Módulo 4 Manejo clínico del paciente anticoagulado Anticoagulantes orales: interacciones con fármacos y fitoterapia

Manejo clínico del paciente anticoagulado M. Dolores Tàssies Penella

RESUMEN En la última década se ha asistido a la explosión del desarrollo clínico de nuevos fármacos anticoagulantes orales destinados a complementar o reemplazar a los antagonistas de la vitamina K y a las heparinas en la prevención y el tratamiento del tromboembolismo venoso, el ictus cardioembólico o el embolismo periférico y los síndromes coronarios agudos. El manejo del paciente anticoagulado requiere el conocimiento de una serie de consideraciones relacionadas con las características del fármaco y con las del propio paciente, así como del motivo por el cual se indica. El presente capítulo se centra en el manejo clínico del paciente en tratamiento con anticoagulantes orales, en concreto con los antagonistas de la vitamina K o con los nuevos anticoagulantes orales anti-IIa y anti-Xa. Se discuten los aspectos relacionados con el manejo perioperatorio en cirugía electiva o urgente, haciendo especial énfasis en la terapia puente, la monitorización en el laboratorio, la reversión del efecto anticoagulante y las principales complicaciones de estos fármacos.

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K: CONTROL, MANEJO Y COMPLICACIONES CONTROL El control analítico de los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) se realiza mediante el tiempo de protrombina (TP) expresado en forma de razón normalizada internacio1 © Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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nal (INR, por sus siglas en inglés)1. Cuando los resultados del TP se expresaban en forma de la razón simple del TP (TP del paciente/TP del control) resultaban muy variables entre los centros dependiendo de la sensibilidad del reactivo de tromboplastina utilizado en su determinación. Esta situación dificultaba mucho el establecimiento de márgenes terapéuticos de uso generalizado. Para solventar este problema se estableció el cálculo y la expresión del TP en forma de INR. El INR representa la razón TP del paciente/TP del control que se hubiera obtenido en caso de realizar la determinación utilizando la tromboplastina de referencia. Para ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha fabricado y establecido lotes de tromboplastinas de referencia desde el primer estándar, que era de origen en cerebro humano2. Referenciándolo a un reactivo común, el INR debe ser independiente del reactivo utilizado y del centro donde se realice el análisis. El INR se calcula elevando la razón del TP (TP del paciente/TP del control, donde TP del control corresponde al tiempo medio de normalidad del TP de la población) al denominado índice de sensibilidad internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada mediante la fórmula: INR = (razón TP)ISI. El ISI del reactivo de TP se calcula frente a tromboplastinas de referencia que disponen de un ISI definido (usualmente igual a 1,0, referido al primer estándar de la OMS) empleando plasmas de pacientes estables en tratamiento con AVK (60 pacientes) y controles normales (20 controles) en una escala doble logarítmica, donde el ISI es la pendiente de esta recta. El valor del ISI es dependiente de cada tromboplastina y del tipo de instrumento empleado3. El ISI debe ser aportado por el fabricante del reactivo de tromboplastina. La OMS ha establecido que la única forma adecuada de expresar los resultados del TP destinado al control del tratamiento con AVK deberá ser en INR, porque es la única forma que permite establecer márgenes terapéuticos de aceptación universal4, y que el INR no debe emplearse como forma de expresión del TP fuera del tratamiento con AVK3. Los coagulómetros automáticos han sido los instrumentos de laboratorio utilizados para el control del tratamiento con AVK, pero desde la década de 1990 se han introducido los coagulómetros portátiles o monitores. Estos instrumentos, de pequeño tamaño, detectan la formación del coágulo a partir de una gota de sangre total obtenida por punción digital y realizan la conversión inmediata a INR. Los monitores portátiles tienen una buena comparabilidad con los analizadores automatizados, aunque tienden a presentar un bias y una mayor variación para valores de INR superiores a 4,0, con una divergencia progresiva al aumentar el INR5. Asimismo, la discrepancia de los monitores frente al coagulómetro automatizado aumenta con el tiempo, de modo que a los 4 meses es del 1,0% de resultados, y al año alcanza el 11,5%5. Por esta razón se ha recomendado que los pacientes en programas de autocontrol debieran llevar su monitor para su evaluación a su unidad de referencia periódicamente, lo que se ha recogido como sugerencia en la norma ISO 17593:2007. © Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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MANEJO CLÍNICO El tratamiento con AVK requiere la realización de controles analíticos y clínicos periódicos debido a su estrecha ventana terapéutica, la alta variabilidad interindividual en la dosis necesaria para mantener un INR en rango terapéutico, y un alto número de interacciones farmacológicas y alimentarias. Los AVK comercializados en nuestro país son el acenocumarol (el más utilizado) y la warfarina. Por el contrario, en los países anglosajones se utiliza casi exclusivamente la warfarina. El acenocumarol y la warfarina presentan algunas diferencias farmacocinéticas, como la vida media plasmática, que es de 8 a 10 horas para el acenocumarol y de 36 a 42 horas para la warfarina. Por otra parte, los enantiómeros R- y S- de acenocumarol y warfarina son metabolizados en los microsomas de la célula hepática por los citocromos P450 de manera diferencial, en la que influyen también polimorfismos genéticos de dichos citocromos. Estas diferencias en la vida media y en el aclaramiento metabólico de ambos fármacos explican algunas de sus características diferenciales y algunas peculiaridades en su manejo. Así, el acenocumarol alcanza su acción terapéutica (reducción de la concentración de factores de la coagulación circulantes) entre las 48 y las 72 horas de iniciar su administración, y su efecto también desaparece rápidamente tras su supresión, lo que le confiere flexibilidad en el manejo. La warfarina, en cambio, presenta tiempos más largos en la inducción y en la desaparición de su efecto, pero en contrapartida daría lugar a un efecto anticoagulante algo más uniforme6.

