INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE

BOLETÍN INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE VOL 5 | Nº 4 | ABRIL 2015 | (VERSIÓN 2, ACTUALIZADA)

VIGILANCIA DE RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS EN BACTERIAS QUE PUEDEN PRODUCIR INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN EN SALUD.

BOLETÍN INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE VOL 5 | Nº 4 | ABRIL 2015 | (VERSIÓN 2, ACTUALIZADA)

VIGILANCIA DE RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS EN BACTERIAS QUE PUEDEN PRODUCIR INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN EN SALUD. 1.- ANTECEDENTES Las infecciones asociadas a la atención en salud (IAAS), también denominadas infecciones nosocomiales o intrahospitalarias (IIH), son aquellas que se adquieren o desarrollan como consecuencia de la atención sanitaria (1). Pueden afectar a pacientes en cualquier tipo de entorno en el que reciban atención sanitaria, y pueden aparecer también después de que el paciente reciba el alta. Asimismo, incluyen las infecciones ocupacionales contraídas por el personal sanitario (2). Las IAAS producen la prolongación de la estancia hospitalaria, discapacidad a largo plazo, una mayor resistencia de los microorganismos a los antimicrobianos, altos costos adicionales para los sistemas de salud, elevados costos para los pacientes y sus familias, y muertes innecesarias (2). Hoy en día se considera la vigilancia y control de las IAAS como un componente crítico de la seguridad clínica y una prioridad dentro de las políticas de calidad y seguridad del paciente (3). Los agentes involucrados en IAAS incluyen un amplio espectro y han presentado una constante evolución en los últimos 50 años. Se han descrito IAAS asociadas a bacterias (Staphylococcus spp. Enterococcus spp., Clostridium spp., enterobacterias, bacilos no fermentadores, etc.), hongos, parásitos y virus. En nuestro país, Staphylococcus aureus es el agente prevalente, en infección de herida operatoria e infección del torrente sanguíneo y Klebsiella pneumoniae en infecciones del tracto urinario asociadas a catéter urinario permanente (4). En Chile, el Ministerio de Salud emitió en el año 2012 la Circular N°11 con el objetivo de implementar el sistema de vigilancia de resistencia antimicrobiana en bacterias que pueden causar IAAS con carácter epidémico o de importancia en Salud Pública que permita identificar la emergencia de resistencia y contribuir a monitorizar su diseminación (5). 1.1.- Staphylococcus aureus. En la actualidad las cepas de S. aureus tienen un amplio rango de resistencia a los antibióticos y se pueden encontrar cepas resistentes y multirresistentes. La adquisición de esta resistencia se debe principalmente al intercambio horizontal de genes que son transportados por elementos genéticos móviles como plásmidos, transposones (Tn) y secuencias de inserción (IS). La introducción de la penicilina a principios de los años 40 como tratamiento de las infecciones causadas por S. aureus disminuyó de manera importante la mortalidad asociada a este microorganismo, sin embargo, un año después de su introducción se comenzaron a aislar cepas de S. aureus resistentes a este antimicrobiano y desde 1946 se observaron niveles elevados de resistencia a penicilina. Debido a este hecho, a finales de los años 50 se introdujeron cefalosporinas estables a penicilinasas y penicilinas semisintéticas, entre éstas la meticilina como antibió-

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tico de elección. En 1960 se detectó en Europa la primera cepa S. aureus meticilina resistente (SAMR), en 1963 se reportó el primer brote nosocomial causado por este agente y desde entonces, se han notificado SAMR en todo el mundo, encontrándose ampliamente distribuido. En 1998 una investigación realizada en Chile en cepas de SAMR aisladas de IAAS, determinó que el subtipo denominado clon Cordobés/Chileno correspondió al más prevalente del estudio (7). Debido a la resistencia a meticilina se introdujo la vancomicina de manera global a principios de los años 90, como único antibiótico efectivo contra SAMR, sin embargo en 1997 se detectaron las primeras cepas con resistencia intermedia a la vancomicina (VISA) y en el 2002 se notificaron las primeras cepas resistentes a este antibiótico (“vancomycin resistant S. aureus”, VRSA). La resistencia a la vancomicina se debe a la adquisición del gen van, el cual se transfiere a través de un plásmido. En la actualidad se prueban nuevos antibióticos para el tratamiento de este microorganismo entre los que se encuentran: quinupristinadalfopristina, linezolid, daptomicina, tigeciclina, ceftarolina, entre otros (6). La clasificación como VISA o VRSA está basada en pruebas de laboratorio. El resultado de la prueba se expresa normalmente como concentración inhibitoria mínima (CIM) o la cantidad mínima de agente antimicrobiano que inhibe el crecimiento de las bacterias en ensayo. Por lo tanto, Staphylococcus spp. se clasifican como VISA si la CIM para vancomicina es 4-8 μg/mL, y como VRSA si la CIM a vancomicina es ≥16μg/mL (8). El CDC ha confirmado en Estados Unidos, 13 casos de infección por VRSA desde el año 2002. Este hecho reafirma la importancia del rol de los laboratorios clínicos en el diagnóstico de casos de VRSA, dado que su reconocimiento permite instaurar un tratamiento adecuado y controlar su diseminación (9). 1.2.- Enterococcus spp. resistente a vancomicina. La mayoría de las infecciones por enterococo resistente a la vancomicina (VRE) son de origen hospitalario. Los casos se presentan en personas que han sido tratadas previamente con vancomicina u otro antibiótico por un período prolongado, inmunocomprometidos, trasplantados, con cirugías abdominales, catéteres y pacientes colonizadas con VRE (10). Una gran preocupación es el riesgo de transmisión de genes de resistencia a vancomicina desde Enterococcus spp. a S. aureus, dado que este último representa uno de los agentes etiológicos más prevalente en IAAS (11). VRE fue aislado por primera vez en Inglaterra y Estados Unidos, en 1986 y 1989 respectivamente, describiéndose en ambos países un rápido incremento de su incidencia como agente causal de IAAS. De forma consistente se estableció que su emergencia estaba asociada al uso de vancomicina y cefalosporinas de tercera generación (12). En Chile, las primeras cepas de VRE fueron aisladas el año 2000, la mayoría desde pacientes con colonización rectal. Ese mismo año, el Ministerio de Salud implementó la Vigilancia de Prevención y Control de las Infecciones Intrahospitalarias para Enterococcus spp. resistente a Vancomicina (13). 1.3.- Enterobacterias con presencia de carbapenemasas. El principal mecanismo de resistencia a los antibióticos beta-lactámicos en enterobacterias es el enzimático, debido a la producción de beta-lactamasas. Éstas, debido a su potencial expansivo y prevalencia han tenido una mayor relevancia clínica en la primera década del siglo XXI, son las que generan resistencia a las cefalosporinas de 3° generación, como las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), quedando como alternativa terapéutica los antibióticos carbapenémicos, como imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem.

