UNIVERSIDAD V E R A C R U Z A N A

FACU LTAD DE BIOANALISIS LICENCIATURA EN QUIMICA CLINICA “ EXPERIENCIA R EC E PC IO N A L”

“ La Funcion de la Oxitocina Durante el E stres”

MODALIDAD: Monografia

PRESENTA: Ana Karen Luna Sanchez

DIRECTOR: Q.C Omar Lagunes Merino CATEDRATICO: M.C. Victor Gerardo Rivas Espinoza

Xalapa, Ver.

A 8 de Noviembre de 2010

INDICE CONTENIDO

PAGINA 3

RESUMEN 4 INTRODUCCION 5-8 ANTECEDENTES 9 JUSTIFICACION 9 OBJETIVOS GENERALES 9 OBJETIVOS ESPECIFICOS 9 METODOLOGIA 10 CAPITULO 1. ESTRES l.l Concepto de estres

11

l.ll Tipos de estresores

12

l.lll Fases del estres

12-13

1. IV Tipos De estres

13

I.VI Mecanismo del estres CAPITULO II.- OXITOCINA

14-18 19

II.1Sintesis y liberacion de oxitocina

20-21

II.II Receptores y antagonistas de los receptores de oxitocina

21-22

II.Ill Accion de la oxitocina

23-25

CAPITULO III. OXITOCINA Y ESTRES

26

IIl.l Participation de la oxitocina durante el estres

26-28

III.II Oxitocina disminuye umbral de nociception

28-29

IIl.lll Oxitocina disminuye la liberacidn de ACTH y Cortisol

29-30

III.IV Efecto de la OT sobre la presion sanguinea y la frecuencia cardiaca

30-31

III.V Cambios en la actividad del HPA por la administration de OT

31-32

III.VI La oxitocina modula la conducta social

32-33

CAPITULO IV. METODOS DE DETERMINACION DE OXITOCINA IV. 1. Ventajas y Desventajas IV.II Condiciones de embalaje de las muestras

34 36-37 37

CONCLUSIONES

38-39

REFERENCIAS BIBLIOGRAFlCAS

40-53

) R ESU M EN

El estres es una respuesta del organismo, ante un estimulo que altere la homeostasis, que tiene como proposito mantener el equilibrio, la respuesta de estres involucra la activacion de varios sistemas del organismo tales como los sistemas neuro-inmuno-endocrino. Durante el estres hay liberacion de varias hormonas, una de estas hormonas es la oxitocina, la cual es conocida por sus multiples funciones en el organismo como promovedor de la eyeccion de la leche y contracciones uterinds, entre otras funciones. En epocas recientes, se demuestra que la oxitocina es una hormona que interviene en el estres, en investigaciones realizadas se ha observado que la liberacion de esta hormona es liberada ante un estimulo estresante, teniendo en el organismos efectos distintos a los ya conocidos. Mediante la experimentation con animates se ha observado, que la liberacion de la hormona oxitocina durante un evento estresante produce efectos como: anti estres, reduce el umbral de nociception, liberacion de ACTH

disminuye la

y cortisol (hormonas asociadas al estres),

se han

observado efectos sobre las funciones cardiovasculares, ocasiona cambios en la actividad del H PA y tambien actua como modulador de la conducta social. Por lo tanto, se le ha dado a esta hormona un interes distinto a los ya conocidos.

3

INTRODUCCION

En el ano de 1936 el hungaro Hans Selye, hablo por primera vez sobre el Smdrome de Adaptation General (SAG) en el British Journal Nature. Selye sehalo que el SAG es un proceso en el cual el cuerpo confronta un agente nocivo. [1] El estres se define como una respuesta del organismo ante cualquier estimulo que amenace la homeostasis. La reaction del organismo ante un estimulo estresante involucra cambios quimicos y activation de hormonas. [2, 3, 4, y 5] En la actualidad hablar de estres es muy comun, se le ha considerado una condition del organismo, que cuando se vuelve cronico causa dano, esta asociado a condiciones patologicas. [6] Se han dado a conocer poco a poco el proceso que da origen a un evento

de

estres,

a traves

de

investigaciones

se

describen

nuevos

conocimientos acerca de este, lo cual ha ayudado a comprender de mejor manera el mecanismo de como se produce la respuesta al estres, en tales mecanismos intervienen hormonas, como la oxitocina. [7] La hormona oxitocina es conocida por sus multiples funciones en el organismo, como promovedor de la lactancia, promueve las contracciones uterinas durante el parto, entre otros. [7] En el ano de

1983, se publico una investigacion en la cual se

experimento con ratas, las cuales se expusieron a estimulos estresantes. En dicha investigacion se relaciono a la hormona oxitocina como una hormona que intervene en el estres. [8] Esta investigacion nos da pauta para darle a la hormona oxitocina una importaneia distinta a las que ya se conocen comunmente.

4

ANTECEDENTES

El primer concepto de estres fue empleado por el neurologo y fisiologo norteamericano Walter Cannon, quien en 1929, lo definio como una reaccion de lucha o huida ante una situation de amenaza, postulando que su biologla dependla de la estimulacion del sistema simpatieo-adrenal. [9] En el ano de 1936, el Hungaro Hans Selye por primera vez hablo en una revista de publication cientlfica sobre el “Sindrome General de Adaptation” (SAG), tambien conocido como Sindrome del Estres, el cual definio como un proceso en el cual el cuerpo pasa por tres etapas universales. Primero hay una “serial de alarma”, a partir de la cual el cuerpo se prepara para “la defensa o la huida”, la segunda etapa es de resistencia y la tercera es la etapa tlamada de agotamiento. [1] Durante dichas fases se encuentran funcionando ejes fisiologicos secuencialmente que son: el eje neural y el eje neuroendocrino. El eje neural se caracteriza por el aumento del tono muscular, la paralizacion corporal y la reaccion de alerta cortical. [10] La respuesta del organismo ante un estresor, comienza en el cerebro, que es el organo principal en la respuesta ante un estimulo estresarrte, se estimula al hipotalamo quien produce la hormona liberadora de la corticotrofina (CRH). La liberacion de corticotrofina se induce tambien por la noradrenaline, serotonina, entre otros. La modulacion inhibitoria de esta liberacion se lleva a cabo por el cortisol principalmente, ademas del G A BA (acido gammaaminobutlrico) y dinorfina. La CRH liberada viaja por los capilares de sistema portahipofisiario y se une a receptores especlficos en las celulas corticotropicas de la glandula hipofisis, esto promueve la liberacion de la hormona adrenocorticotrofica (ACTH) y de endorfina. La hormona ACTH pasa al flujo sangulneo hasta la corteza de la glandula suprarrenal, quien produce corticosterona

y cortisol. A su vez otro mensaje viaja desde el hipotalamo

hasta la medula suprarrenal y activa la secrecion de adrenalina. Todas estas moleculas juegan un papel esencial ya que regulan componentes endocrinos, 5

inmunolbgicos y conductuales. Hay un balance en la accion de la CRH que se inicia en el hipotblamo e involucra a las moleculas que estimulan o inhiben su secretion, consecutivamente la estimulacion de la corteza suprarrenal libera cortisol que viaja por el torrente sanguineo y al unirse a receptores de las neuronas que producen CRH se inhibe e! ciclo, lo que permite una modulation de la etapa de Reaction de Alarma. [11]

El cortisol liberado

promueve la conversion de la dopamina en

noradrenalina, gracias a la enzima dopamina-beta-hidrolasa, lo que aumenta las provisiones de adrenalina necesaria para responder ante una situation estresante. Ademas, la liberation del cortisol promueve la production de glucosa

para

que

el

organismo

genere

energia

y

produce

efectos

antiinflamatorios. Cuando el estres se vuelve cronico hay una liberacion de cortisol prolongada,

lo cual provoca la paralisis de los procesos de

regeneracion celular en el organismo, incluyendo la mucosa del tubo digestivo y c6lulas del sistema inmunolbgico, esto provoca dano al organismo. [12] Cuando esto ocurre se habla del estres patologico que sucede durante la fase de agotamiento, durante esta fase hay liberacion continua de cortisol lo que produce atrofia muscular, supresion

del sistema inmunologico y causa

hiperglucemia. Los efectos fisiologicos producidos por la exposicion prolongada al cortisol, estan relacionados con las alteraciones del sfndrome de Cushing, en el cual se presentan alteraciones tales como hiperglucemia, debilidad, atrofia muscular, piel fina con tendencia a la formacion de equimosis, redistribucion de grasa a la cara, infecciones, mala cicatrizacion, ulcera peptica, inhibe el crecimiento en nifios, depresibn, psicosis, confusion, hipertension, insuficiencia cardiaca y osteoporosis. [13] Durante la respuesta al estres participan diversas hormonas, como ya se habia mencionado con anterioridad, una de las hormonas que ha tornado relevancia en los ultimos anos por su intervencibn en el estres es la oxitocina. La palabra oxitocina (OT) significa “nacimiento rapido”, fue descubierta en

