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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 054 813 kInt. Cl. : A61K 9/22

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

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A61K 31/165

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 88306879.3 kFecha de presentaci´on : 26.07.88 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 305 051 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 01.03.89

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Formulaci´ on de acetaminofen de liberaci´ on sostenida por v´ıa oral y procedimiento para

obtenerla.

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73 Titular/es: McNeilab, Inc.

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72 Inventor/es: Radebaugh, Galen Wesley;

k

74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 27.07.87 US 78138

Camp Hill Road Fort Washington Pennsylvania 19034, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.08.94

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.08.94

Aviso:

k k

Murtha, John Lee y Glinecke, Robert

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 054 813 DESCRIPCION

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Esta invenci´on se refiere a una forma de liberaci´ on sostenida de acetaminofen, y se refiere m´ as particularmente a una matriz que contiene acetaminofen formada a partir de granulaciones de acetaminofen mezclado con excipientes inactivos en polvo mas hidroxietil-celulosa (HEC) utilizando una soluci´ on acuosa de Povidona U.S.P. (polivinilpirrolidona - PVP) como agente de granulaci´ on, granulaciones que se secan, se trituran, se mezclan con excipientes inactivos en polvo adicionales y seguidamente se comprimen en forma de una pastilla, y al procedimiento de preparar la matriz que contiene acetaminofen de una manera tal que la velocidad de liberaci´on de acetaminofen se puede variar o controlar. Fundamento de la presente invenci´ on El acetaminofen (APAP) es un f´ armaco analg´esico y antipir´etico bien conocido. En los Estados Unidos, est´ a disponible para la venta sin receta m´edica en formas de dosificaciones convencionales l´ıquidas, de supositorios, c´ apsulas, pastillas y capsulillas. Las formas de dosificaci´ on de pastillas y capsulillas contienen t´ıpicamente 325 mg de acetaminofen para una “intensidad regular” o 500 mg para una “intensidad extra”. Normalmente, las pastillas o capsulillas de intensidad regular se toman una o dos cada cuatro horas, y las pastillas o capsulillas de intensidad extra se toman una o dos cada seis horas. De forma ideal, ser´ıa deseable prolongar el intervalo de dosificaci´on mientras se mantienen las concentraciones iniciales de plasma que pueden conseguirse con pastillas o capsulillas convencionales. Esto proporcionar´ıa un efecto analg´esico o antipir´etico inmediato y reducir´ıa el n´ umero de dosis necesarias, haciendo as´ı la terapia m´ as c´omoda. Se ha encontrado ahora una forma de hacer esto utilizando la presente invenci´ on, mediante la cual pueden formularse dos pastillas o capsulillas que contienen cada una de ellas 650 mg de acetaminofen para proporcionar tanto una liberaci´ on inmediata como una liberaci´ on sostenida o solamente una liberaci´on sostenida tal que el intervalo de dosificaci´ on pueda prolongarse hasta al menos ocho (8) horas. Adem´ as la cantidad de matriz de liberaci´ on sostenida puede ajustarse hacia arriba o hacia abajo para producir pastillas para liberaci´ on sostenida que tienen m´ as o menos de 650 mg de acetaminofen. Por ejemplo, puede obtenerse una pastilla que contenga 500 mg de acetaminofen a partir de la misma composici´on simplemente disminuyendo el tama˜ no y peso de la pastilla final en un m´ ultiplo de 10/13. La presente invenci´ on puede utilizarse para obtener cualquier tipo de pastillas de acetaminofen de liberaci´ on sostenida de dosificaciones diferentes, por ejemplo, una pastilla de liberaci´ on sostenida de 500 mg que da lugar a niveles m´as bajos de plasma en sangre durante ocho horas que con la pastilla de 650 mg, y son posibles per´ıodos de tiempo deseados m´ as largos o m´as cortos, por ejemplo, doce horas. Desde un punto de vista pr´ actico, el intervalo m´as deseado podr´ıa ser de ocho (8) horas. La matriz de la presente invenci´on puede utilizarse para preparar preparaciones farmac´euticas de liberaci´on sostenida de acetaminofen en forma de pastillas comprimidas. Los materiales de la matriz utilizados se comprimen en una forma de pastilla conformada. El t´ermino “pastilla”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, incluye pastillas de cualquier forma, e incluye capsulillas, que son pastillas que tienen forma de c´apsula. Las pastillas puede revestirse con un material de revestimiento farmac´euticamente aceptable o tener a˜ nadidos colorantes farmac´euticamente aceptables a la composici´on antes de la compresi´ on. T´ ecnica anterior