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Sin embargo, durante los últimos años se ha producido la aparición y diseminación de enterobacterias productoras de enzimas que confieren resistencia a todos los antibióticos beta-lactámicos, incluyendo los antibióticos carbapenémicos, lo cual limita de manera importante el arsenal terapéutico frente a estas bacterias. Las enzimas beta-lactamasas se dividen en 4 grupos, según la clasificación molecular de Ambler, estando presente las carbapenemasas en 3 de ellos (14): Grupos de beta-lactamasas y carbapenemasas GRUPO AMBLER

NOMBRE COMÚN

RESISTENCIA A

EJEMPLOS SUBTIPOS

A

Serin carbapenemasas

Carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, aztreonam.

KPC, GES, SME1

B

Metalo carbapenemasas

Todos los beta-lactámicos, excepto aztreonam.

IMP, NDM, VIM, IND

C

Cefalosporinasas

Penicilinas, cefalosporinas, incluido cefoxitin, cefotetan, ceftriaxona, cefotaxima.

AmpC

D

Oxacilinasas

Carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, aztreonam.

OXA

En Chile no se habían reportado casos de infecciones por enterobacterias productoras de carbapenemasas hasta marzo del año 2012 en que el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) confirmó el primer caso importado de infección causada por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa KPC en un paciente procedente de Italia (15). En abril del año 2012, se confirma la detección del primer caso autóctono de Enterobacterias productoras de Carbapenemasas, mediante la confirmación de dos aislamientos (K. pneumoniae y E. coli) KPC positivas y BLEE positivas, en un paciente de la Región Metropolitana, desde esa fecha el ISP ha mantenido la vigilancia de este mecanismo de resistencia (16). La diseminación de la resistencia antimicrobiana representa un problema de Salud Pública global, el establecimiento de sistemas de vigilancia y de confirmación de mecanismos de resistencia con potencial epidémico constituyen una valiosa herramienta en las estrategias de control y prevención frente a esta problemática mundial.

MATERIAL Y MÉTODO

1.4.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en S. aureus. Consiste en el envío, desde los laboratorios de microbiología públicos y privados del país, de todas las cepas de SAMR aisladas de sangre y cepas de S. aureus de cualquier origen detectadas como intermedias o resistentes a Vancomicina (SAMR). El Laboratorio de Referencia de IAAS del ISP realiza la confirmación de la resistencia y el monitoreo de la susceptibilidad a vancomicina mediante el estudio fenotípico de susceptibilidad por técnica de difusión en agar a los antimicrobianos de uso clínico y/o de importancia epidemiológica que recomienda el CLSI vigente, estudio de susceptibilidad por técnica de epsilometría para vancomicina y daptomicina, según recomendaciones de CLSI vigente y búsqueda de la presencia de resistencia intermedia heterogénea a vancomicina o hetero-VISA (h-VISA), mediante técnicas epsilométricas como Etest GRD y/o Macro-Etest.