1953

por Vincent Du Vigneaud [14][15],

vasopresina

u

hormona

antidiuretica

Las

hormonas

(ADH)

son

muy

oxitocina

y

parecidas 6

estructuralmente, ambas constan de 9 aminoacidos, de los cuales los 6 primeros forrnan un anillo, debido a la formacion de un puente disulfuro entre los residuos de cisteina de las posiciones 1 y 6. La secuencia primaria de ambas hormonas, solo difiere en los residuos 3 (Isoleucina en OT y Fenilalanina en ADH) y 8 (Leucina en OT y Arginina en ADH) lo que sugiere que ambas se originaron de un precursor en comun [14]. La OT, es sintetizada en los nucleos supraoptico y paraventricular del hipotalamo, en las celulas magnocelulares. En el aparato de Golgi la OT es empaquetada

junto con su neurofisina (proteina trasportadora de la OT y

ADH) y as! viajan por el axon hacia el terminal axonico con una velocidad de 2 a 3 mm/hora. La OT es liberada a la circulation desde terminates nerviosas de la hipofisis posterior. [16], [17]

La oxitocina posee un ritmo diurno con 3 a 5

picos bajos en horas de la manana y altos hacia el final del dia. La vida media en sangre para la OT es de unos 3 a 5 minutos. Los niveles en sangre son de muy pocos picogramos/ml. [7],[15] Los receptores de oxitocina estan acoplados a protelnas G y activan la via de los inositoles, lo que conduce a un aumento de la concentracion intracelular de calcio. [15] Con respecto a los antagonistas de los receptores de oxitocina, se encuentran los farmacos llamados “tocollticos”, los cuales estan indicados para retrasar el parto prematuro, su mecanismo de accion se Neva acabo sobre los dos mecanismos que dan lugar a la contraccion de las fibras musculares uterinas: la concentracion de calcio celular y la fosforilacion de la cadena ligera de la miosina [18] [19] [20]. La oxitocina facilita la contraccion de la musculatura lisa uterina durante las ultimas fases del embarazo y tambien estimula a las celulas mioepiteliales contractiles de la mama en periodo de lactacion que permite la expulsion de la leche. [21] Referente a

la conducta sexual, la oxitocina media la conducta

copulatoria en ratas, la cual se manifiesta por un incremento de la lordosis en la 7

postura corporal. Ademas disminuye la latencia de eyaculacion y aumenta la frecuencia de ereceion del pene. Sus niveles plasmaticos estan aumentados durante la estimulacibn genital, la eyaculacion y el orgasmo. {20]

La oxitocina se administra de forma terapeuta en caso de induccion al parto y en hemorragia postparto. [19]

En un estudio de 1983 se relaciono a la oxitocina como una hormona que interviene en el estres, en dicho estudio se forzo a las ratas a diferentes estimulos estresantes, como por ejemplo el nado forzado e inmovilizacion, en dicha investigacion se ha obtuvo como resultado un gran aumento de la secretion de la hormona oxitocina, mientras que los niveles de ADH (hormona del estres)

se mantuvieron sin cambios. Gon los resultados obtenidos,

concluyeron que la oxitocina actua en contraste con la vasopresina. A si como en esta investigacion, en algunos otros estudios se

ha determinado que la

oxitocina interviene durante el estres [8]

En el ano de 1995 se realizo una investigacion en el cual se concluyo que el ARNm de la oxitocina se eleva cuando se le produce a las ratas un estres agudo, ademas se demostro que las neuronas magnocelulares son esenciales para la liberacion de oxitocina durante la induccion de estres por inmovilizacion en ratas. En mencionado estudio inyectaron a las ratas solucion salina hipertonica, con lo cual observaron un incremento en la liberacion de ADH. Estas ratas

tambien fueron inmovilizadas provocandoles un estres, a

diferencia del estres inducido por la inyeccion de solucion salina hipertonica, en el estres inducido por inmovilizacion el aumento de la liberacion de ADH no fue tan significativa en comparacion con la liberacion de OT, quedando demostrado que la oxitocina es liberada de manera considerable durante un proceso de estres. [22]

8

JUSTIFICACION

La hormona oxitocina tiene multiples funciones en el organismo, promueve las contracciones uterinas durante el parto, la eyeccion de la ieche durante la lactancia, promueve la conducta materna y sexual, participa en la regulacion del sistema cardiovascular,

entre otras funciones. En epocas

recientes se han realizado diversas investigaciones en las cuales se pone de manifiesto la importancia de esta hormona como modulador del estres, en estos estudios se ha visto que la hormona oxitocina disminuye los niveles de factor

liberador

de

corticotropina,

hormona adrenocorticotrofica,

cortisol,

corticosterona, disminuye el umbral de nocicepcion, promueve la conducta social y de atraccion. En base a lo antes mencionado, se hace relevante dar a conocer informacion que pueda servir de sustento para futures trabajos de investigation sobre el tema, ademas de que la informacibn al respecto en el area de endocrinologia es de importancia para el conocimiento del Quimico Clinico.

OBJETIVOS GENERALES Dar a conocer la importancia de la funcion de la hormona oxitocina en el estres. OBJETIVOS ESPECIFICOS

• Ampliar el

conocimiento del Quimico Clinico sobre la funcibn de la

oxitocina durante el estres. •

Hacer una revision de la informacion existente acerca de la participation oxitocina en el estres.

•

Hacer una revision de los metodos utiles para la medicion cuantitativa y cuaiitativa de la oxitocina. METODOLOGIA Hacer una exhaustiva recopilacion y sintesis de informacion sobre la

funcion de la oxitocina durante el estres. 9

CAPITULO I. ESTRES

Antes del siglo XX, la palabra estres no existla en la lengua francesa, por el contrario en la lengua inglesa se utilizo durante siglos. A partir del siglo XVII se uso para expresar sufrimiento, privacion, pruebas, problemas, calamidades y adversidad, en resumen la palabra “estres” se referia a una vida dificil. En el siglo XVIII ocurre una evolucion semantica puesto que se pasa de la consecuencia emocional del estres a la causa de su origen; o sea, la fuerza, la presion; la carga que produce la tension y a mas o menos largo plazo, una deformacion del objeto (en metalurgia). Se confirma que la palabra estres suele acompanarse

del

vocablo

“strain”, tension

excesiva

conducente

a

la

deformacion o rotura de ambas. Lo que quiere decir que la palabra estres se empleaba para referirse a: deformar metales, acarrear, a largo plazo, enfermedades mentales; es decir que la palabra estres evoluciono de una Concepcion fisica a un termino medico y psicologieo. {23] En 1920 Walter B. Cannon introdujo y empleo por primera vez, el termino “estress” para hacer alusion a las condiciones internas y externas bajo las cuales el organismo responde activando al sistema nervioso simpatico para mantener la homeostasis. [2] [24] Cannon propuso una “reaction de alarma” para explicar el incremento

de la secrecion de adrenalina, despues de la

exposicion del organismo a cualquier estresor; demostro asi que esto se Heva a cabo como una forma de adaptacion a la situacion de estres. [3]

En la decada de los 30', el joven austriaco Hans Selye a los 20 anos de edad, siendo estudiante de medicina, noto que en los pacientes que estudiaba a pesar de padecer de enfermedades diferentes, presentaban sintomas generates en comun, como cansancio, fatiga, perdida de peso, entre otros. A estas caracteristicas en los pacientes Selye lo denomino como “Sindrome de estar enfermo”. [25] Posteriormente Selye realizo investigaciones en ratas buscando descubrir una nueva hormona, pero en vez de eso

noto que las

ratas presentaban una serie de sintomatologia parecida a la de los pacientes observados durante su vida de estudiante. El trabajo de Selye lo llevo a 10

concebir la idea del

Sfndrome General de Adaptacion (SGA), sobre el cual

escribio por primera vez en una revista de publication cientifica en el ano 1936. [

1

]

El Sfndrome General de Adaptacion, se refiere a

una respuesta

fisiologica que se produce ante estresores y que ayuda al organismo a adaptarse para pelear o huir. El S G A consta de tres fases conocidas eomo: alarma, resistencia y agotamiento [10].