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Tanto la hidroxietil-celulosa (HEC) como la polivinilpirrolidona (PVP) se han utilizado en composiciones farmac´euticas, tales como pastillas, incluidas las composiciones de liberaci´on sostenida. No obstante, los materiales no se han utilizado de la misma forma para los mismos fines en una composici´ on de pastillas de acetaminofen de liberaci´ on sostenida. En el documento U.S. 4189469 los ejemplos muestran composiciones farmac´euticas que contienen una xantina como ingrediente activo junto con hidroxietil-celulosa, PVP, y ciertos excipientes. No obstante, no se utiliza en ellas ning´ un agente aglomerante ni ning´ un agente promotor de la erosi´ on, por lo que el m´etodo de obtener el efecto de liberaci´on sostenida es diferente en la presente invenci´on. La relaci´ on de f´ armaco a hidroxietil-celulosa utilizada es mucho mayor en las formulaciones de liberaci´ on sostenida de la presente invenci´on. Tambi´en, la referencia no hace referencia a la utilizaci´on de t´ecnicas h´ umedas de granulaci´ on que son necesarias en la presente invenci´on.

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El documento U.S. 4264573 describe la utilizaci´ on de PVP pero no describe la utilizaci´on de hidroxietilcelulosa. Esto es t´ıpico de las muchas formulaciones para liberaci´on lenta por medio de erosi´on superficial controlada que son conocidas en la t´ecnica anterior.

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El documento US-A-4097606 se refiere a pastillas de APAP que tienen una velocidad de absorci´ on mejorada (inicio de acci´on farmacol´ogica m´ as r´apido) comparada con las pastillas de APAP convencionales. Las pastillas del documento US-A-4097606 contienen de 190 a 1000 mg de APAP, 30 a 90 mg de un almid´ on de carboximetilo de metal alcalino y un aglutinante, siendo la relaci´on de APAP a almid´ on de carboximetilo de 5:1 a 10:1 en peso y no sobrepasando la cantidad de aglutinante a la de APAP. 2

2 054 813 Adicionalmente, las pastillas contienen opcionalmente polivinilpirrolidona (povidona), un disgregante tal como almid´ on de ma´ız o almid´ on de patata, un lubricante tal como estearato de magnesio, talco o a´cido este´arico, un diluyente tal como lactosa o sacarosa y un ayudante de flujo tal como di´ oxido de silicio coloidal. El aglutinante puede ser celulosa microcristalina. 5

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El documento EP-A-0130683 se refiere a una composici´ on de APAP en part´ıculas que fluye libremente capaz de conformarse directamente en forma de una pastilla que tenga una elevada dureza, un corto tiempo de disgregaci´ on y un corto tiempo de disoluci´ on. La composici´on de part´ıculas comprende APAP, un almid´ on parcialmente gelatinizado, un lubricante y agua. El lubricante puede ser, por ejemplo, acido este´arico o una sal met´alica del mismo. Opcionalmente, la composici´on contiene un aglutinante tal ´ como pasta de almid´ on (almid´on completamente gelatinizado), almid´ on pregelatinizado (un almid´on completamente gelatinizado), polivinilpirrolidona u otros materiales de este tipo. Otro componente opcional es un disgregante, por ejemplo almid´ on de ma´ız u otro almid´ on no gelatinizado, almid´on de carboximetilsodio (almid´ on de glicolato de sodio), celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona reticulada.