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Además, se realiza la búsqueda del gen vanA responsable de la resistencia a vancomicina y teicoplanina por técnica de Reacción de Polimerasa en Cadena (PCR) a todas aquellas cepas de SAMR con sospecha de resistencia a vancomicina (17). 1.5.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en Enterococcus spp. Los laboratorios públicos y privados que aíslen cepas de Enterococcus spp. que presenten un halo de inhibición ≤ 16 mm a vancomicina por el método de difusión en agar o una CIM ≥ 8 µg/mL a vancomicina por el método de epsilometría o mediante sistemas automatizados y que hayan sido aisladas desde cualquier muestra clínica con fines diagnóstico, deben ser enviadas al Laboratorio de Referencia de IAAS del ISP para su confirmación y análisis de la resistencia antimicrobiana. En el ISP se realiza la confirmación de género y especie según procedimientos técnicos establecidos y luego el estudio de susceptibilidad antimicrobiana mediante técnica de difusión a los siguientes antimicrobianos: ampicilina, eritromicina, gentamicina de alta carga, rifampicina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, cloranfenicol (solo cepas aisladas de sitios normalmente estériles), ciprofloxacino, nitrofurantoína y tetraciclina (estas tres últimas solo a cepas aisladas de orina); y además dilución en agar o epsilometría para vancomicina y teicoplanina. El análisis de genotipo de resistencia a vancomicina y teicoplanina, se realiza por identificación de genes de resistencia mediante PCR, según protocolos internacionales (13). 1.6.- Vigilancia de carbapenemasas en enterobacterias. Los laboratorios públicos y privados del país que detecten cepas de Klebsiella pneumoniae, E. coli o Enterobacter spp. con halos de inhibición a imipenem o meropenem ≤ 22 mm o CIM ≥ 2 µg/mL, deben enviar estos aislamientos al Laboratorio de Referencia de IAAS del ISP para su confirmación microbiológica y caracterización desde el punto de vista fenotípico y molecular. Se incluyen desde 2014 (Ord. C/160 del 28 de enero de 2014) cepas de Klebsiella spp. que presenten nivel local pruebas de screnning para carbapenemasas positivas y con algún grado de resistencia a cualquier carbapenémico incluido ertapenem. Se realiza el estudio de susceptibilidad a beta-lactámicos por método de difusión y microdilución en caldo y/o epsilometría. El tamizaje fenotípico para carbapenemasas incluye: Test de Hodge (según estándar CLSI), Test de Ácido Borónico (según recomendaciones OPS-ANLIS RELAVRA) y método CIM para Metalo Beta-lactamasas (según estándar CLSI), y a partir del año 2015 se incorpora el Test Blue-Carba como screnning. Una vez realizado el tamizaje fenotípico, se realiza la búsqueda de genes de resistencia por métodos moleculares (PCR), según las recomendaciones de OPS-ANLIS RELAVRA. Los genes blancos incluidos son blakpc, blavim, blages, blasme, blaimp, blaspm, blandm, entre otros (18). Las cepas que presenten carbapenemasas son sometidas a un estudio de caracterización molecular, el cual incluye la subtipificación genética por electroforesis de campo pulsado (PFGE) y determinación de tipo de secuencia (ST) a través de tipificación de multilocus (MLST) de acuerdo a protocolos estandarizados. 1.7 Análisis de los resultados Se analizaron las bases de datos de las cepas recibidas por el Instituto de Salud Pública de Chile en el marco de la vigilancia de la resistencia a vancomicina en S. aureus entre lo años 2013 – 2014, vigilancia de la resistencia a vancomicina en Enterococcus spp. entre los años 2013 -2014 y vigilancia de resistencia a carbapenemasas en Enterobacterias entre los años 2012 - 2014.

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Es importante señalar que las cepas estudiadas pueden corresponder a casos de infección o colonización, y se excluyeron de la vigilancia las cepas provenientes de hisopado rectal en el caso de ERV. Los datos obtenidos se capturaron y procesaron en el paquete Excel 2010 y el software estadístico Stata 12. Los datos fueron procesados de modo de seleccionar la primera cepa por paciente por año, según antibiotipo. La información se presenta de acuerdo a la fecha de obtención de muestra.

2.- RESULTADOS DE LA VIGILANCIA 2.1.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en SAMR aislados de sangre. En el periodo comprendido entre enero de 2013 y diciembre de 2014 el Laboratorio de Referencia de IAAS recibió 447 cepas de SAMR aisladas de sangre para la vigilancia de resistencia a vancomicina (Figura 1).

Figura 1:

Número de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para vigilancia de la resistencia a vancomicina. Chile 2013-2014

El 51,5% (230/447) de las cepas recibidas para vigilancia procedían de establecimientos de salud de la Región Metropolitana, seguido por establecimientos del Biobío con el 13,4% (60/447) y Araucanía 11,2% (50/447). Al realizar el análisis por Servicio de Salud (SS) se observa que los establecimientos del SS Metropolitano Sur Oriente derivaron el 18,8% (84/447) del total de cepas correspondientes a esta vigilancia (Tabla 1).

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Tabla 1. Número de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para la vigilancia de la resistencia a vancomicina según establecimiento de procedencia por región y Servicio de Salud. Chile 2013 -2014. Región Arica y Parinacota Atacama Coquimbo

Valparaíso

Metropolitana

O'Higgins Maule Biobío Araucanía Los Ríos Los Lagos Magallanes Sin dato Total

Servicio de Salud Arica Atacama Coquimbo Aconcagua Valparaíso - San Antonio Viña del Mar - Quillota Privado Otros M. Central M. Norte M. Occidente M. Sur M. Sur Oriente M. Oriente Privado Otros O'Higgins Privado Maule Biobío Concepción Araucanía Sur Valdivia Del Reloncaví Privado Osorno Magallanes

Año 2013 2014 1 0 0 1 0 8 0 3 0 5 0 1 2 0 1 0 13 18 11 9 21 14 3 23 40 44 0 0 9 9 12 4 13 16 1 0 0 1 3 4 30 23 19 31 1 0 20 22 1 0 0 2 0 3 0 5 201 246

Total SS n % 1 0,2% 1 0,2% 8 1,8% 3 0,7% 5 1,1% 1 0,2% 2 0,4% 1 0,2% 31 6,9% 20 4,5% 35 7,8% 26 5,8% 84 18,8% 0 0,0% 18 4,0% 16 3,6% 29 6,5% 1 0,2% 1 0,2% 7 1,6% 53 11,9% 50 11,2% 1 0,2% 42 9,4% 1 0,2% 2 0,4% 3 0,7% 5 1,1% 447

Total Región n % 1 0,2% 1 0,2% 8 1,8%

12

2,7%

230

51,5%

30

6,7%

1

0,2%

60

13,4%

50 1

11,2% 0,2%

45

10,1%

3 5

0,7% 1,1% 447

Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.  Instituto de Salud Pública de Chile.

Respecto a la edad de las personas de las cuales proceden las cepas de SAMR, destaca que el 49% (219/447) corresponden al grupo de mayores de 65 años, seguido por el grupo de 60 a 64 años con el 10,1% (45/447) del total (Figura 2).

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La Figura 3 indica el número de cepas de SAMR por sexo y año. En el periodo en estudio el 57% (255/447) de las cepas estudiadas se aislaron en hombres.