Concepto de Estres El termino estres se utiliza para aludir a cualquier condition que perturba seriamente la homeostasis (o alostasis, equilibrio dinamico del organismo) fisiologica, psicologica y que el organismo percibe como adverso [2] [26][27],

La Organization Mundial de la Salud (O.M.S.) postula que el estres es "el conjunto de reacciones fisiologicas que prepara al organismo para la action". [28] Podemos decir que el estres es una reaccion del organismo ante un estfmulo que altere la homeostasis del mismo.

El estres es una consecuencia inevitable de la vida y no es algo privativo de los seres humanos, porque los animales tambien lo tienen, pero este no necesariamente es malo [29],

Los estimulos que alteran el equilibrio del organismo y por lo cual se produce el estres se les conoce como “estresores” [2] [26],

La respuesta al estres se puede definir como el conjunto de reacciones fisiologicas y conductuales dirigidas a devolver la homeostasis, cuyo suceso esta establecido por la percepcion que el organismo tiene del estresor. Esta respuesta del organismo tiene como proposito mantener el equilibrio, y lograr que el cuerpo se adapte al cambio ocasionado por el estresor. [2] [3] [4 [5] [26]

11

Tipos de estresores Como se menciono anteriormente un estresor es cualquier estimulo, externo o interno, que

propicie desestabilizacion en la homeostasis del

organismo [2] [4].Los estresores pueden ser de dos tipos: Psicosociales y Biogenicos.

Los estresores Psicosociales: en este tipo de estresores lo que mas cuenta es el elemento subjetivo; aqui es crucial la interpretacion que el individuo haga sobre la situacion o estimulo, lo que para una persona puede ocasionar una amenaza para otra quiza no. La importancia esta determinada por la percepcion del sujeto sobre la situacion o elemento. Mientras que los estresores

Biogenicos, la importancia radica en la capacidad que tenga una

situacion o estimulo para producir cambios bioquimicos y desencadenar la respuesta de estres [30].

Fases del estres El estres se lleva acabo en tres fases, la primera fase es la Fase de alarma, la segunda es la de adaptation y la tercera es la fase de agotamiento. En la 1a fase, es una llamada de alarma. Tiene como objetivo poner el cuerpo en situacion de combatir o huir. Cuando se percibe un estresor, unos impulsos nerviosos estimulan al hipotalamo (glandula que se encuentra en el cerebro). Al estimular este, alerta a otras glandulas como la hipbfisis y a las glandulas suprarrenales. Las cuales aumentan de volumen y vierten a la sangre adrenalina. La adrenalina provoca el aumento del ritmo cardiaco, el relajamiento de los musculos respiratorios y digestivos (es por ello la falta de apetito durante el estres) y la dilatacion de las pupilas (favorece a la vision lejana y la vision nocturna) [31 ]. En la segunda fase o Fase de la resistencia, el individuo se mantiene activo mientras dura la estimulacion y aunque aparecen los primeros sintomas de cansancio, el organismo aun responde bien. Cuando la situacion estresante cesa, el organismo vuelve a la normalidad [32]. Durante esta fase la adrenalina 12

mantiene la situation de alerta permanente. La aldosterona liberada mantiene retenido el sodio y excreta potasio, con el consiguiente aumento de sodio se produce una mayor retention de liquidos, aumenta el ritmo cardiaco e hipertension [31]. Fase de agotamiento. La tercera fase es de agotamiento, se provoca cuando el estres se vuelve cronico y se mantiene durante un tiempo variable dependiendo de la persona. En la fase de agotamiento se produce debilidad, disminucion de los iones potasio, de los glucocorticoides, hay hipoglucemia, bajan

las defensas y disminuye

la resistencia fisica. El nivel elevado de

cortisol termina afectando al cerebro, produce un dano y envejecimiento prematura. La persona tiene sensation de estar superado, descansa mal, vive con prisas, sensation de angustia permanente, depresion, des£nimo y deseo de huida a cualquier parte para alejarse de la situation [33]. Tipos de estres Podemos clasificar el estres en tres tipos, de acuerdo a su intensidad, la periodicidad o la permanencia a la que se este expuesto. Estres agudo: se da de manera inmediata e intensa por presiones del ambiente o ideas futuras de peligro, puede causar agotamiento despues de un tiempo. Este tipo de estres representa poco riesgo para la salud [34]. Estres episodico: tiene caracteristicas del agudo, la diferentia es que este tipo de estres se presenta por episodios, se manifiesta en personas que perciben de forma mas agudas los estresores. Este tipo de estres puede producir rudeza, hostilidad, prisa e irritabilidad [34], Estres Cronico: es aquel que se mantiene por un largo periodo de tiempo, sin que el organismo se haya adaptado al estresor. Es relacionado al estres patologico,

este

puede llevar a las personas al suitido, ocasionar

enfermedades como cancer y crisis nerviosas [34] [35].

13

Mecanismos de la respuesta del estres La reaccion fisiologica del estres, es muy compleja, involucra muchos mecanismos de retroalimentacion que afectan a gran parte de los sistemas del organismo y mas aun al sistema neuro-inmuno-endocrino [36]. La respuesta al estres, es muy compleja, organizada, regulada a nivel del sistema nervioso central (SNC), autonomo, endocrino y motor. Entre las principales areas del cerebro que intervienen

esta el hipotalamo que tiene

alrededor de 12 nucleos de neuronas que sintetizan diferentes hormonas y peptidos [11],

Cuando el organismo responde a una situacion de estres, genera mecanismos con los cuales el cuerpo se logre adaptar a la situacion. La respuesta inmediata del organismo frente al estres consiste, en el aumento de la disponibilidad de energia, por medio de la transformacion del glucogeno no hepatico en glucosa, de la salida de proteinas y lipidos de los adipocito1; aumento de la entrada de oxigeno; incremento de la temperatura corporal, inhibicion de los sistemas corporales que no participan de forma activa en la respuesta al estresor, como lo es el sistema digestive, reproductive y el inmune, ademas de la inhibicion del crecimiento [2][3] [30] [37] [38] [39] [40].

A continuacion se describen con

mas detalle de los sistemas

involucrados en la respuesta al estres:

•

Circuitos nerviosos implicados en la entrada, evaluacion y respuesta a los estresores: Varias estructuras y zonas del sistema nerviosos intervienen cuando el organismo es expuesto ante un estresor. El mas importante modulador de la respuesta ante el estres, y la respuesta de salida de la misma, es el hipotalamo, concretamente el nucleo paraventricular (PVN),

el cual tiene conexiones con los niveles

1 Adipocito: Son celulas que forman el tejido graso, estein constituidas por gran cantidad de grasa (triglic6ridos) .[ 4 1 ] 14

superiores, como el sistema llmbico, y con niveles inferiores de la medula espinal, con lo que se estabtece comunicacion mediante las conexiones con los nucleos autonomos del tallo cerebral y la modulacion de la secrecion de la glandula hipofisis, por medio del sistema portahipofisiario [4] [27] [32] [42].