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis diarias cercanas a la dosis media de mantenimiento de la población (2-3 mg de acenocumarol o 5 mg de warfarina), ya que antes de administrarlos no es posible saber cuál será la dosis requerida. En pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática o renal puede iniciarse a la mitad de esta dosis. Algunos algoritmos recientes han intentado establecer cuál sería la dosis más probable requerida de inicio con el empleo de datos clínicos y farmacogenéticos obteniendo resultados variables. En esta línea, la ficha técnica de la Food and Drug Administration (FDA) ha incluido en el prospecto de la warfarina la recomendación de genotipar para el citocromo P450 antes de iniciar el fármaco. En cualquier caso, deben evitarse las dosis de carga al inicio del tratamiento, especialmente si existe déficit de proteína C o S para evitar la necrosis cutánea por descenso rápido de estas proteínas de corta vida media7. En caso de que el paciente esté en tratamiento con heparina de bajo peso molecular, esta debe mantenerse hasta que el INR esté en rango terapéutico. © Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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El primer control del INR se realizará a los 3 días para el acenocumarol y a los 5 días para la warfarina. Posteriormente se irán haciendo controles periódicos en función del INR obtenido. Debido a que existen múltiples interacciones farmacológicas con los AVK, es necesario el seguimiento clínico del paciente ante la introducción, la supresión o el cambio de dosis de determinados fármacos.

INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS Y PROCEDIMIENTOS INVASIVOS La indicación y el tipo de terapia puente en estos casos dependerá de la valoración del riesgo trombótico y hemorrágico. Las recomendaciones se han de basar en el fármaco, el riesgo trombótico y hemorrágico del paciente y en el riesgo hemorrágico del procedimiento. En cuanto a las características del paciente, el riesgo trombótico es alto en las válvulas mecánicas en posición mitral, las válvulas aórticas antiguas, si hace menos de 6 meses (para las prótesis valvulares) o menos de 3 meses (para la fibrilación auricular) de la ocurrencia de un ictus o un accidente isquémico transitorio, si tiene una puntuación CHADS2 de 5 o 6, si la trombosis venosa ha sucedido hace menos de 3 meses, si tiene una trombofilia grave, si ha tenido trombosis venosa asociada a cáncer activo o si ha hecho un episodio trombótico durante una interrupción previa de la coagulación. Se considera riesgo moderado si el paciente es portador de una prótesis aórtica de doble disco asociada a fibrilación auricular, si tiene una fibrilación auricular con un solo ictus previo o hipertensión arterial o diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca o edad superior a 75 años, y si la trombosis venosa ha ocurrido entre 3 y 6 meses antes. Las restantes situaciones se consideran de riesgo trombótico bajo. Respecto al riesgo hemorrágico, este puede estar aumentado en diversas situaciones, como en la edad avanzada, las comorbilidades, la administración de múltiples fármacos o de antiagregantes, la insuficiencia renal o hepática, el sangrado gastrointestinal previo, la historia de ictus y la presencia de cáncer activo. Para predecir el riesgo de sangrado en situaciones como la fibrilación auricular, la causa más frecuente de anticoagulación, se han diseñado distintas puntuaciones de riesgo, como HAS-BLED8, que valora la hipertensión, la función renal y hepática, los antecedentes de ictus o de sangrado, el control difícil de INR, la edad avanzada y el consumo de fármacos o enolismo; o HEMORR2HAGES9, que puntúa función renal y hepática, enolismo, cáncer, edad avanzada, trombocitopenia o trobocitopatía, resangrado, hipertensión mal controlada, anemia, factores genéticos, riesgo de caída e ictus. Cirugía mayor programada. Para la realización de la terapia puente se suspende el AVK como mínimo 3 días (acenocumarol) o 5 días (warfarina) antes de la cirugía. La terapia puente con heparina de bajo peso molecular (HBPM) dependerá del perfil de riesgo tromboembólico y hemorrágico del paciente10. En los pacientes de alto riesgo, a partir del © Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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segundo día de suspensión del AVK se inicia HBPM a dosis terapéuticas. La HBPM a dosis terapéutica se sustituirá por HBPM a dosis profiláctica con la suficiente antelación para permitir la intervención quirúrgica, considerando el tipo de anestesia (neuraxial o general). Se debe realizar una determinación analítica de coagulación antes de la intervención para comprobar la desaparición o reducción del efecto del anticoagulante. Tras la intervención se reiniciará la HBPM a dosis profilácticas un mínimo de 24 horas, excepto si la cirugía es de alto riesgo hemorrágico (neurocirugía, algunas intervenciones oftalmológicas), en las que se mantendrá un mínimo de 72 horas. Si en este período no ha habido complicaciones hemorrágicas se iniciará la HBPM a dosis terapéuticas y podrá iniciarse el paso a AVK, superponiendo ambos tratamientos hasta que el INR esté en el margen terapéutico. En los pacientes de bajo riesgo tromboembólico o bien se administrará HBPM a dosis profiláctica desde el segundo día de la supresión del AVK hasta unos 3-5 días tras el reinicio de los mismos, o bien no se realizará terapia puente. Cirugía mayor urgente. En este caso será necesario revertir el efecto de los AVK. Si la intervención se puede posponer entre 6 y 8 horas se recomienda administrar vitamina K, un mínimo de 10 mg por vía intravenosa, y comprobar pasado este tiempo que el INR es adecuado para realizar el procedimiento quirúrgico. En el caso de que no sea posible posponer la intervención, se puede administrar plasma fresco congelado (de 15 a 20 ml/kg) o, de preferencia (en especial si no pueden tolerar el incremento de volemia), concentrados de complejo protrombínico. Con los concentrados de complejo protrombínico se logra una corrección más inmediata e intensa