Hasta la fecha en Chile no se han reportado cepas de SAMR resistentes a vancomicina, como tampoco a linezolid, ceftarolina ni tigeciclina. Los mayores porcentajes de resistencia en cepas de SAMR aisladas de sangre se presentan en ciprofloxacino, eritromicina y clindamicina. En el caso de daptomicina se identificaron 2 cepas como “no sensibles” en el año 2013 y 1 cepa “no sensible” en el 2014 (Tabla 2).

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Tabla 2. Resistencia antimicrobiana de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para la vigilancia de la resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014. Antimicrobiano Vancomicina Eritromicina Clindamicina Ciprofloxacino Gentamicina Tigeciclina Linezolid Cloranfenicol Rifampicina Tetraciclina Sulfatrimetoprim Ceftarolina* Daptomicina

2013 Resistentes n % 0 0,0% 189 94,0% 188 93,5% 195 97,0% 145 72,1% 0 0,0% 0 0,0% 16 8,0% 5 2,5% 1 0,5% 3 1,5% --2** 1,0%

Total 201 201 201 201 201 201 201 201 201 201 201 -201

2014 Resistentes n % 0 0,0% 238 96,7% 238 96,7% 239 97,2% 161 65,4% 0 0,0% 0 0,0% 18 7,3% 8 3,3% 3 1,2% 1 0,4% 0 0,0% 1** 0,8%

Total 246 246 246 246 246 246 246 246 246 246 246 133 129

Total Resistentes n % 0 0,0% 427 95,5% 426 95,3% 434 97,1% 306 68,5% 0 0,0% 0 0,0% 34 7,6% 13 2,9% 4 0,9% 4 0,9% 0 0,0% 3** 0,9%

Total 447 447 447 447 447 447 447 447 447 447 447 133 330

* El estudio de Ceftarolina se inició a mediados del año 2014. ** Cepa no sensible; no hay punto de corte establecido para la categoria resistente. Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

En la Tabla 3 se describe el perfil de resistencia observado en las cepas de SAMR aislados en sangre. Se observa que la mayoría de las cepas (60,9%) presenta el perfil de resistencia a cloxacilina, eritromicina, clindamicina, ciprofloxacino y gentamicina, lo que está relacionado con el perfil del clon Cordobés/Chileno. Tabla 3. Perfil de resistencia antimicrobiana de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para la vigilancia de la resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014. Perfil de resistencia* Cloxa Cloxa-Cip Cloxa-Eri Cloxa-SXT Cloxa-Tetra Cloxa-Cip-Genta Cloxa-Eri-Clinda Cloxa-Eri-Clinda-Caf Cloxa-Eri-Clinda-Genta Cloxa-Eri-Clinda-Cip Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Caf Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta-Caf Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta-SXT Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Caf-SXT-Genta-Tetra Total

2013 n cepas % 1 0,5% 6 3,0% 1 0,5% 1 0,5% 0 0,0% 4 2,0% 1 0,5% 1 0,5% 1 0,5% 44 21,9% 1 0,5% 126 62,7% 12 6,0% 1 0,5% 1 0,5% 201 100%

2014 n cepas % 1 0,4% 1 0,4% 0 0,0% 0 0,0% 2 0,8% 4 1,6% 3 1,2% 0 0,0% 1 0,4% 70 28,5% 8 3,3% 146 59,3% 9 3,7% 0 0,0% 1 0,4% 246 100%

Total n cepas % 2 0,4% 7 1,6% 1 0,2% 1 0,2% 2 0,4% 8 1,8% 4 0,9% 1 0,2% 2 0,4% 114 25,5% 9 2,0% 272 60,9% 21 4,7% 1 0,2% 2 0,4% 447 100,0%

Cloxa: Cloxacilina, Cip: Ciprofloxacino, Eri: Eritromicina, STX: Sulfatrimetoprim, Tetra: Tetraciclina, Genta: Gentamicina, Caf: Cloranfenicol, Clinda: Clindamicina * La resistencia a cloxacilina se interpreta mediante el disco de cefoxitina. Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

Los rangos de inhibición encontrados para vancomicina variaron entre 0,25 a 2 µg/mL en el período. Las CIM90 y CIM95 obtenidas para los años 2013 y 2014 en estas cepas fue de 1 µg/mL, lo cual corresponde a la categoría de sensibles de acuerdo al CLSI (Figura 4).

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Se encontraron 11 cepas de SAMR con una CIM de 2 µg/mL para vancomicina, a las cuales se les realizó además estudio de susceptibilidad para Resistencia Intermedia heterogénea a vancomicina (heteroVISA), debido a que dicho valor de CIM está relacionado con el pronóstico del paciente (falla terapéutica). Este estudio reportó 1 cepa con características de heteroVISA identificada en el año 2014, la cual presentaba una CIM a vancomicina de 2 µg/mL, CIM a daptomicina de 2 µg/mL (la que se interpreta como no susceptible a este antimicrobiano) y método epsilométrico GRD positivo. En cepas heteroVISA el engrosamiento de la pared celular sería una barrera que impide a la daptomicina alcanzar su blanco de acción en la membrana citoplasmática, provocando un aumento en la CIM.

Los rangos de inhibición encontrados para daptomicina variaron entre 0,06 y 2 µg/mL en el año 2013, y 0,125 y 2 µg/mL en el año 2014. La CIM90 y CIM95 obtenidas para el año 2013 fue 0,25 y 0,5 µg/mL respectivamente y en el 2014 las CIM90 y CIM95 en estas cepas fueron igualmente de 0,5 µg/mL (Figura 5).