Efectores de la respuesta de estr6s: El eje

hipotalamo-hipofisis-

glandulas suprarrenales (eHPA) es el mas importante efector de la respuesta al estres, su unico componente nervioso es la subdivision medial del PVN, que secreta CRH y arginina-vasopresina, que son llevadas

a

traves

de

los

capilares

del

sistema

circulatorio

portahipofisiario a las celulas corticotroficas de la adenohipofisis. Las celulas corticotroficas en la adenohipofisis liberan corticotrofma (ACTH), la cual llega al torrente sangulneo y alcanza su organo bianco en la corteza

de

las

glandulas

suprarrenales,

las

cuales

secretan

glucocorticoides, siendo los mas importantes cortisol en el ser humano o corticosterona en animales, en respuesta a la estimulacion del ACTH. Los glucocorticoides son los efectores finales y reguladores del eje HPA. [3] [4] [5] [30] [39]

Circuitos

nerviosos

receptores

e

integradores

de

los

estlmulos

estresores: Las propiedades sensoriales se llevan a cabo en el S N C a traves de dos vlas. La primera es una via directa y rapida la cual manifiesta su respuesta fija en la medula espinal y el tallo cerebral o en el hipotalamo. En la segunda via, la informacion sensorial es modulada mediante varios relevos y proyecciones, hacia aereas especificas de la corteza cerebral, que se encargan de la modulacion de informacion de la activacion del cuerpo y la planeacion de la conducta. [39]

En el tallo cerebral se van a realizar las proyecciones de las conductas relacionadas con el estres, mediante aferencias sensoriales

va a

mantener el equilibrio del medio interno, por medio del nervio vago, en la 15

regibn ventrolateral del bulbo raquldeo. [43] [44] [45]. Cuando hay estresores cronicos se activa un sistema de retroalimentacibn, que regula la sintesis y secrecibn de CRH que influyen en las respuestas conductuales, cuando se produce esta activacion el nervio vago actua como el “despertador natural” lo que conlleva el

aumento de las

respuestas conductuales al estres. [46] En el mesencefalo tambien hay proyecciones directas al PVN, principalmente las conexlohes se originan en los nucleos intraluminar posterior, peripeduncular, pedunculopontino y tegmental laterodorsal que lleva informacion auditiva al eH PA para modular la respuesta a nucleo

los estresores sonoros, en algunas fibras del

pedunculo-pontino

y

tegmental

laterodorsal,

conducen

informacibn visual, que modula la respuesta del HPA. [5] [30]. La mayoria de los nucleos del tallo cerebral son colinergicos y estimulan las neuronas que incrementan la liberacion de CRH. En el estres la serotonina incrementa directamente la secrecibn de corticosterona en las glandulas suprarrenales y potencia los efectos de la CRH y el ACTH, esta interaccibn con los nucleos activa la respuesta neuroquimica y conductualal estres, actuando en Id habenular,

regibn lateral del

complejo

y por medio del aspartato incrementa la secrecibn de

serotonina durante el estres [47] [48],

•

Crganos Circunventriculares: Estos son una via de informacibn que se relaciona con el equilibrio del medio interno, actuan en la respuesta o cambio de

la composicionsanguinea que producen

el estres

consiguiente a hipovolemia. En el brgano circunventricular se encuentra el

brgano

subfornical

que utiliza

la

angiotensina II

como

un

neurotransmisor, proyectado en la regibn parvicelular del PVN y va a incrementar el CRH [5][30][47] •

Sistema Limbico: Este es el principal centra nervioso que lleva a cabo todos los procesos de evaluacion cognoscitivos y emocionales, entre el estresor y la respuesta del organismo, porque las regiones del sistema limbico reciben aferencias sensoriales directas o indirectas, que van a 16

activar los mecanismos efectores del estres, como el sistema nervioso autonomo, el sistema motor somatico y el eHPA.

[5] Las regiones

cerebrales como la corteza prefrontal, el hipocampo y el septum lateral, ejercen una influencia inhibitoria sobre la accion del eHPA, ya conforman

el

sistema

de

retroalimentacidn

negativa

de

que los

glucocorticoides. [39] [48] El complejo septal esta formado por grupos celulares

proencetelicos

ubicado

en

los

ventriculos

laterales,

conectandose bidireccionalrnente con la amigdala y el hipocampo, y van a participar en las modalidades sensoriales de la respuesta endocrina al estr6s.

[30] [32] El area septal lateral recibe proyecciones inhibitorias

que utilizan CRH como neurotransmisor, lo que permite, en situaciones de estr6s que se lleven a cabo las respuestas conductuales apropiadas de enfrentamiento al estresor. [49] La amigdala entra en funcion durante el estres debido a la activacion de receptores de glucocorticoides, esta accion permite el procesamiento y an£lisis del estresor lo cual contribuye a que el organismo elija la respuesta mas apropiada ante el estresor. [26][48] [50] La amigdala contribuye tambien a la activacion del eHPA, al liberar CRH en el PVN, para la regulacion autonoma de la respuestas al estr6s. Ademas de los glucocorticoides, la amigdala regula la funcion del hipocampo en el estres, que lleva a cabo modulaciones directas, mediante la region basolateral e indirectas a trav6s de la corteza entorrinal. El sistema mesocorticolimbico se encuentra

en la region

ventral del tegmento mesencef&iico, que lleva a cabo el mecanismo cognoscitivo y que inhiben los circuitos neuroendocrinos del estres, como la euforia. El sistema mesocorticolimbico se activa por la presencia de noradrenalina, CRH y tambien por glucocorticoides [4] [51].

•

Nucleos Diencef^ilico: La mayoria de las estructuras diencefeilicas tienen un efecto inhibidor en la

actividad del eHPA,

por medio del

neurotransmisor GABA. El nucleo paraventricular recibe influencias excitadoras por parte de la dopamina y glutamato. Sobre el PVN actuan otros nucleos que liberan la sustancia P, que va inhibir la liberacion CRH

y estimular la arginina-vasopresina. El nucleo hipotalcimico 17

arciforme tiene efectos estimuladores e inhibidores de la respuesta al estres. Los nucleos arciforme y predptico tienen efectos inhibitorios del sistema reproductive que se ha observado en el estrds. Los nucleos talamicos central ,medial y ventral posteromedial pueden ser activados por el estres y causar variaciones diurnas de los niveles de CRH. [4] [5] [30] [47].

18

Capitulo II.- OXITOCINA

En 1909, Sir Henry Dale descubrio la hormona oxitocina, describid que esta hormona produci'a un efecto contrdctil uterino y despues de consideraflo llego a la conclusidn de que esta sustancia procedla de la adenohipofisis. [52] Fue hasta 1953 que se conocio que la oxitocina era un nonapdptido, con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posicion 1 y 6; el peso molecular de la oxitocina es de 1.007 Da, es parecida estructuralmente a la vasopresina, fue por la sintesis de la OT que Du Vigneaud en 1955 recibio el premio Nobel y desde entonces se puede contar con la oxitodna sintetica. [53] [54] La oxitocina se produce en las cdlulas neurosecretoras magnocelulares del hipotdlamo y se almacena en axones terminates de la pituitaria anterior. [21]

En 1988 se llego a la conclusidn de que la oxitocina, si se usaba correctamente, ora importante en el control del parto en la obstetricia moderna. [52]

s

Fig. 1 Estructura de la oxitocina. Oxitocina: Cistelna-Tirosina-lsoleucina- Glutamina- AsparaginaCistelna- Prolina- Leucina- Glicina- NHz [54] [14]

19

Sintesis y liberacion de oxitocina y La informacion genbtica para la sintesis de la hormona oxitocina se encuentran en el cromosoma 20. [55] La

OT es secretada por las

terminaciones axonicas de la neurohipofisis (hipofisis posterior) que surgen de las neuronas neurosecretoras de los nucleos supraopticos y paraventricular. La OT y sus protelnas transportadoras de neurofisinas son procesadas por medio de clivajes a cargo de endopeptidasas de una grari molbcula glucoprotelca llamada prooxifisina. Las neurofisinas que son pbptidos grandes sin ninguna accion biologica conocida fuera del transporte axonico de oxitocina y vasopresina, son secretadas junto con la OT y ADH en un cociente fijo por exocitosis del granulo neurosecretorio desde terminaciones axonicas. [54] CROMOSMA20 GENES DE OXITOCINA Y VASOPRESINA

EXONES

Tig. 2 La oxitocina y la vasopresina esta gobemadas por genes vecinos en el par 2. Ambos son identicos, salvo que tres exones muestran una transcripcibn inversa. [56]

