmente en las capas ricas en lípidos de la piel, y eliminan conjuntamente los radicales libres involucrados en el envejecimiento, la inflamación, y otros daños de la piel (discutidos más ampliamente en lo que sigue). Según se ha mencionado, también contribuye a la sustitución de los aceites naturales en las composiciones del cabello. La efectividad de los tocotrienoles y de los derivados de tocotrienol, especialmente cuando se emplean en combinación con un reductor tal como ésteres de ácido graso de ascorbilo, puede ser postulada como resultante de las propiedades antioxidantes del tocotrienol en sí mismo, cuyas propiedades son conservadas inesperadamente, y proporcionadas en un alto grado cuando se utilizan en concordancia con los ésteres de ácido graso de ascorbilo, cuando éstos son suministrados en combinaciones a la piel de una manera extremadamente efectiva en fase de aceite. El mecanismo del efecto, no está bien comprendido, pero puede estar relacionado con las propiedades antioxidantes de los compuestos activos y/o sus interferencias con las reacciones químicas.

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En términos de una posible explicación respecto a la efectividad del tocotrienol en la prevención o tratamiento de los daños en la piel, se ha observado que el tocotrienol, como antioxidante, puede eliminar los radicales libres tales como los radicales de oxígeno creados por la exposición de las células de la piel a los daños, así como también la generación de radicales libres producidos por el metabolismo normal extracelularmente e intracelularmente. El alfa-tocotrienol, como potente antioxidante concentrado en las membranas de las células, puede aminorar el eritema mediante el mecanismo de eliminación de radicales libres, y la cadena que rompe las reacciones químicas. El ácido ascórbico es un potente agente reductor que puede evitar los daños oxidativos y regenerar los radicales cromanoxil formados como radicales de limpieza de los derivados de la vitamina E, reformando la vitamina E que puede eliminar más radicales. Las realizaciones preferidas de esta invención aprovechan este efecto sinergístico.

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Adicionalmente, el ácido ascórbico puede incrementar la actividad de la ciclo-oxigenasa en las células humanas. La ciclo-oxigenasa es una enzima clave en la oxidación del ácido aracadónico, que conduce a la formación de prostaglandinas que, a su vez, intervienen causando inflamación. 30

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Debido a que el envejecimiento de la célula es el resultado de los daños por radicales libres, parece ser que los tocotrienoles son también efectivos en cuanto a la prevención del envejecimiento celular. Los tocotrienoles, con su cadena de hidrocarburo insaturado, se dispersan en el interior de las membranas celulares, actuando como limpiadores y neutralizadores de radicales libres, y evitan la formación de enlaces cruzados de las membranas celulares que se aprecia en el proceso de envejecimiento. Una vez que las membranas de las células han formado enlace cruzado, la permeabilidad de las membranas celulares se incrementa, causando un intercambio ineficaz de nutrientes y de productos residuales en el interior de la célula. La permeabilidad celular disminuida da como resultado una concentración iónica incrementada de potasio, lo que provoca entonces una producción disminuida de ARN mensajero. La concentración iónica incrementada interfiere también con la actividad enzimática, puesto que las enzimas son muy dependientes de la concentración iónica para su actuación.