3.2.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en Enterococcus spp. En el periodo comprendido entre enero de 2013 y diciembre de 2014 el Laboratorio de Referencia de IAAS recibió 2.740 cepas de Enterococcus spp., confirmando la resistencia a vancomicina en el 94,8% (2.597/2.740) de ellas (Figura 6). Instituto de Salud Pública de Chile.

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El 64,1% (1.665/2.597) de las cepas confirmadas procedían de establecimientos de salud de la Región Metropolitana, principalmente de los pertenecientes al SS Metropolitano Sur Oriente y Metropolitano Sur, los que representan el 16,1% (417/2.597) y el 10,2% (265/2.597) del total de cepas confirmadas, respectivamente (Tabla 3). Tabla 3. Número de cepas de Enterococcus spp. resistentes a vancomicina, según establecimiento de procedencia por región y Servicio de Salud. Chile 2013 -2014. Región Arica y Parinacota Tarapacá Antofagasta Atacama Coquimbo

Valparaíso

Metropolitana

O'Higgins Maule

Biobío

Araucanía Los Ríos Los Lagos Aysén Magallanes Total

Servicio de Salud Arica Iquique Privado Antofagasta Privado Atacama Coquimbo Privado Aconcagua Valparaíso - San Antonio Viña del Mar - Quillota Privado Otros M. Central M. Norte M. Occidente M. Sur M. Sur Oriente M. Oriente Privado Otros O'Higgins Privado Maule Biobío Concepción Ñuble Talcahuano Arauco Privado Otros Araucanía Norte Araucanía Sur Valdivia Del Reloncaví Osorno Chiloe Privado Aysén Magallanes Privado

Año 2013 9 8 0 44 7 1 22 2 4 6 6 5 1 93 85 109 85 195 31 136 25 90 15 20 1 80 21 20 0 4 1 1 54 8 26 4 1 1 0 0 0 1221

Total SS 2014 7 11 1 21 2 0 28 0 2 15 15 1 0 85 88 85 180 222 45 179 22 83 13 32 6 56 31 28 8 3 0 1 43 3 38 17 0 0 4 0 1 1376

Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.  Instituto de Salud Pública de Chile.

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n 16 19 1 65 9 1 50 2 6 21 21 6 1 178 173 194 265 417 76 315 47 173 28 52 7 136 52 48 8 7 1 2 97 11 64 21 1 1 4 0 1

% 0,6% 0,7% 0,0% 2,5% 0,3% 0,0% 1,9% 0,1% 0,2% 0,8% 0,8% 0,2% 0,0% 6,9% 6,7% 7,5% 10,2% 16,1% 2,9% 12,1% 1,8% 6,7% 1,1% 2,0% 0,3% 5,2% 2,0% 1,8% 0,3% 0,3% 0,0% 0,1% 3,7% 0,4% 2,5% 0,8% 0,0% 0,0% 0,2% 0,0% 0,0% 2597

Total Región n % 16 0,6% 20

0,8%

74

2,8%

1

0,0%

52

2,0%

55

2,1%

1665

64,1%

201

7,7%

52

2,0%

259

10,0%

99

3,8%

11

0,4%

87

3,4%

4

0,2%

1

0,0% 2597

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El 49,8% (1.294/2.597) de las cepas procedían del grupo etario de 65 años y más, seguido del grupo de 60 a 64 años con el 9,8% (254/2.597) (Figura 7).

La Figura 8 muestra la distribución por sexo de las cepas confirmadas. Se observa que el 56,1% (1.457/2.597) de las cepas provienen de mujeres.

Con respecto a las especies de Enterococcus aisladas, se detectaron 2.584 cepas de E. faecium (99,6%), 11 cepas de E. faecalis (0,4%), 1 cepa de E. casseliflavus y 1 cepa de E. gallinarum. Estas dos últimas especies presentan resistencia intrínseca y no resistencia adquirida a vancomicina, ya que sólo contenían el gen vanC, el cual es especie específico, por esta razón se excluyen del análisis (Tabla4). Tabla 4. Especies de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a vancomicina. Chile 2013 -2014. 2013 cepas

Especie Enterococcus faecium Enterococcus faecalis Total

n 1212 8 1220

2014 cepas

% 99,3% 0,7% 100%

n 1372 3 1375

Total cepas

% 99,8% 0,2% 100%

n 2584 11 2595

% 99,6% 0,4% 100%

Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.  Instituto de Salud Pública de Chile.

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Del total de cepas de E. faecium con resistencia intermedia o total a vancomicina, el 99% (2.557/2.584) presentó una CIM ≥128 µg/mL, el 1% (26/2.584) presentó una CIM de 32-64 µg/mL y en una cepa se observó resistencia intermedia (CIM 8 - 16 ug/mL). En la Tabla 5 se presentan los porcentajes de resistencia a los diferentes antimicrobianos estudiados en cepas de E. faecium en el período analizado, donde se observa que 9 cepas presentan resistencia a linezolid (5 cepas vanA y 4 vanB), las cuales fueron confirmadas mediante secuenciación genética detectándose la mutación puntual G2576T relacionada con la resistencia a linezolid. Estas cepas fueron sensibles a daptomicina y quinupristin-dalfopristin (Tabla 5). Tabla 5. Resistencia antimicrobiana en cepas de Enterococcus faecium con resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014. Antimicrobiano 2013 2014 Total %R 99,9% 100,0% 100,0% Vancomicina %I 0,1% 0,0% 0,04% n 1212 1372 2584 %R 69,5% 66,9% 68,1% Teicoplanina %I 0,2% 1,0% 0,6% n 1212 1372 2584 %R 98,1% 96,6% 97,3% Eritromicina %I 1,1% 2,8% 2,0% n 1212 1372 2584 %R 99,9% 99,9% 99,9% %I 0,0% 0,0% 0,0% Ampicilina n 1212* 1372* 2584 %R 88,1% 84,6% 86,3% %I 0,8% 3,6% 2,2% Nitrofurantoína n 757 786 1543 %R 0,2% 0,5% 0,3% Linezolid %I 0,1% 0,1% 0,1% 1212 1372 2584 n %R 2,6% 4,0% 3,4% 1,0% 0,7% 0,9% Cloranfenicol %I n 191 278 469 %R 99,7% 99,6% 99,7% %I 0,1% 0,4% 0,3% Ciprofloxacino n 757 786 1543 %R 98,8% 99,1% 99,0% Rifampicina %I 0,5% 0,3% 0,4% n 1212 1372 2584 %R 29,7% 33,2% 31,5% %I 1,1% 0,1% 0,6% Tetraciclina n 757 786 1543 %R 41,8% 30,5% 35,8% Gentamicina %I 0,7% 0,4% 0,5% n 1212 1372 2584 * 1 cepa sensible % R: Porcentaje de cepas resistentes. % I: Porcentaje de cepas con resistencia intermedia. Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