En el

sistema nucleo paraventricular- neurohipbfisis, las neuronas

provenientes del PVN descienden hacia la neurohipofisis, donde la OT y la 20

ADH son secretadas en la circulacion general y los blancos perifbricos son el Sistema reproductivo para la oxitocina y el rifibn para la V P [54], La via

nucleo

paraventricular-eminencia

medjana secreta

en

la

circulacion portal y la hipbfisis posterior, donde las concentraciones de oxitocina es 50 veces mayor que en sangre periferiCa y puede desempenar un papel en la regulacibn de hormonas hipofisarias [55] Receptores y antagonistas de los receptores de oxitocina Se han identificado los receptores de la oxitocina humana. El receptor codificado es un polipeptido de 388 aminobcidos con asas transmembrana en suero caracteristico de los receptores acoplados con la proteina G [54], El receptor de la OT esta ligado a la proteina G (GPCR), cuya afinidad por el ligando depende Mg2+ y colesterol los cuales actuan como reguladores alostericos positivos. [55] El complejo receptor de oxitocina-protema G estimula la fosfolipasa C, que hidroliza selectivamente a los fosfatidillinoSitol difosfato para generar inositol trifosfato, que libera calcio del reticulo endoplasmico, ademas este complejo causa cambios en los canales regulados por voltaje lo que permite la entrada de calcio extracelular [57], El receptor de la oxitocina eS un receptor de la clase I acopladO a la proteina G (Gq y Gn); estos receptores pueden ser encontrados en diferentes areas del cerebro. El receptor esta formado de una estructura con 7 dominios transmembranales (Hia-H7a), 4 segmentos extracelulares (S ei-S e4) y 4 segmentos citosolicos (Sci-Sc 4 ), los cuales interaction con la proteina G [57] [59]. Cuando el receptor de OT (Ga) se encuentra en reposo estci asociado a guanosin difosfato (GDP) y sus subunidades ({3, *); Cuando la proteina G a es activada por la unibn de OT se separa de stis subunidades y se une a la fosfolipasa G (PLC), tambibn puede unirse a fosfolipasa A 2 (PLA 2 ) y fosfolipasa D

(PLD)).[10]

La

activacion

de

estas

fosfolipasas

provoca

que

el 21

fosfatidilinositol-1,4,5-trifosfato (IP3) se una a un receptor que se encuentra sobre los canales de liberacion de Ca2+ intracelular sensibles a IP3; este proceso desencadena la liberacion del Ca2+intracelular y asi el efecto biologico [58] [59] Existen farmacos antagonistas de los receptores de oxitocina llamados tocolitico, entre ellos se encuentra el atosiban que es semejante a la oxitocina que se diferencia de esta por tener modificaciones en las posiciones 1, 2, 4 y 8 de la molecula que las forma, actua como competidor de los receptores de oxitocina. [25] Los tocoliticos utilizados comunmente son los (3-simpaticomimeticos, aunque existen otros que se han empleado como bloqueadores de calcio los antiprostaglandinicos y sulfato de magnesio. El mecanismo de accion de los psimpaticomimeticos es especifico y directo al unirse con los receptores de la musculatura lisa uterina, provocan una activation de la adenilciclasa, lo que por consiguiente, genera un incremento de la adenosina monofosfato ciclico (AMPc) intracelular. Este aumento inhibe la enzima cinasa de cadena ligera de la miosina, mediante su fosforilacion por una proteina cinasa dependiente de la AMPc., que a su vez provoca un bloqueo de uno de los pasos que dan lugar a la contraction de la musculatura lisa [20].

Fig. 1. Mecanismo de accion de los principales farmacos utilizados como tocoliticos. [18] 22

Accion de la Oxitocina La OT cumple varias funciones en el organismos, alguna de ellas son las mencionadas a continuacibn. -

Secrecion de la leche materna: La oxitocina que es liberada por el estlmulo de la lactancia tiene una accidn fisiologica definida, ya que provoca la contraccion de las celulas mioepiteliales que rodean los alveolos mamarios produciendo la secrecion de la leche.

El

fenomeno de la secrecion de la leche es especlfico de la oxitocina, la cual es la unica sustancia capaz de provocarla en condiciones fisiologicas. [60] -

Contracciones

uteri nas:

Conforme

aumenta

el

tiempo

de

embarazo, aumenta la sensibilidad del miometrio a la accidn de la OT. [28] En el utero, la oxitocina se libera como consecuencia de los estlmulos recogidos por los mecanorreceptores de este drgano, al igual que en la vagina y cbrvix, estimulando las contracciones del miometrio durante el parto, este

reflejo se denomina reflejo

neuroendocrino de Ferguson. El mecanismo de accidn de la oxitocina en el utero implica la activacidn de canales de Ca2+ y la liberacidn de PGF2a. [61] -

Oxitocina y la conducta materna: El

doctor Kurt Pedersen,

propuso que probablemente la OT, ademas de liberarse en el torrente sangulneo, pudiera tambien secretarse dentro del cerebro; basdndose en la observacion anatomica ya sefialada de que abundantes terminales nerviosas en su interior contienen OT, Pedersen se preguntd que funcidn desempefiaban y propuso que probablemente se relacionaban con el inicio de la conducta maternal. Experimentos realizados con ratas confirmaron su teorla,

observo

que cuando las ratas no estan embarazadas ni lactando, evitan a los crlos, tanto as! que ocasiones se los comen. La hembra tiene que pasar por el perlodo de embarazo para que esta conducta cambie, de tal manera que antes del parto, si se les da los crlos, pueden llegar a 23

aceptarlos; esto es, por que se necesitan aproximadamente veinte dlas para volverse maternales. La OT provoco el mismo efecto, cuando Pedersen inyecto OT en los ventriculos cerebrales e indujo conducta maternal en ratas virgenes. Lo sorprendente de este descubrimiento fue que la conducta de rechazo de las ratas virgenes hacia los crlos cambio drasticamente en corto tiempo despues de la administracion de la OT. Las ratas, que una hora antes eran canibales, se transformaron en madres amorosas por la accion de la hormona. Con esto la OT quedo ligada a la conducta maternal. [62]

-

Oxitocina y la conducta sexual: La oxitocina posee un papel regulador de la conducta sexual en los mamlferos: la administracion intracerebral de OT genera una conducta sexual mas vigorosa y persistente, en ambos sexos. La OT puede actuar en el cerebro potenciando

la

induccion

del

deseo

sexual. [63]

Oxitocina en la antinocicepcion y termorregulacion: la oxitocina tambien se ha implicado en la modulacion de la transmision somatosensorial, como la nocicepcion2 y dolor. Hay varios estudios que afirman que la oxitocina puede actuar como un analgesico, debido a que la oxitocina contienen neuronas en el nucleo paraventricular y ademas se activan durante diferentes situaciones de estres, esto a indicados cambios en diferentes condiciones de estres. La oxitocina inhibe la transmision sinaptica sensorial mediada por glutamato entre las fibras primarias aferentes y las neuronas del asta posterior de la medula. [64]

2 Nocicepcion: Es el mecanismo mediante el cual el organismo percibe lo nocivo, conocido tambien como “dolor”. [65]

24

Efecto antidiuretico: La oxitocina es conocida por tener un efecto

!

antidiuretico, pero los mecanismos subyacentes a este efecto no se entienden comp etamente. [66]

Otros efectos de la oxitocina: La oxitocina tambien es liberada en situaciones de Jestres fisico, cOmo el dolor, el ejercicio, el frio, el calor, los camoios de osmolaridad plasmatica y la hipovolemia. [63] Se hablara mas a detalle de la funcion de la oxitocina durante el estres en el capitulo siguiente. [66]