que con el plasma fresco. En cualquier caso, es aconsejable la administración a la vez de vitamina K como se ha indicado antes, debido a que el efecto de los hemoderivados es temporal. Cirugía menor. Incluye las exploraciones endoscópicas con probable toma de biopsias, las infiltraciones, el cateterismo cardíaco y la fotocoagulación con láser. En cada caso debe individualizarse la necesidad de suspender el tratamiento. Por lo general, se suspende el AVK durante 2 o 3 días para el acenocumarol y durante 4 o 5 días para la warfarina antes de la intervención, y se reanuda el mismo día del procedimiento, por lo general con la pauta habitual del paciente. Los pacientes de alto riesgo tromboembólico deben recibir HBPM a dosis profiláctica desde el segundo día de la suspensión del AVK, que debe prolongarse hasta que el INR tras la intervención, después de la reintroducción del AVK, esté en rango terapéutico. En pacientes de bajo riesgo podría obviarse la administración de HBPM, excepto en caso de inmovilización. En la cirugía de cataratas que se realice con anestesia mediante punción retrobulbar se procederá tal y como se ha descrito anteriormente; en el caso de realizarse con anestesia tópica no será necesaria la suspensión del AVK. Para la realización de biopsias cutá© Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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neas superficiales no es necesario suspender el AVK y bastará con realizar una hemostasia local efectiva. Extracciones dentales. No es necesario suspender la administración de AVK para la práctica de exodoncias. Se recomienda únicamente disponer de un INR reciente para comprobar que está en su margen terapéutico y no en niveles de INR supraterapéuticos. Tras la exodoncia se pueden realizar medidas hemostáticas locales, como la compresión, la irrigación de la zona con antifibrinolíticos (ácido tranexámico) o la aplicación de puntos de sutura. Tampoco es necesario suspender el AVK en el caso de realizar una limpieza dental. Gestación. Durante el tratamiento con AVK puede llevarse a término una gestación considerando el riesgo individual y los potenciales efectos del fármaco sobre el feto. Únicamente se desaconseja el embarazo en pacientes portadoras de prótesis valvulares mecánicas de alto riesgo. Los AVK pueden dar lugar a malformaciones óseas y neurológicas en el período embrionario-fetal, especialmente durante el primer trimestre, así como causar hemorragia cerebral fetal durante el parto. Los efectos teratógenos de los AVK incluyen hipoplasia de las estructuras nasales, condrodisplasia punctata, agenesia del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker, atrofia cerebelosa o atrofia óptica. También se han descrito retraso mental, ceguera y otras anomalías. Asimismo, se han descrito hemorragias fetales con muerte intrauterina o neonatal. Las HBPM no pasan la barrera placentaria y, por lo tanto, son una alternativa que puede utilizarse en todas las etapas del embarazo. Se recomienda sustituir el AVK por HBPM al menos durante el primer trimestre (por riesgo embrionario-fetal) y al final del embarazo (por riesgo hemorrágico materno y fetal). Asimismo, también puede actuarse sustituyendo el AVK por HBPM durante toda la gestación. En el tratamiento del tromboembolismo venoso se recomienda administrar HBPM a dosis terapéuticas durante todo el embarazo11. En mujeres portadoras de prótesis valvulares cardíacas se recomienda administrar la HBPM cada 12 horas a dosis terapéutica, y se recomienda comprobar la actividad anti-Xa conseguida, durante el primer trimestre y el último mes de la gestación. En el resto del embarazo se pueden administrar AVK. El parto vaginal o por cesárea debe tratarse en estas pacientes como una situación de cirugía mayor. El tratamiento con AVK no contraindica la lactancia materna. Se recomienda mantener la anticoagulación al menos hasta 6 semanas después del parto, con una duración mínima total del tratamiento de 6 meses. Administración parenteral de fármacos y vacunas. La anticoagulación con AVK no contraindica la administración intravenosa o subcutánea de fármacos. Se desaconseja administrar las inyecciones intramusculares en los glúteos por el riesgo de hematoma. En cam© Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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bio, pueden administrarse las inyecciones intramusculares en el músculo deltoides, de preferencia con aguja fina y efectuando compresión tras la inyección.