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De las cepas de E. faecalis con resistencia intermedia o total a vancomicina, el 100% (11/11) presentó una CIM ≥128 µg/mL. No se observó resistencia a linezolid ni ampicilina. Debido al discreto tamaño de la muestra no es posible inferir mayores conclusiones (Tabla 6). Tabla 6. Resistencia antimicrobiana en cepas de Enterococcus faecalis con resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014. Antimicrobiano 2013 2014 Total R 8/8 3/3 11/11 Vancomicina I 0/8 0/3 0/11 n 8 3 11 R 6/8 2/3 8/11 Teicoplanina I 0/8 0/3 0/11 n 8 3 11 R 8/8 3/3 11/11 Eritromicina I 0/8 0/3 0/11 n 8 3 11 R 0/8 0/3 0/11 I 0/8 0/3 0/11 Ampicilina n 8 3 11 R 1/4 0/1 1/5 Nitrofurantoína I 0/4 0/1 0/5 n 4 1 5 R 0/8 0/3 0/11 Linezolid I 0/8 0/3 0/11 8 3 11 n R 1/1 1/1 2/2 0/1 0/1 0/2 Cloranfenicol I n 1 1 2 R 4/4 1/1 5/5 I 0/4 0/1 0/5 Ciprofloxacino n 4 1 5 R 2/8 1/3 3/11 Rifampicina I 2/8 1/3 3/11 n 8 3 11 R 4/4 1/1 5/5 I 0/4 0/1 0/5 Tetraciclina n 4 1 5 R 8/8 3/3 11/11 Gentamicina I 0/8 0/3 0/11 n 8 3 11 R: Cepas resistentes.

I: Cepas con resistencia intermedia.

Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

El 68,6% (1.773/2.584) de las cepas E. faecium resistentes a vancomicina correspondieron a genotipo vanA y el 31,4% (811/2.584) al genotipo vanB (Figura 9).

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En el caso de E. faecalis, 8 de ellas correspondieron al genotipo vanA y el 3 al genotipo vanB (Figura 10).

3.3.- Vigilancia de carbapenemasas en enterobacterias. En el periodo comprendido entre enero de 2012 y diciembre de 2014 el Laboratorio de Referencia de IAAS recibió 2.557 cepas para la vigilancia de carbapenemasas en enterobacterias, el 67,9% (1.736/2.557) de las cuales procedían de establecimientos de salud de la Región Metropolitana, principalmente pertenecientes al SS Metropolitano Sur, que representa el 15,5% (396/2.557) del total de cepas recibidas (Tabla 7).

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Tabla 7. Número de cepas recibidas para la vigilancia de Carbapenemasas en Enterobacterias según establecimientos de procedencia por región y Servicio de Salud. Chile 2012-2014. Año 2012 2013 2014 Arica 25 9 1 Arica y parinacota Privado 0 1 0 Iquique 1 2 0 Tarapacá Privado 1 0 1 Antofagasta 7 4 11 Antofagasta Privado 3 3 1 Atacama Atacama 2 2 1 Coquimbo 6 5 15 Coquimbo Privado 19 0 0 Aconcagua 5 2 2 Valparaíso-San Antonio 34 34 15 Valparaíso Viña del Mar-Quillota 16 37 30 Privado 4 10 8 Otros 1 1 2 M. Central 32 42 67 M. Norte 21 34 64 M. Occidente 96 104 99 M. Oriente 43 67 45 Metropolitana M. Sur 83 117 196 M. Sur Oriente 36 62 80 Privado 104 126 140 Otros 9 34 35 O´Higgins 18 2 2 O'Higgins Privado 1 5 3 Maule Maule 8 11 4 Arauco 0 0 1 Biobío 0 2 4 Concepción 7 14 10 Biobío Ñuble 1 4 9 Talcahuano 2 5 7 Privado 0 1 5 Araucanía Norte 0 1 1 La Araucanía Araucanía Sur 49 41 50 Privado 7 1 0 Los Ríos Valdivia 38 11 3 Chiloé 1 0 2 Los Lagos Osorno 1 2 3 Del Reloncaví 34 75 50 Aysén Aysén 2 0 0 Magallanes 0 1 0 Magallanes Privado 0 0 1 717 872 968 Total Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud Instituto de Salud Pública de Chile Región

Servicio de Salud

Total SS n 35 1 3 2 22 7 5 26 19 9 83 83 22 4 141 119 299 155 396 178 370 78 22 9 23 1 6 31 14 14 6 2 140 8 52 3 6 159 2 1 1