£

25

Capi'tulo. Ill OXITOCINA Y ESTRES Se ha obtenido informacion en la que se demuestra que la oxitocina es liberada en varias regiones del cerebro y que funciona como regulador de la respuesta al estres fisiologico y emocional no solo en las ratas hembras [67] [68] [69], sino tambien en los macho, ya que desempena un papel importante en las respuestas cardiovasculares [70] y neuroendocrinas ante un factor estresante agudo. [71] La exposition a un estresor desencadena la secretion de oxitocina no solo en la sangre [72][73] [74], sino tambien en el cerebro como se refleja en el aumento de las concentraciones de oxitocina en el Itquido cefalorraquldeo [75] y en el espacio extracelular de varias regiones del cerebro [76]. Se ha demostrado de forma detallada que los factores de estres psicosocial o fisico como la derrota social, nadar, o sentirse agitado producen la liberacion de oxitocina en diversas areas de cerebro, que se conoce estan involucradas en la modulation de los mecanismos de estres, como el nucleo supraoptico nerviosas de

y nucleo paraventricular, donde se producen las terminales oxitocina, asi como en otras areas del sistema llmbico

[74][77][78][79][80][81]. Un evento estresante provoca la

liberacion local de

oxitocina dentro del cerebro, esto depende de varios factores tales como genero, tipo de estres y la susceptibilidad al estres determinada geneticamente. [79] Efecto anti-estres de la OT Recientes investigaciones, han demostrado

que la administration de

dosis altas de oxitocina en sangre periferica puede aumentar los umbrales de nocicepcion [82][83] y reducir el comportamiento de ansiedad en ratas que han sido puestas en ambientes potencialmente estresantes [84], Por otra parte, en la rata, la lactancia esta asociada con una activacion de las vlas de liberacion de oxitocina [85] [86] y con una baja regulacion de la respuesta endocrina al estres [87] [88] [89] [90]. En los seres humanos, la lactancia tambien se ha asociado con la disminucidn de las respuestas al estres [91],

as! como la

disminucion de los niveles de ansiedad [92] y la incidencia de los trastornos relacionados con esta [93]. Estos efectos pueden ser una consecuencia de la 26

*

mayor liberation oxitocina a nivel central que se sabe que ocurre en este momenta. Estas observaciones sugieren que la oxitocina puede funcionar para atenuar la respuesta de estres. Para investigar esta hipotesis, grupos de ratas fueron inducidas con diferentes dosis de oxitocina, y fue evaluada la respuesta del eHPA ante el estimulo de estres con ruido [94], Para determinar la especificidad de la respuesta a la oxitocina, grupos semejantes de animates fueron estimulados con vasopresina. Ademas, los efectos ansioltticos de la oxitocina se evaluaron mediante un laberinto elevado en cruz. Este paradigma explota la motivation en conflicto con la experiencia de las ratas, en la decision de elegir si explorar el laberinto o permanecer en la percepcibn de seguridad de los brazos cerrados. Por lo tanto, el movimiento hacia los brazos abiertos del laberinto se cree que refleja un menor nivel de ansiedad. [95] Se conoce que la respuesta endocrina al estres varla durante el ciclo estral [96] y como cambiar los niveles de estradiol afectan en gran medida la expresion de receptores de oxitocina en rfiuchas areas del sistema nervioso central [97], todos los animales utilizados en estos estudios fueron ovariectomizadas y tratados con estradiol. [98] En otro

experimento evaluaron las

respuestas endocrinas al estres

inducido por ruido y los comportamientos relacionados con la ansiedad en grupos de ratas ovariectomizadas, a estas ratas se les trato con estradiol y se les administro oxitocina. El grupo de animales control

que retibio solution

salina isotanica mostraron aumento en las concentraciones plasmaticas de corticosterona en respuesta a 10 minutos de ruido estruendoso. Esta respuesta al estrbs inducido por el ruido fue dependiendo significativamente de la disminucion de la dosis administrada

de oxitocina. La oxitocina disminuyo

significativamente el comportamiento ansioso de las crlas durante el estres. En el mismo estudio se indujo por segunda ocasion, una tension de estres por ruido a las ratas,

tres dlas despues de la interruption de la infusibn de

oxitocina, la respuesta de la corticosterona no fue diferente entre el grupo control y los que se les administro oxitocina previamente. La administracion de vasopresina no tuvo ningun efecto significativo sobre la respuesta de 27

corticosterona o de comportamiento a la tension de ruido. Los comportamientos relacionados con la ansiedad se midieron en el laberinto elevado en cruz. No se observaron diferencias significativas en la exploracibn del laberinto entre los animates tratados con solution salina y los animates tratados con oxitocina cuando fueron puestos a

prueba en el mismo entorno. Sin embargo, cabe

destacar que cuando los animates son sometidos ligeramente a un estresor por un

test en un ambiente desconocido, una mayor proportion de los

animates tratados con oxitocina demostraron un desplazamiento hacia los brazos abiertos y pasaron significativamente mas tiempo en los brazos abiertos del laberinto elevado en cruz. Por lo cual creyeron que la oxitocina ejerce un efecto como ansiolltico en sistemas endocrinos y de comportamiento, ademas de que tal vez podrla desempenar un papel en la moderation de las respuestas conductuales y fisiologicas al estres. [99] La oxitocina disminuye el umbral de nocicepcion La oxitocina tambien se ha implicado en la modulation de la transmision somatosensorial, tales como la nocicepcion y el dolor [100][101][102], Las neuronas del PVN contienen oxitocina, estas envlan axones que descienden al asta dorsal de la medula espinal [103]. Las neuronas que se encuentran en el asta dorsal superficial de la medula espinal son importantes para la transmision de information sensorial de la periferia hacia el sistema nervioso central,

asi

como

para

la

regulation

de

las

principales

funciones

somatosensoriales. Los estudios que involucran inyecciones sistemicas, via intracerebral o intracisternal de oxitocina han sugerido que la oxitocina podrla tener efectos

antinociceptivo

o analg6sico

[84][85][86],

Por

ultimo,

la

estimulacion electrica del PVN induce antinocicepcion en ratas normales y artrlticas [104][105] Las lesiones del PVN reduce el umbral de nocicepcion inducido por el reflejo nociceptivo de tail flick (prueba de sacudida de cola) [106], lo que sugiere que la oxitocina podrla participar en la analgesia inducida por estres. En una investigacion, se puso a prueba la hipotesis de la Oxitocina juega un papel en la analgesia en la induccion de estres y modula la transmision 28

sensorial de la medula espinal. En dicha investigation se observo que los ratones que les hacia falta oxitocina mostraron una reduccion de la antinocicepcion del estres- inducido despues que se les sometio a nadar en frio y a la inmovilizacion. En caso eontrario, los ratones normales mostraron respuestas conductuales a los estimulos termicos, mecanicos nocivos y a la nocicepcion inducida por morfina. En los ratones de tipo salvaje, la inyeccion raquldea

del

antagonista

de

oxitocina

atenuo

significativamente

la

antinocicepcion provocada por el nado en frio. La inmunohistoqulmica revelo que en el raton, se libera la oxitocina contenida en las neuronas del PVN y del hipotalamo por el estres. For otra parte, las fibras nerviosas que contienen oxitocina, se observaron presentes en el asta dorsal de la medula espinal. Para probar si las fibras descendentes que contem'an oxitocina podrian alterar la transmision nociceptiva, realizaron registros intracelulares de las neuronas del asta dorsal en la medula espinal en ratones adultos. La administration de oxitocina inhibe los potenciales postsinapticos excitatorios (PPSE) evocado por la estimulacion de la ralz dorsal. Este efecto fue revertido por un antagonista de oxitocina.