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El documento FR-A-2588188 se refiere a una composici´ on de liberaci´ on sostenida para administraci´ on oral de una sal soluble en agua de cinepazide. La composici´ on comprende una sal de cinepazide; un pol´ımero de celulosa hidr´ ofilo seleccionado entre hidroximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropilcelulosae hidroxipropilmetil-celulosa; polivinilpirrolidona; y un agente lubricante que es estearato de magnesio, aceite de ricino hidrogenado o una mezcla de los mismos. La pastilla no necesita otros componentes. El documento US-A-4661521 se relaciona con una composici´ on de APAP en part´ıculas que fluye libremente capaz de conformarse directamente en forma de una pastilla que tenga elevada dureza, un tiempo de disgregaci´on corto y un tiempo de disoluci´on corto. La composici´on contiene de 84 a 94% en peso de APAP, 5 a 15% en peso de almid´on pregelatinizado, un lubricante (por ejemplo, a´cido este´arico o una sal met´alica del mismo) y agua. Opcionalmente, la composici´ on contiene un aglutinante adicional tal como pasta de almid´ on, polivinilpirrolidona, hidroxipropil-celulosa o hidroxipropilmetil-celulosa, por ejemplo. Los documentos GB-A-1390032 y FR-A-2150903 se refieren a materiales granulares que contienen APAP y adecuados para formar pastillas. Seg´ un estas dos memorias descriptivas, el volumen aparente de APAP en pastillas est´ a cercano al l´ımite aceptable para las pastillas, y las memorias descriptivas se dirigen al problema de minimizar las adiciones de otras sustancias a las pastillas de APAP. El material contiene m´as de 80% en peso de APAP y de 1,5 a 10% en peso de un aglutinante org´ anico soluble en agua. El aglutinante puede ser polivinilpirrolidona o un derivado de celulosa tal como hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa o carboximetil-celulosa de sodio, por ejemplo. El material contiene opcionalmente hasta 7% en peso del APAP de un almid´ on (por ejemplo, almid´on de ma´ız) o un derivado del mismo. Sumario de la invenci´ on

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La presente invenci´on, en su aspecto de procedimiento, se dirige al procedimiento para preparar una pastilla conformada y comprimida de liberaci´on sostenida de acetaminofen, caracterizado por una liberaci´ on lenta del acetaminofen tras su administraci´ on, que comprende las siguientes etapas: 45

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A) formar un agente de granulaci´ on disolviendo 5-25 partes en peso de povidona en agua o en una mezcla de alcohol-agua; B) mezclar conjuntamente las siguientes partes en peso de la composici´on total de ingredientes con suficiente cantidad de acetaminofen, de forma que el acetaminofen comprende de 68 a 94 por ciento en peso de la composici´on total en forma de polvo seco:

Ingrediente

Partes en peso

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Hidroxietil-celulosa Agente aglomerante por ejemplo, celulosa microcristalina

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2 054 813 C) a˜ nadir el agente de granulaci´ on de la Etapa A a los polvos mezclados de la Etapa B, y mezclar en un granulador de alto cizallamiento para formar una granulaci´on h´ umeda; D) secar la granulaci´on h´ umeda de la Etapa C; 5

E) triturar la granulaci´ on seca de la Etapa D; F) mezclar a fondo la granulaci´on seca y triturada de la Etapa E con los siguientes ingredientes en forma de un polvo seco;

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Ingrediente

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Partes en peso

promotor de erosi´on, por ejemplo, almid´ on pregelatinizado agente aglomerante, por ejemplo, celulosa microcristalina lubricante por ejemplo, estearato de magnesio agente de fluidizaci´ on, por ejemplo, di´ oxido de silicio coloidal

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G) comprimir la granulaci´ on final de la Etapa F en forma de una pastilla o una capa de una pastilla.