% 1,4% 0,0% 0,1% 0,1% 0,9% 0,3% 0,2% 1,0% 0,7% 0,4% 3,2% 3,2% 0,9% 0,2% 5,5% 4,7% 11,7% 6,1% 15,5% 7,0% 14,5% 3,1% 0,9% 0,4% 0,9% 0,0% 0,2% 1,2% 0,5% 0,5% 0,2% 0,1% 5,5% 0,3% 2,0% 0,1% 0,2% 6,2% 0,1% 0,0% 0,0% 2557

Total Región n % 36

1,4%

5

0,2%

29

1,1%

5

0,2%

45

1,8%

201

7,9%

1736

67,9%

31

1,2%

23

0,9%

72

2,8%

150

5,9%

52

2,0%

168

6,6%

2

0,1%

2

0,1% 2557

El 58% (1.482/2.557) de las cepas recibidas para la vigilancia corresponden a cepas aisladas de hombres (Figura 11).

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El 51,2% (1.310/2.557) de las cepas recibidas proceden del grupo etario de 65 años y más (Figura 12).

Klebsiella pneumoniae representa el 88% (2.249/2.557) de las cepas recibidas (Tabla 8).

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Tabla 8. Número de cepas recibidas para la vigilancia de Carbapenemasas en Enterobacterias, según agente. Chile 2012-2014. Año Total Agente 2012 2013 2014 n 566 799 884 2249 Klebsiella pneumoniae 57 19 42 118 Enterobacter cloacae 5 11 9 25 Enterobacter aerogenes 41 26 9 76 Escherichia coli 5 4 5 14 Serratia marcescens 3 1 4 8 Klebsiella oxytoca 12 3 4 19 Proteus mirabilis 12 4 4 20 Morganella morganii 4 1 3 8 Citrobacter freundii 0 0 1 1 Enterobacter asburiae 1 0 1 2 Enterobacter spp. 0 0 1 1 Proteus spp. 0 0 1 1 Cedecea neteri 0 1 0 1 Proteus vulgaris 4 3 0 7 Providencia stuartii 2 0 0 2 Enterobacter agglomerans 1 0 0 1 Citrobacter braakii 4 0 0 4 Klebsiella ozaenae Total 717 872 968 2557 Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud Instituto de Salud Pública de Chile

De las cepas recibidas en el periodo de estudio se confirmó el 1,3% (34/2.557) con presencia de carbapenemasas (Tabla 9). Como información complementaria a este boletín, desde el inicio de la vigilancia en el año 2012 hasta fines de abril del 2015, se han confirmado en total 40 cepas con presencia de carbapenemasas. Tabla 9. Número de cepas confirmadas con presencia de Carbapenemasas en Enterobacterias, según agente. Chile 2012-2014. Año Total Agentes 2012 2013 2014 n 6 12 7 25 Klebsiella pneumoniae 0 1 3 4 Klebsiella oxytoca 0 0 2 2 Enterobacter cloacae 0 0 1 1 Citrobacter freundii 0 0 1 1 Serratia marcescens 1 0 0 1 Escherichia coli Total 7 13 14 34 Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud Instituto de Salud Pública de Chile

El 91,2% (31/34) de las cepas con presencia de carbapenemasas procedían de establecimientos de salud de la Región Metropolitana, especialmente privados (Tabla 10).

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Tabla 10. Número de cepas confirmadas con presencia de Carbapenemasas en Enterobacterias, según región y Servicio de Salud del establecimiento de procedencia. Chile 2012-2014. Año 2012 2013 2014 M. Central 1 1 1 M. Occidente 0 4 0 Metropolitana M. Oriente 2 0 0 Privado 3 8 11 Aconcagua 0 0 1 Valparaíso Viña del Mar-Quillota 0 0 1 Araucanía Araucanía Sur 1 0 0 7 13 14 Total Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud Instituto de Salud Pública de Chile Región

Servicio de Salud

Total Región n

%

31

91,2%

2

5,9%

1

2,9% 34

Las cepas con presencia de carbapenemasas fueron prevalentes en hombres (64,7%). El 38,2% (13/34) de las cepas provenían del grupo de 65 y más años (Figura 13).

El 94,1% (32/34) de las cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas corresponden al tipo KPC, 1 al tipo NDM y 1 cepa al tipo OXA. En la Tabla 11 se presentan las cepas confirmadas según tipo de carbapenemasa y agente.

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Tabla 11. Número de cepas confirmadas con presencia de Cabapenemasas en Enterobacterias, según tipo y agente. Chile 2012-2014. Agente

Año

KPC 0 0 1 0 0 2 0 1 3 6 12 5 0 0 1 1 0 0 32

2012 2013 2014 2012 2013 2014 2012 2013 2014 2012 2013 2014 2012 2013 2014 2012 2013 2014

C. freundii

E. cloacae

K. oxytoca

K. pneumoniae

S. marcascens

E. coli

Carbapenemasas tipo OXA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1

NDM* 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1

TOTAL *Nueva Delhi metalo-beta-lactamasas Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud Instituto de Salud Pública de Chile

Las cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas tipo KPC presentaron el siguiente fenotipo: beta-lactamasa positiva BLEE, Test de Hodge positivo, test de ácido borónico positivo y prueba de Blue carba positivo (Tabla 12). Tabla 12. Caracterización Fenotipica de cepas confirmadas con presencia de Carbapenemasas en Enterobacterias. Chile 2012-2014. Carbapenemasas Tipo

BLEE positivo

Test de Hodge Ácido Borónico Blue Carba EDTA positivo positivo positivo positivo

KPC

32

32

0

32

32

NDM

1

1*

1

0

1

OXA

1

1*

0

0

1*

*Positivo débil Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud Instituto de Salud Pública de Chile

