USO COMBINADO DE BIOMARCADORES NEUROPSICOLÓGICOS, BIOQUÍMICOS Y DE NEUROIMAGEN EN LA EVALUACIÓN DEL RIESGO DE DEMENCIA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Investigadora principal: Dra. María José Martí i Domènech Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

Duración: 3 años

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1. Resumen

Objetivo principal Estudiar el potencial predictivo de riesgo de demencia en la enfermedad de Parkinson del uso combinado de una serie de biomarcadores neuropsicológicos, proteicos en líquido cefalorraquídeo (LCR), y de cuantificación de atrofia cerebral mediante resonancia magnética (RM).

Objetivos específicos 1. Caracterizar a los pacientes con enfermedad de Parkinson desde el punto de vista neuropsicológico, de marcadores proteicos en LCR, y de cuantificación de atrofia cerebral. 2. Correlacionar estos biomarcadores entre ellos y con la situación clínica del sujeto bajo la hipótesis de que los tests neuropsicológicos, la RM cuantitativa y los niveles de marcadores en LCR serán normales en controles, contrastando con valores claramente alterados en los sujetos con enfermedad de Parkinson y demencia, mientras que sujetos con enfermedad de Parkinson sin demencia variarán desde la normalidad a alteraciones incipientes. 3. Determinar el riesgo de demencia asociado a alteraciones de estos biomarcadores, bajo la hipótesis de que los sujetos con enfermedad de Parkinson sin demencia basalmente que hayan mostrado alteraciones incipientes de alguno de estos biomarcadores evolucionarán a demencia con mayor frecuencia a lo largo del seguimiento. Diseño Diseño y sujetos: estudio transversal (comparación de 3 grupos: controles sanos, pacientes con enfermedad de Parkinson sin demencia, y pacientes con Parkinson y demencia) y longitudinal (estudio de la capacidad predictiva de demencia de estos biomarcadores entre los pacientes con enfermedad de Parkinson que basalmente no eran dementes). Procedimientos: a todos los sujetos se les determinarán niveles de biomarcadores proteicos de neurodegeneración en LCR, una evaluación neuropsicològica y cuantificación del volumen de sustancia gris cerebral en RM (voxel-based morphometry) basalmente. La evaluación neuropsicològica y RM se

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repetirán a los 18 meses sólo en los sujetos con Parkinson basalmente no dementes. Análisis estadístico: análisis comparativos y de correlaciones de los datos transversales y longitudinales; en esta última fase, además, se emplearán técnicas de regresión para valorar el riesgo de demencia asociado a los biomarcadores estudiados. Plan de trabajo Primer año: reclutamiento y estudio basal de controles y pacientes con Parkinson. Segundo año: finalización del reclutamiento y estudio basal de controles i pacientes con Parkinson; análisis e interpretación de los resultados transversales para su presentación en congresos y para su publicación; inicio del estudio de seguimiento a los 18 meses de los primeros pacientes basalmente no dementes. Tercer año: finalización del estudio de seguimiento a los 18 meses, de los pacientes con Parkinson basalmente no dementes; análisis e interpretación de los datos del estudio longitudinal; comunicación científica de estos resultados.

2. Resultados a) Asociación de biomarcadores LCR y neuropsicológicos (fase transversal)

Hemos observado niveles de τ y fosfo-τ en LCR más altos en pacientes con Parkinson y demencia (PDD) que en aquellos sin demencia (PDND) y en controles, y en asociación con déficits de memoria. La β-amiloide en LCR ha mostrado una gradación desde niveles altos en controles a bajos en pacientes 3

PDD, siendo intermedios y asociándose a déficits de fluencia verbal en pacientes PDND. b) Asociación de biomarcadores LCR de somnolencia con demencia (fase transversal) No hemos detectado diferencias en los niveles licuorales de hipocretina (biomarcador de somnolencia) entre controles y pacientes PDND y PDD, si bien los pacientes PDD tenían somnolencia en mayor frecuencia. c) Asociación de biomarcadores LCR y de RM cerebral (fase transversal) Hemos hallado una correlación entre los niveles de τ y fosfo-τ en LCR con pérdida de volumen de sustancia gris en áreas frontales y temporales (que a su vez se relacionaban con déficits de memoria), mientras que la β-amiloide en LCR se relacionaba con el daño de sustancia blanca.

d) Asociación de biomarcadores licuorales y polimorfismos genéticos (fase transversal) Hemos observado que ciertos polimorfismos del gen tau condicionan niveles altos de τ i fosfo-τ en LCR, pero sólo en presencia de niveles bajos de β-amiloide en LCR y en contexto de demencia. e) Asociaciones de los biomarcadores estudiados con el riesgo de demencia (fase longitudinal) Hemos visto que a los 18 meses la presencia de niveles basales bajos de βamiloide en LCR implica mayor riesgo de conversión a demencia y mayor reducción volumétrica de sustancia gris.