AUTOCONTROL Y AUTOMANEJO DE LOS AVK La introducción de los monitores portátiles de coagulación ha permitido una progresiva descentralización del control del tratamiento con AVK con modelos como el autocontrol o el automanejo. Se entiende por autocontrol la determinación del INR por el propio paciente con un coagulómetro portátil, refiriendo luego este dato para recibir la información de la dosis requerida. El automanejo consiste, además, en la modificación autónoma por parte del paciente de la dosis de AVK en función del INR obtenido, siguiendo unas pautas de actuación preestablecidas. Este modelo de automanejo mejora la calidad de vida de los pacientes y hay estudios que demuestran que permanecen más tiempo en rango terapéutico, con la consiguiente disminución de las complicaciones hemorrágicas y trombóticas.

COMPLICACIONES Y EFECTOS SECUNDARIOS La principal complicación del tratamiento con AVK es la hemorragia, que se estima en aproximadamente un 3% en los episodios hemorrágicos graves por paciente al año. Las hemorragias menores, como hematomas, gingivorragias o epistaxis son mucho más frecuentes. El manejo del paciente en tratamiento con AVK que presenta hemorragia depende de la gravedad del proceso. En situaciones leves basta con medidas de hemostasia local o una ligera reducción de la dosis de anticoagulante para situar al paciente en la parte baja del rango. En hemorragias más importantes, el manejo se basa en la suspensión del tratamiento anticoagulante y en la reversión de su efecto mediante la administración de vitamina K por vía oral o parenteral y la administración de plasma fresco congelado o, de preferencia, de complejo protrombínico, en especial si se necesita una reversión urgente. En hemorragias graves de riesgo vital inminente (intracraneal, shock hipovolémico) se debe revertir de manera urgente el efecto del AVK mediante la administración de complejo protrombínico a dosis de 10 a 30 U/kg. En todos los casos se han de administrar simultáneamente 10 mg de vitamina K1 por vía intravenosa. En ocasiones la hemorragia está favorecida por la existencia de lesiones orgánicas subyacentes, por lo que estas deben descartarse. Una complicación poco frecuente pero grave de los AVK es la necrosis cutánea por cumarínicos, que se debe a infartos necróticos subcutáneos. Esta complicación se observa típicamente en los primeros días de tratamiento y suele presentarse en pacientes con défi© Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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cit familiar de proteína C o S. Estos infartos se deben al rápido descenso de la proteína C y S al iniciar el AVK, en comparación con los otros factores dependientes de la vitamina K, creando un estado protrombótico transitorio 7. Evitando la dosis de carga y empleando HBPM de modo solapado con el AVK en estos primeros días se reduce el riesgo de esta complicación. El síndrome del dedo púrpura se produce por microembolias de colesterol debidas a la fragmentación de las placas de ateroma y se ha descrito asociado a AVK en algunos pacientes. Ocasionalmente pueden verse reacciones alérgicas cutáneas. Responden a los antihistamínicos o a la sustitución del acenocumarol por warfarina, o viceversa. Algunos pacientes presentan caída excesiva del cabello, que es atribuible a la interferencia del AVK en la síntesis de otras proteínas dependientes de vitamina K. Otros efectos secundarios poco frecuentes son las náuseas y los vómitos, anorexia, calambres abdominales y diarrea. También se han descrito anomalías en el metabolismo óseo del calcio, lo que puede tener importancia en pacientes de edad avanzada en tratamiento crónico con AVK.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: CONTROLES, MANEJO Y COMPLICACIONES Existen dos grupos de nuevos anticoagulantes orales (NACO): los agentes inhibidores directos de la trombina y los fármacos inhibidores directos del factor X activado. El primer grupo incluye un único fármaco, el dabigatrán etexilato. Entre los inhibidores del factor X activado se encuentran el rivaroxabán, el apixabán y el edoxabán. Los NACO tienen una vida media corta, de unas 12-17 horas para el dabigatrán, de 9-12 horas para el rivaroxabán, de 8-15 horas para el apixabán y de 9-11 horas para el edoxabán12. Las principales ventajas de estos fármacos con los AVK son la rapidez de inicio de su acción, la administración en dosis fija, la escasa interacción con otros fármacos, la vida media corta y que no necesitan monitorización rutinaria.