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La cepa de K. oxytoca confirmada en el año 2013, con presencia de carbapenemasas presentó un perfil de resistencia a antimicrobianos inusual, con valores bajos de CIM para imipenem y meropenem, en el rango de categoría sensible, según CLSI. Este hecho motivó la recomendación del ISP para la inclusión de pruebas de screnning para carbapenemasas en Klebsiella spp. aisladas en pacientes de riesgo y que presenten algún grado de resistencia a cualquier carbapenémico incluido ertapenem (Ord. C/160 del 28 de enero de 2014). No obstante los valores de CIM obtenidos en este caso, las cepas se informaron como resistentes a carbapenémicos. Este fenómeno también ha sido observado en 1 de las cepas de E. cloacae KPC positivo, en la cepa K. pneumoniae OXA positivo y las 3 cepas de K. oxytoca KPC positivo confirmadas en el año 2014. En la Tabla 13 se indica la resistencia a los antimicrobianos que representan alternativas de tratamiento frente a carbapenemasas: colistin, tigeciclina y fosfomicina, este último incorporado a la vigilancia el año 2013. Tabla 13. Resistencia a antimicrobianos de cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas en Enterobacterias, según agente. Chile 2012-2014. Antimicrobianos Cefotaxima/ Agente Cefepime Ceftriazona Ceftazidima Ertapenem Imipenem Meropenem R R R R R R 23/23 23/23 22/22 23/23 23/23 23/23 Klebsiella pneumoniae 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4* 4/4* Klebsiella oxytoca 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 Serratia marcescens KPC 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2* 2/2 Enterobacter cloacae 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 Citrobacter freundii 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 Escherichia coli NDM 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 Klebsiella pneumoniae OXA 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1* 1/1 Klebsiella pneumoniae * Presencia de fenotipo sensible, pero se informan como Resistente por la presencia de carbapenemasas. R: Cepas resistentes I: Cepas con resistencia intermedia Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud Instituto de Salud Pública de Chile Carbapenemasas Tipo

Colistin R I 8/22 0/22 0/4 0/4 0/2 0/2 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1

Tigeciclina Fosfomicina R I R I 1/23 8/23 1/5 0/5 0/4 0/4 0/3 0/3 1/1 0/1 0/1 0/1 1/2 1/2 2/2 0/2 0/1 1/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 1/1 0/1 0/1 0/1

El estudio de caracterización molecular en las cepas de K. pneumoniae portadoras de carbapenemasas, reveló un carácter policlonal a través de la subtipificación por electroforesis de campo pulsado. El estudio de tipo de secuencia (ST) detectó la presencia en nuestro país del ST-258, tipo de secuencia ampliamente reportado en el mundo y con un marcado componente epidémico. Además, el estudio de MLST confirmó la presencia de un ST de carácter nacional denominado ST-1161, el cual no había sido reportado previamente en la base de datos internacional de MLST.

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3.- CONCLUSIONES Vigilancia de resistencia a vancomicina en S. aureus: • No se ha reportado la presencia de cepas resistentes a vancomicina en S. aureus. En cepas de SAMR aisladas de sangre, los rangos de inhibición para vancomicina variaron entre 0,25 a 2 µg/mL. • En el año 2014, se reportó 1 cepa con características de heteroVISA, la cual presentó una CIM a vancomicina de 2 µg/mL y CIM a daptomicina de 2 µg/mL. • En las cepas de SAMR aisladas de sangre, el perfil de resistencia más frecuente fue a cloxacilina, eritromicina, clindamicina, ciprofloxacino y gentamicina (60,9%) correspondiente al fenotipo de susceptibilidad del denominado clon Cordobés/Chileno. Vigilancia de Enterococcus spp. resistente a vancomicina: • En el periodo enero 2013 a diciembre 2014 se confirmaron 2.597 cepas de Enterococcus spp. resistentes a vancomicina, el 64,1% de las cuales procedían de establecimientos de la Región Metropolitana. Siendo Enterococcus faecium la especie prevalente (99,6% de las cepas confirmadas). • Del total de cepas de E. faecium con resistencia intermedia o total a vancomicina, el 99% presentó una CIM ≥128 µg/mL. • Se confirmó resistencia a linezolid en 9 cepas de E. faecium, las cuales fueron sensibles a daptomicina y quinupristin-dalfopristin. • El 68,6% de las cepas de E. faecium resistentes a vancomicina presentaron resistencia a teicoplanina, correspondientes al genotipo vanA. Vigilancia de la presencia de carbapenemasas en Enterobacterias: • Desde el inicio de la vigilancia de carbapenemasas en el 2012 hasta abril del 2015 se han confirmado 40 cepas con este mecanismo de resistencia en el país. • En el periodo correspondiente al presente boletín, enero 2012 a diciembre 2014, se estudiaron 2.557 cepas para la confirmación de carbapenemasas, detectándose su presencia en el 1,3% (n=34). De las 34 cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas, 32 cepas presentan carbapenemasas tipo KPC, 1 tipo NDM y 1 tipo OXA. • Las carbapenemasas tipo KPC se detectaron principalmente, pero no exclusivamente en K. pneumoniae. Los tipos NDM y OXA fueron identificadas en K. pneumoniae. • Este bajo porcentaje de confirmación sugiere que en nuestro país a diferencia de otras regiones, la circulación de carbapenemasas es aparentemente más discreta. La vigilancia de la resistencia antimicrobiana en agentes causantes de IAAS es fundamental para el monitoreo y detección oportuna de la emergencia y diseminación de los mecanismos de resistencia con potencial epidémico y con alto impacto en terapéutica, por esta razón el cumplimiento de la normativa de vigilancia por parte de los laboratorios públicos y privados es imprescindible para la adecuada toma de decisiones en salud.

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