Los registros de celulas neuronales del asta dorsal de la rata

despues de nacida, revelo que el efecto de la oxitocina podria ser bloqueada por la adicion de GTP-y-S (analogo no hidrolizable del guanosin trifosfato), lo que sugiere la activacion de los receptores postsinapticos de la oxitocina. Gon lo cual llegaron a la conclusion de que la oxitocina es importante tanto para la antinocicepcion del estres inducido por el nado en frio y el estres por inmovilizacion, y se cree que actua mediante la inhibicion de la transmision glutamatergica sensorial espinal. [107]

Oxitocina disminuye la liberacion de ACTH y Cortisol

En las ratas la administracion de oxitocina provoca un incremento en la respuesta de ACTH al CRH. Sin embargo, en humanos, la oxitocina disminuye los niveles de basales de ACTH y cortisol, ademas bloquea la liberacion producida por CRH [108],

29

En un experimento se mostro que una sola inyeccion de oxitocina causa un incremento transitorio en los niveles de ACTH y corticosterona a 30 mint despues de la aplicacion de la inyeccion, comparado con el grupo control de ratas. Este efecto desaparece en 120 minutos. Sin embargo, 6 horas despues de la inyeccion de oxitocina, los niveles de corticosterona han sido encontrados disminuidos sin un cambio relacionado al ACTH. La disminucion de las dosis de oxitocina no cambiaron los niveles de corticosterona que fueron medidos 6 horas despues de la inyeccion. [109]

Cuando la oxitocina fue administrada solo una vez durante todo el dia en un periodo de 5 dias, los niveles de corticosterona, pero no los niveles de ACTH disminuyeron significativamente cuando se midieron, despues de los 3 y 10 dias de la inyeccion de oxitocina. Se ha investigado el mecanismo detras del cual se lleva a acabo el efecto que tiene ACTH y dexametasona en ratas que son tratadas con

oxitocina o salina en periodos de 3 a 5 dias. En este

experimento no fueron encontrados diferencias en lo niveles de corticosterona entre ratas tratadas previamente con oxitocina y las ratas controles tratadas previamente con solucion salina. [109] Efecto de la OT sobre la presion sanguinea y la frecuencia cardiaca

La estimulacion del PVN con L-glutamato o la disminucion de la presion arterial disminuyen el flujo sanguineo. Esto a dado pauta, para pensar que este efecto es causado por la inhibition de las neuronas espinales preganglionares simpbticas [110]. Mas, la administration de oxitocina en el nucleo motor dorsal del nervio vago causa bradicardia, la cual que puede ser impedida por un antagonista de la oxitocina y la atropina [111], En caso contrario, la oxitocina inyectada en el nucleo del tracto solitario puede incrementar

la presion

sanguinea y el ritmo cardiaco. [112]. Cuando la oxitocina es administrada de manera intracisternal,

es

observada una disminucion de la sensibilidad de los reflejos de los barorreceptores [113]. La oxitocina administrada via intra cerebro ventricular (i.c.v), no tiene efectos agudos en la presion sanguinea en

las ratas, pero 30

cuando la dosis es elevada ocasiona un incremento medio en el ritmo cardlaco [114]. Se ha visto que la oxitocina administrada i.c.v. en gatos puede incrementar y disminuir la presion sangulnea dependiendo de las dosis administradas [115]. En sangre periferica, la oxitocina puede inducir a la vasodilatacion y vasoconstriccion dependiendo del tipo de vasculatura y de la disminucion del tono vascular [116]. Las inyecciones via intravenosa de oxitocina inducen al incremento transitorio de la presion sangulnea en rates, se ha considerando que en perros la oxitocina provoca la disminucidn de la presion sangulnea, mientras que incrementa

el ritmo cardiaco y en un principio tambien la

contractibilidad del miocardio [117][118]. En humanos, se descubrio que una inyeccion de oxitocina ocasiona una relativa disminucion de la presion sanguinea [119], Es por ello que la information de los efectos cardiovasculares de la oxitocina son complicados. Las diferencias se pueden deber

gracias a las

diferentes especies de animates, la via o al sitio de administracion, anestesicos, dosis, etc., [118] pero tambien se puede deber al tiempo de observation y el estado psicologico.

Cambios en la actividad del HPA por la administracion de OT En cierta investigation, se observo que la oxitocina induce el incremento a corto plazo de los niveles de corticosterona y ACTH, asi como la disminucidn de los niveles de corticosterona a largo plazo. La disminucion de los niveles de corticosterona en respuesta a la oxitocina es causada probablemente en parte por un efecto direct© de la oxitocina sobre la glandula adrenal [119]. En otro estudio parecido se mostro una disminucion en los niveles de corticosterona en respuesta al tratamiento con oxitocina de manera prolongada en ratas. [120] No se ha encontrado una repuesta compensatoria de incremento en los niveles de ACTH en respuesta a la corticosterona,

disminucion de los niveles de

puede ser que la oxitocina cambie la sensibilidad dentro del

sistema de retroalimentacion de la corticosterona. Un apoyo a esto, es el aumento en los niveles de ACTH en respuesta a una inyeccion extra

de 31

oxitocina, en comparacion con los niveles medidos de ACTH en ratas tratadas previamente con oxitocina; en estas ultimas se observaron los niveles de ACTH disminuidos. Sin embargo, los efectos fueron igualados por la administracion exogena de ACTH y dexametasona en las ratas controles; y las tratadas previamente con oxitocina, no del todo se ha apoyado esta

hipotesis. Otra

posibilidad es que la disminucion de los niveles de corticosterona puede deberse a la administracion a nivel central de una unica dosis oxitocina que provoque la disminucion de los niveles de corticosterona. El efecto en la production y la liberacion de CRh en respuesta a la oxitocina es posible ya que la oxitocina y la CRH son producidas dentro del mismo nucleo (PVN), y ya que el ARNm de la CRH es disminuido durante la lactancia cuando la oxitocina es liberada en grandes cantidades [121]. En los humanos, la oxitocina puede disminuir la liberacion de ACTH [122] y cortisol, en las mujeres potencia el efecto de la vasopresina sobre el CRH, el cual induce a su vez la liberacibn de ACTH el cual puede ser suprimido por la administracion de la oxitocina con ADH. Esta investigation sugiere que la oxitocina tambien actua dentro de la hipofisis [123]. En efecto, las neuronas oxitocinergicas sobresalen en

la

eminencia mediana y la oxitocina esta presente en grandes cantidades en el sistema sanguineo del sistema hipofisario [109].

La Oxitocina modula la conducta Social Se ha investigado la influencia de la oxitocina en la conducta social y las preferencias de parejas de los monos titles de la especie Callithrix penicillata, estudiando los efectos de la OT, mediante su administracion via intranasal y administrando via

oral un antagonista de los receptores de OT.

En

comparacion con el grupo control, los monos Callithrix penicillata a los cuales se les administro oxitocina iniciaron conductas sociales de acurrucamiento con sus parejas mas frecuentemente que el grupo control, pero al administrarles el antagonista de oxitocina, estos disminuyeron su proximidad y su conducta social de juntarse. La administracion del antagonista de OT tambien redujo la conducta social del intercambio de alimentos entre los monos Callithrix 32

penicillata. Durante las 24 horas que duro el experimento los monos de esta especie permanecieron mas tiempo con un mono desconocido del sexo opuesto que con su propia pareja. En la prueba realizada durante 3 semanas, la interaction de los Callithrix penicillata con su pareja y un desconocido fue igual, pero cuando se les administro oxitocina via intranasal se observo una iniciativa para

establecer

un contacto

con

monos

del sexo

opuesto

desconocidos. Se observo que la administracion farmacologica de la OT modula las iniciativas sociales en las interacciones de pareja. Lo que ha sugerido que la administracion central de oxitocina puede facilitar la iniciativa de busqueda de pareja y las relaciones sociales en los monos Callithrix penicillata. [124]

I

33

Capitulo. IV METODOS DE DETERMINACION DE OXITOCINA

La determinacion de la hormona oxitocina no es una prueba que se haga de rutina en un laboratorio cltnico, se realiza para fines de investigation. Entre los metodos utilizados para la determinacion de la hormona oxitocina se encuentra

los

metodos:

Radioinmunoaneilisis

(RIA),

Ensayo

por

inmunoabsorcion ligado a enzimas (ELISA) e Inmunoensayo enzimatico (EIA). Los metodos de determinacion de oxitocina los podemos clasificar en metodos de Inmunoensayo. El metodo de Inmunoensayo consiste en la una union de los anticuerpos a antigenos para identificar y medir

un analito [125]. Los

metodos de

Inmunoensayo utilizados en la determinacion de oxitocina son: RIA, ELISA y EIA. A continuation se describen estos metodos: Radioinmunoanalisis (RIA): El RIA es un ensayo de union competitiva que adopta la espetificidad de una inmunoreaccion (complejo Ag-Ac) con la sensibilidad de un metodo radioquimico [126]. Es un metodo que se emplea para detectar y medir sustancias que estan en muy baja cantidad y mezcladas con otras sustancias. Por lo cual se considera a esta prueba muy sensible y especifica. Su fundamento se basa en mezclar una cantidad constante de Ag que se marca

radiactivamente y una cantidad constante de Ac para ese

antigeno, posteriormente se Neva acabo una reaccion Ag-Ac, luego se quita la parte de antigeno que se ha unido de la que permanece libre, y se determina la radioactividad [127]. El metodo RIA para la determinacion de oxitocina consiste en la competencia de l-peptido y el peptido (Estandar o desconocido) que se atan a una cantidad limitada de anticuerpos especificos para cada peptido en la reaccion, el ensayo requiere de dos incubaeiones durante la noche. Las muestras biologicas pueden ser plasma, suero, medios de cultivo, tejido homogeneizado, llquido cefalorraquldeo, orina. [128], 34

En el ano de 1983 Vankrieken L y colaboradores realizo un estudio en el cual se desarrollo un metodo de radioinmunoanalisis (RIA) sensible y especifico

para

la determinacion de oxitocina en suero

humano.