CONTROL Debido a su farmacocinética predecible y poco variable, los NACO no precisan la realización de monitorización periódica. Este será el beneficio fundamental percibido por los pacientes, porque disminuirá sustancialmente las incomodidades asociadas a la antico© Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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agulación. Sin embargo, en determinadas situaciones (insuficiencia renal o hepática, urgencias quirúrgicas, diagnóstico de sobredosificación del fármaco, sangrado activo, pesos extremos, ancianos, cambio a AVK o para monitorizar su reversión) puede ser necesario medir su efecto anticoagulante. Sin embargo, los buenos resultados de los ensayos clínicos han sido sin monitorización, no hay una clara correlación entre clínica y niveles del fármaco, no se conocen con certeza los niveles de seguridad para maniobras invasivas y no está bien definido el tiempo que debe transcurrir desde la dosis para realizar la determinación. A dosis terapéuticas, los NACO pueden afectar a las pruebas rutinarias de laboratorio de coagulación (TP, tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPA] y fibrinógeno). El dabigatrán alarga el TP y el TTPA de forma moderada e interfiere con la cuantificación del fibrinógeno cuando se emplean en su determinación reactivos basados en la trombina. Por su parte, los NACO con efecto anti-Xa alargan de modo importante el TP y también el TTPA, pero no alteran la determinación del fibrinógeno. Las pruebas de laboratorio que pueden ser empleadas en su monitorización son diferentes para los fármacos anti-IIa y anti-Xa.

FÁRMACOS ANTI-IIA El comportamiento del dabigatrán es variable según las pruebas de laboratorio que se empleen13. Prolonga el TP con una relativamente buena linealidad, pero su escasa sensibilidad hace que el TP no sea útil para el control. Además, la inclinación de la recta de calibración depende mucho de qué tromboplastina se use y el INR convencional está estandarizado sólo para medir el efecto de los AVK, pero no de los NACO. El dabigatrán prolonga el TTPA, y esta prueba es bastante sensible. Sin embargo, su efecto dependiente de la dosis no es lineal. Por ello, el TTPA puede emplearse con algunas limitaciones para determinar la presencia del fármaco pero no para cuantificar el nivel. El efecto del reactivo es menor que con el TP, pero aún existe. El tiempo de trombina se alarga con una alta sensibilidad y una buena linealidad, pero el alargamiento absoluto en segundos es tan importante que las determinaciones realizadas en presencia de dabigatrán suelen salirse del rango de medición de los coagulómetros. Por lo tanto, el tiempo de trombina es un método excelente para detectar la presencia del fármaco pero tiene limitaciones en cuanto a su cuantificación. El tiempo de coagulación con ecarina (ECT) se prolonga en forma dependiente de la dosis, con una buena sensibilidad y linealidad, por lo que esta determinación puede ser usada para monitorizar el fármaco, aunque presenta problemas de estandarización. El tiempo de coagulación activado no es lo bastante sensible ni lineal. Una prueba denominada Hemoclot®, que es de hecho un tiempo de trombina diluido © Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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en plasma normal, es una prueba notablemente sensible y precisa, adecuada para la valoración cuantitativa de la concentración de dabigatrán, ya que hay una correlación lineal directa entre la concentración de dabigatrán y el tiempo de coagulación. Sería la prueba de elección, pero su generalización se ve limitada por su alto coste económico. Para la cuantificación precisa del fármaco hay disponibles calibradores para dabigatrán. En situaciones de emergencia, la prolongación del tiempo de trombina, preferentemente, o del TTPA, son los parámetros cualitativos más eficaces para determinar la presencia o ausencia de dabigatrán.

FÁRMACOS ANTI-XA Los fármacos anti-Xa muestran un patrón claramente diferente al de los anti-IIa12. El TP se alarga de un modo aceptablemente sensible y lineal. Sin embargo, es muy dependiente del reactivo de tromboplastina que se emplee. Por ello se ha propuesto la definición de un tipo de ajuste parecido al INR de los AVK del tipo de un INR-rivaroxabán o INR-fármaco que se trate14. Como un dato favorable cabe señalar que la sensibilidad y linealidad del TP se mantiene con el empleo de monitores portátiles. El TTPA no tiene un perfil que permita monitorizar adecuadamente los niveles del fármaco, como tampoco el tiempo de ecarina. La mejor prueba para su cuantificación es la determinación de la actividad anti-Xa en plasma, pero esta medición se ve limitada por la complejidad técnica y el alto coste de la prueba. Sin embargo, la determinación de la actividad anti-Xa en plasma es la prueba de elección.