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Adicionalmente a la producción disminuida de ARN, existe un marcado descenso en la producción de proteína con el envejecimiento, y por lo tanto la célula no puede repararse a sí misma. Las membranas celulares alteradas impiden la eliminación de los productos residuales de la célula, tales como la lipofucina, lo cual es una característica histológica de todas las células que envejecen. El tocotrienol, al evitar que los radicales libres dañen las membranas de las células, y evitar la reducción de la permeabilidad en las células, puede impedir teóricamente el envejecimiento de la célula manteniendo una concentración iónica apropiada, una eliminación apropiada de productos residuales, una producción eficaz de proteína y de ARN. La aplicación tópica de tocotrienoles a la piel, puede evitar el envejecimiento celular. El método de la presente invención resulta particularmente útil para la prevención de daños en la piel que puedan resultar de la exposición a la radiación ultravioleta, pero, en base a mecanismos similares de actuación, también es útil en general para el tratamiento de cualquier daño en la piel inducido por cualquier radiación, en particular el asociado a algún daño relacionado con radicales libres. Como tal, la aplicación tópica de tocotrienol de acuerdo con la invención, puede ser efectiva para su administración crónica con el fin de evitar los daños por radicales libres observados en los procesos de envejecimiento natural de la piel, y los daños por radicales libres causados por exposición crónica a la luz solar. El tocotrienol, o los ésteres de ácido graso de tocotrienol y ascorbilo, pueden ser así añadidos a las cremas dermatológicas y emolientes, así como también a los protectores solares comerciales para aumentar su actividad antienvejecimiento y anti-cáncer. Una ventaja de la invención consiste en que, debido a la eficacia de la limpieza de radicales libres y a otros mecanismos bioquímicos afectados tras la aplicación de tocotrienol o de combinaciones de éster de tocotrienol y ácido ascórbico y ácido graso a la piel, las composiciones de la invención muestran eficacia cuando se aplican a una diversidad de condiciones de piel dañada, incluyendo la piel seca, la psoriasis, y la dermatitis (contacto, irritante y alérgica). Las composiciones de la invención pueden ser utilizadas también como tratamiento tras una quemadura. Las composiciones de tocotrienol mejoran también la oxidación de queratina mediante el mismo mecanismo descrito anteriormente para el colágeno. En las composiciones para el cabello, sus propiedades físicas aumentan también la sustitución de aceite en el cabello dañado por una excesiva exposición a la luz del sol o a las sustancias químicas severas. 6

ES 2 252 741 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso de un compuesto activo elegido en el grupo consistente en tocotrienoles en ausencia sustancial de tocoferoles, derivados de tocotrienoles en ausencia sustancial de tocoferoles, preparaciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienoles, preparaciones de vitamina E enriquecidas con derivados de tocotrienoles, fracciones ricas en tocotrienol de productos naturales, y mezclas de los mismos, para su aplicación tópica a la piel o al cabello a efectos de mejora de la apariencia cosmética de la piel o el cabello. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto activo es un tocotrienol elegido en el grupo consistente en alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, desmetil-tocotrienol, didesmetiltocotrienol, y mezclas de los mismos. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto activo se elige en el grupo consistente en alfatocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, y mezclas de los mismos. 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto activo se elige en el grupo consistente en desmetil-tocotrienol, didesemetil-tocotrienol, y mezclas de los mismos.

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5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho tocotrienol es alfa-tocotrienol. 6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto activo se suministra en una composición, y dicha composición comprende además un éster de ácido graso soluble en grasa del ácido ascórbico.

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7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho éster de ácido graso soluble en grasa del ácido ascórbico se elige en el grupo consistente en ascorbil palmitato, ascorbil laurato, ascorbil miristato, ascorbil estearato, y mezclas de los mismos. 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho éster de ácido graso soluble en grasa del ácido ascórbico es ascorbil palmitato. 9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto activo se suministra en una composición, y en el que la composición comprende entre el 0,025% y el 10% en peso de tocotrienol.

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10. Uso de una composición de tocotrienol elegido en el grupo consistente en: (a) un tocotrienol elegido en el grupo consistente en tocotrienoles, derivados de tocotrienoles, y mezclas de los mismos, que no contienen esencialmente nada de colas de hidrocarburos saturados portadores de tocoferoles;

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(b) una preparación de vitamina E enriquecida con un tocotrienol elegido en el grupo consistente en tocotrienoles, y derivados de tocotrienoles; (c) fracciones ricas en tocotrienol de productos naturales;

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(d) mezclas de los mismos, para el tratamiento o prevención de daños en el cabello.

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55

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la composición comprende además un portador dermatológicamente aceptable. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que la composición comprende además un éster de ácido graso soluble en grasa del ácido ascórbico, elegido en el grupo consistente en ascorbil palmitato, ascorbil laurato, ascorbil miristato, ascorbil estearato, y mezclas de los mismos. 13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el tocotrienol se elige en el grupo consistente en alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, desmetil-tocotrienol, didesmetil-tocotrienol, y mezclas de los mismos.

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