Se

determinaron los niveles de oxitocina sericos en 4 hombres y en 4 mujeres no embarazadas saludables, despues de haber sido administrado 2 U de oxitocina sintetica via intravenosa. Los picos altos de oxitocina fueron encontrados 30 s despues de haberseles administrado oxitocina via intravenosa. La vida media on suero de Ja oxitocina fue de 6 min 22 s en varones y € min 53 s en mujeres [129]. Inmunoensayo enzimatico (EIA): Este metodo utiliza como marcador una enzima, esta enzima esta unida a un Ag o a un Ac, la cuantificacion de la reaccion Ag-Ac se hace midiendo la actividad enzimatica, Ja enzima va actuar sobre un sustrato adecuado y va producir un cambio de color, y el cual se va a medir mediante un espectrofotometro [130]. La determinacion de oxitocina por metodo de EIA consiste en un inmunoensayo colorimetric© de competicion enzimatica con resultados durante la noche + 1 hora. La absorbancia se lee a 405 nm, este mdtodo tiene poca reactividad

con

la

vasopresina,

es

muy

sensible

puede

detectar

a partir de 12 pg /ml de oxitocina, se pueden utilizar muestras como plasma, leche y suero de cualquier especie, Liquido cerebro espinal y tejidos {131J. Ensayo por inmunoabsorcion ligado a enzimas (ELISA): La tecnica de ELISA se basa en el uso de antigenos o anticuerpos marcados con una enzima, de forma que la reaccion que resulte

tengan accion tanto

inmunologica como enzimatica; Cuando uno de ios componentes (antigeno o anticuerpo) marcado con la enzima e insolubilizado sobre un fase solida (inmunoadsorbente) la reaccion Ag-Ac quedara inmovilizada y, por tanto, sera tecilmente revelada mediante la adicion de un substrato especifico que al actuar con la enzima producira un color visible o cuantificable mediante un espectrofotometro o un colorimetro [132].

El principio de la determinacion de oxitocina por metodo de ELISA se i

fundamenta en que la reaccion enzima-sustrato es determinada por la adicion 35

de una solution de acido sulfurico y el cambio de color se mide con un espectrofotometro a una longitud de onda de 450 nm ± 2 nm. La concentration de oxitocina en las muestras se determina mediante la comparacion de la densidad optica de las muestras a la curva estandar. Este metodo permite el inmunoensayo

para

la

determination

cuantitativa

in

vitro

de

las

concentraciones de oxitocina de raton en suero, plasma y otros fluidos biologicos. Este ensayo reconoce la oxitocina natural y recombinante de los ratones.

No

se

ban

observado reacciones

cruzadas

o interferencias

significativas que afecten la prueba. La cantidad minima de oxitocina detectable en el raton es normalmente de menos del 0,5 plU / ml. [133],

Ventajas y Desventajas

Metodo de RIA: Las ventajas del metodo de RIA es que es un metodo especifico y puede detectar pequenas cantidades del analito, sus desventajas son de que requiere de mucho tiempo para que lleve la reaction, requiere de dos incubaciones, lo que pudiera ocasionar margenes de error si no se realizan de manera programada, ademas que instalaciones para poder llevar acabo este metodo son muy costosas y la vida media de los isotopes es muy corta. (128H134] El metodo EIA: Tiene como ventajas ser

especifico ya que no tiene

reacciones cruzadas con la hormona vasopresina la cual es muy parecida estructuralmente con la oxitocina, es sensible ya que puede detectar muy pequenas cantidades de oxitocina. Una de las desventajas de este metodo es que es muy tardado ya que para llevarse a cabo la actividad enzimatica necesita una noche para que se puedan obtener resultados [130]. Metodo de ELISA: Es muy especifico ya que no hay reacciones cruzadas y no se han detectado interferencias en el metodo que afecten la confiabilidad del metodo. Su sensibilidad es menos comparado con el metodo de EIA el cual puede detectar hasta 12 pg /ml de oxitocina, mientras que el ELISA detecta a partir de 0.5 plU/ml [132] 36

Nota: Los kit comerciales para la determinaci6n de oxitocina varian entre Jos 400-600 dolares, por los cuales son muy costosos y como se habla mencionado anteriormente se utilizan con fines de investigaeion.

Condiciones de embalaje de las muestras

i

Para la extraccion de plasma

se recomiendo tomar la muestra de

sangre en un tubo del tipo Vacutainer con EDTA, este puede recolectar hasta 7 ml de sangre, una vez de haber extraldo la sangre se recomienda homogenizar varias veces la muestra para que se mezcle bien con el anticoagulante y asi evitar la coagulacion de la sangre. Luego se recomienda pasar la sangre del tubo con EDTA a un tubo que contenga aprotinina y mezclar suavemente para evitar la actividad de las proteasas. Posteriormente centrifugar a 1600 rpm por 15 mint a 4 °C y se precede a colectar el plasma. El plasma guardado puede Servir hasta un mes si se mantiene a -70 °C. [128],

)

37

CONCLUSIONES Con este trabajo he llegado a la conclusion de que

el estres es un

mecanismo complejo que el organismo lleva a cabo para mantener la homeostasis, as! que el estres

podemos considerarlo como una respuesta

normal del organismo para enfrentar una situacion que altere la homeostasis, pero cuando este se vuelve cronico causa dano. A traves de los anos se ha descifrado el mecanismo de

como se lleva a cabo este, y se han ido

descubriendo hormonas, neurotransmisores, etc, que

intervienen durante el

estres. Una de las hormonas que ha sido ligada al estres en anos recientes es la oxitocina, que es una hormona ya considerada importante por sus diversas funciones en el organismo, siendo las mas conocidas su funcion

como

promotor de la lactancia materna, inductora de contracciones uterinas durante el parto, efecto antidiuretico entre otras funciones.

La funcion de la hormona

oxitocina en el estres se puede apoyar en la localization de las neuronas que producen esta hormona las cuales se encuentran en la neurohipofisis, por lo cual investigadores creen que debido a su ubicacion y el tipo de receptor esta hormona interviene durante el estres, en apoyo a esto, diversas estudios han demostrado que la oxitocina es liberada ante estlmulos estresantes en los cuales se ha visto que tiene efectos como antiansiolltico, puede provocar un efecto antinocicepcion (con el cual el organismo puede soportar un poco mas el dolor), regular las funciones del eje HPA, aumentar el ritmo cardiaco y la presion arterial (con lo cual el organismo pude disponer de oxigeno). Las investigaciones realizadas, en

donde se ha sugerido que la OT tiene

propiedades anti-estres a se han realizado en animates. Estos estudios nos pueden dar una pauta para continuar con investigaciones que puedan descifrar el papel de la oxitocina en el estres y ademas poder pensar en el empleo de la oxitocina en el control del estres, as! su posible determinacion para evaluar este. Las determinaciones de esta hormona se realizan basicamente para la investigation, algunos de los metodos empleados para la determinacion de oxitocina son el RIA, EIA y ELISA, en el mercado estas pruebas son muy costosas, las tres son especificas y muy sensibles, la unica interferencia que pudiera afectar a estas pruebas es la vasopresina, pero no es muy significativa 38

la alteration que pueda causar en los resultados, las muestras requeridas pueden ser suero, plasma (el cual requiere de condiciones especiales para su extraction), tejidos homogenizados, LCR y orina.

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