MANEJO CLÍNICO El dabigatrán puede emplearse en España para la profilaxis del tromboembolismo venoso en la cirugía electiva de prótesis de rodilla y de cadera y para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo de ictus. El rivaroxabán puede emplearse en España para la profilaxis del tromboembolismo venoso en la cirugía electiva de prótesis de rodilla y de cadera. Ha sido aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su uso en la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo de ictus y para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la prevención de trombosis venosa recurrente y de embolismo pulmonar tras una trombosis venosa profunda en adultos, por lo que se espera que próximamente esté disponible en España para estos usos. Finalmente, el apixabán ha sido aprobado por la EMA para su uso en profilaxis de la trombosis venosa en la cirugía electiva de prótesis de rodilla y cadera, por lo que también se espera que en breve esté © Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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disponible en España. En el uso de dabigatrán la normativa europea indica que se debe asegurar la distribución a los pacientes de material educacional para cada una de las indicaciones terapéuticas con una tarjeta de alerta al paciente con los signos o síntomas de sangrado, la importancia del cumplimiento del tratamiento, la necesidad de llevar siempre la tarjeta de alerta al paciente y la de informar de que están tomando el fármaco si necesitan someterse a cirugía o a un procedimiento invasivo. Probablemente se indicará un requisito similar para los restantes NACO.

INSUFICIENCIA RENAL O HEPÁTICA El dabigatrán está contraindicado en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ficha técnica de la EMA, disponible en www.ema.europa.eu). Al iniciar el tratamiento con dabigatrán debe evaluarse la función renal de los pacientes, así como cuando concurran situaciones clínicas que puedan afectarla mientras dure el tratamiento, como sepsis, hipovolemia, deshidratación o administración de fármacos. En los pacientes mayores de 70 años o con insuficiencia renal leve deberá evaluarse periódicamente la función renal, al menos una vez al año mientras dure el tratamiento. Para el rivaroxabán no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min) (ficha técnica de la EMA). En los pacientes con aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas, por lo que no se recomienda precaución en su uso. En los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min no se recomienda el empleo de rivaroxabán. En los pacientes con insuficiencia hepática puede potenciarse el efecto de los NACO. En el caso de dabigatrán, en buena medida por los antecedentes del ximelagatrán, se recomienda no emplearlo si hay elevación de las enzimas hepáticas más de dos veces el límite superior de la normalidad (ficha técnica de la EMA). En el rivaroxabán y apixabán se contraindica sólo si la hepatopatía está asociada a coagulopatía y a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia (fichas técnicas de la EMA), pero pueden utilizarse con precaución en los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada si no está asociada a coagulopatía.

INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS Y PROCEDIMIENTOS INVASIVOS Aunque la corta duración del efecto de los NACO parece que simplifica las suspensiones programadas, la ausencia de antídoto y las limitaciones de las pruebas de monitorización pueden dificultar el manejo de suspensiones transitorias por actos quirúrgicos o pro© Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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cedimientos invasivos12. Debido a la actual falta de experiencia se han propuesto esquemas de manejo perioperatorio, esencialmente basados en los datos farmacocinéticos, para minimizar el riesgo trombótico y el hemorrágico15. Intervenciones electivas. Con dabigatrán la insuficiencia renal alarga la semivida, por lo que debe considerarse antes de cualquier intervención. Si el aclaramiento de creatinina es ≥ 80 ml/min, el dabigatrán debe suspenderse 2 días antes en caso de elevado riesgo hemorrágico o 24 horas antes en caso de riesgo estándar; si es ≥ 50 y < 80 ml/min, debe suspenderse 2-3 días antes en caso de riesgo hemorrágico elevado o 1-2 días antes en caso de riesgo estándar; si es ≥ 30 y < 50 ml/min, debe suspenderse 4 días antes en caso de elevado riesgo hemorrágico o 2-3 días antes en caso de riesgo estándar (ficha técnica de la EMA). Con el rivaroxabán se recomienda una suspensión mínima del fármaco de 24 horas (ficha técnica FDA, disponible en www.fda.gov). En cualquier caso, la monitorización antes de la intervención puede ayudar a determinar si la hemostasia continúa estando alterada. Intervenciones urgentes. Debe suspenderse el NACO y la intervención debe retrasarse en la medida de lo posible hasta que hayan pasado como mínimo 12 horas de la última dosis (fichas técnicas de la EMA y la FDA). El riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervención, para lo que la monitorización puede ayudar para determinar si aún continúa habiendo efecto del fármaco. No se recomienda el uso de fármacos hemostáticos de manera profiláctica. Si existe sangrado quirúrgico grave se tratará con plasma fresco congelado, concentrados de complejo protrombínico, FEIBA® o factor VII activado recombinante (rFVIIa). Intervenciones de emergencia. No se recomienda la profilaxis con fármacos hemostáticos. En caso de sangrado quirúrgico se tratará con plasma fresco congelado, concentrados de complejo protrombínico, FEIBA® o rFVIIa. La actitud debe ser la de tratar el sangrado. Anestesia neuroaxial (epidural/medular). No deberá retirarse un catéter epidural antes de 18 horas tras la última administración de rivaroxabán y la siguiente debe administrarse al menos 6 horas después (ficha técnica de la FDA). Si la punción es traumática deberá retrasarse 24 horas el inicio. Con dabigatrán deben transcurrir al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis (ficha técnica de la EMA). Cambio de HBPM a NACO, o viceversa. Para el paso de HBPM a un NACO, éste debe administrarse 0-2 horas antes del momento en que se debería administrar la dosis de HBPM. Para pasar de un NACO a HBPM se deben esperar de 12 a 24 horas después de la última dosis antes de iniciar HBPM. Para el paso de AVK a un NACO se suspende © Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

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el AVK y se inicia el NACO cuando el INR sea inferior a 2,0. Para pasar de un NACO a AVK se inicia el AVK y se suspende el NACO cuando el INR sea superior a 2,0.

COMPLICACIONES Y EFECTOS SECUNDARIOS Los NACO han mostrado un riesgo de sangrado similar o menor que los AVK o la HBPM, a pesar de la diferente definición de las complicaciones hemorrágicas en los distintos estudios. En su empleo en profilaxis primaria o secundaria del ictus cardioembólico en fibrilación auricular no valvular parece que existe una constante disminución del riesgo de ictus hemorrágico y un moderado aumento de hemorragia digestiva. En caso de hemorragia, debe suspenderse el tratamiento, lo que debe bastar para controlar una hemorragia leve. En caso de hemorragia mayor con riesgo vital será necesario revertir de manera rápida el efecto anticoagulante. Como los NACO no tienen por ahora antídotos específicos, para su reversión se ha propuesto la utilización de plasma fresco congelado (15 ml/kg) o concentrados de complejo protrombínico (30-50 UI/kg), FEIBA® (50 UI/kg) o rFVIIa (90 μg/kg)12. La efectividad de la administración de plasma fresco congelado o de concentrados de complejo protrombínico para revertir el efecto de los NACO no está bien establecida y el rFVIIa puede tener un riesgo potencial de trombosis arterial16. En voluntarios sanos, el complejo protrombínico a dosis altas revierte en mediciones in vitro el efecto del rivaroxabán, pero no el del dabigatrán17, pero ello no asegura el mismo efecto en cuanto al sangrado clínico. El dabigatrán, por su baja unión a proteínas, es dializable. Con rivaroxabán se puede usar en las primeras 8 horas carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis. Con dabigatrán se ha referido un aumento del riesgo de padecer infarto de miocardio en el estudio inicial, aunque no confirmado en el reanálisis, y en un metaanálisis18. La dispepsia y las náuseas son relativamente frecuentes durante el tratamiento con dabigatrán.

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ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA

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