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3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Por una parte, los hallazgos de los estudios transversal y longitudinal empleando biomarcadores τ y β-amiloide en LCR en conjunción con los biomarcadores neuropsicológicos, de neuroimagen y de tipo genético han permitido observar que los pacientes con Parkinson y demencia tienen un patrón de alteraciones semejante al de la enfermedad de Alzheimer. De forma más relevante aún, nuestros resultados sugieren que los cambios a nivel de β-amiloide en LCR preceden a los cambios volumétricos cerebrales (reflejo de atrofia cerebral), que probablemente son determinantes de la interacción entre los polimorfismos del gen tau y los niveles de τ i fosfo-τ en LCR, y que tiene capacidad predictiva de demencia. Esto último podría implicar a la β-amiloide en LCR como biomarcador precoz y potencial criterio de identificación de sujetos elegibles para ensayos clínicos de tratamientos moleculares específicos, mientras que si se confirma que la τ i la fosfo-τ se elevan más tardíamente y en el contexto de demencia, estos podrían constituir marcadores sustitutos de respuesta. Por otra parte, y como resultado adicional, el estudio de los niveles de hipocretina en LCR ha mostrado que no son un buen biomarcador de somnolencia (y, por tanto, indirectamente de demencia) en la enfermedad de Parkinson. El estudio de hipocretina en LCR estaba justificado por las evidencias existentes de asociación entre la somnolencia excesiva y la demencia de la enfermedad de Parkinson y los datos sugestivos de que tal somnolencia podría ser de fisiopatología similar a la de la narcolepsia, donde se observan niveles bajos de esta proteína en LCR. Nuestros resultados, no obstante, cierran este debate acerca de si el sistema hipocretinérgico es relevante en la enfermedad de Parkinson avanzada, desaconsejando utilizar los niveles de hipocretina en LCR como biomarcador de somnolencia y demencia en la enfermedad de Parkinson.

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4. Publicaciones Compta Y, Martí MJ, Ibarretxe-Bilbao N, Junqué C, Valldeoriola F, Muñoz E, Ezquerra M, Ríos J, Tolosa E. Cerebrospinal tau, phospho-tau, and beta-amyloid and neuropsychological functions in Parkinson's disease. Mov Disord 2009; 24: 2203-10. IF 4.014. Compta Y, Santamaria J, Ratti L, Tolosa E, Iranzo A, Muñoz E, Valldeoriola F, Casamitjana R, Ríos J, Marti MJ. Cerebrospinal hypocretin, daytime sleepiness and sleep architecture in Parkinson's disease dementia. Brain 2009;132: 3308-17. IF 9.49. Compta Y, Ezquerra M, Muñoz E, Tolosa E, Valldeoriola F, Rios J, Cámara A, Fernández M, Buongiorno MT, Marti MJ. High cerebrospinal tau levels are associated with the rs242557 tau gene variant and low CSF β-amyloid in Parkinson disease. Neurosci Lett 2011; 487: 169-73. IF 1.925. Pendientes de decisión editorial o en preparación: Compta Y, Ibarretxe-Bilbao N, Junque C, Bargallo N, Braga-Pereira J, Valldeoriola F, Muñoz E, Tolosa E, Marti MJ. τ and phospho-τ cerebrospinal levels correlate with temporal and frontal gray matter reduction in Parkinson’s disease and Parkinson’s disease with dementia. Compta Y, Bargallo N, Tolosa E, Valldeoriola F, Muñoz E, Rios J, Martí MJ. Posterior white matter hyperintensities are associated with low CSF β-amyloid in Parkinson’s disease. Compta Y, Ibarretxe-Bilbao N, Junque C, Camara A, Pont C, Buongiorno MT, Valldeoriola F, Tolosa E, Muñoz E, Bargallo N, Rios J, Martí MJ. Association between CSF τ and amyloid-β markers with neuropsychological, morphometric and clinical outcomes in Parkinson’s disease: a longitudinal study.

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