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En su aspecto de producto, la presente invenci´ on se dirige a una composici´on terap´eutica conformada y comprimida de liberaci´ on sostenida que comprende acetaminofen como medicamento terap´euticamente activo, una gente de granulaci´ on y excipientes combinados en forma de una matriz, caracterizado por una liberaci´ on lenta del medicamento de acetaminofen despu´es de su administraci´on, en donde el agente de granulaci´on y los excipientes incluyen hidroxietil-celulosa, povidona, un agente aglomerante y un promotor de erosi´on, y en donde la cantidad total de ingredientes distintos de acetaminofen en la matriz de liberaci´ on sostenida es eficaz para aglutinar el acetaminofen en una matriz s´ olida de liberaci´ on sostenida, pero es menos que 32 por ciento, preferentemente menos que 15 por ciento del peso de dicha composici´on conformada y comprimida, prepar´ andose la composici´on por el procedimiento descrito anteriormente y en la reivindicaci´on 1. Las pastillas preferidas de esta invenci´on incluyen una pastilla conformada y comprimida de liberaci´ on sostenida de acetaminofen preparada granulando en h´ umedo una cantidad suficiente de acetaminofen que comprende desde 68 hasta 94 por ciento en peso de la composici´on total con los excipientes de la Parte I con el Agente de Granulaci´on de la Parte II, secar y triturar las granulaciones resultantes y seguidamente mezclar con los excipientes de la Parte III y comprimir en forma de una pastilla, en donde los ingredientes de las Partes I, II y III contienen lo siguiente: (Ver Tabla en la p´ agina siguiente)

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Ingredientes 5

Parte I

Parte II 10

Parte III 15

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Partes en peso

Excipientes Hidroxietil-celulosa Celulosa microcristalina Agente de granulaci´ on Povidona agua o alcohol-agua Excipientes Almid´ on pregelatinizado Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Di´oxido de silicio coloidal

5-25 5-25 5-25 c.s. 2-15 5-45 0-10 0-5

La invenci´on se utiliza preferentemente en forma de una pastilla con dos capas que contiene tanto una capa de liberaci´ on inmediata como una capa de liberaci´ on sostenida. Consecuentemente, la invenci´ on incluye un procedimiento para preparar una pastilla con dos capas de liberaci´ on sostenida de acetaminofen que comprende una primera capa de liberaci´ on inmediata y una segunda capa de liberaci´ on lenta y sostenida de acetaminofen seg´ un las etapas de:

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I) preparar una capa de liberaci´ on inmediata que comprende acetaminofen y excipientes farmac´euticamente aceptables; 30

II) preparar una capa de liberaci´ on sostenida que comprende acetaminofen como ingrediente activo seg´ un las Etapas A a F de la reivindicaci´ on 1; y III) combinar y comprimir la capa de liberaci´on inmediata con la capa de liberaci´ on sostenida de la Etapa II en forma de una pastilla con dos capas.

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En otro aspecto, se proporciona una composici´on terap´eutica de dos capas conformada y comprimida que comprende acetaminofen en una primera capa de liberaci´ on inmediata y en una segunda capa de liberaci´ on sostenida, en donde la capa de liberaci´ on inmediata comprende acetaminofen y excipientes farmac´euticamente aceptables y la capa de liberaci´on sostenida comprende la composici´on seg´ un la reivindicaci´on 6. Otro aspecto de la invenci´ on consiste en una pastilla conformada y comprimida con dos capas, una capa de liberaci´ on inmediata y una capa de liberaci´ on sostenida de acetaminofen preparada combinando una capa de liberaci´ on inmediata que comprende acetaminofen y excipientes farmac´euticamente aceptables con una composici´on seg´ un la reivindicaci´ on 9. Adem´as de la hidroxietil-celulosa y los pol´ımeros de PVP anteriormente descritos, que son los “agentes aglutinantes de la matriz”, los excipientes habitualmente utilizados que se granulan con el acetaminofen deben incluir un “agente aglomerante” (para aglomerar los fluidos en la matriz) tal como celulosa microcristalina, y un “promotor de erosi´ on” tal como almid´on pregelatinizado. Los excipientes adicionales que se a˜ naden al granulado y los ingredientes secos incluyen un agente aglomerante tal como celulosa microcristalina, un promotor de erosi´on tal como almid´ on pregelatinizado y, opcionalmente, un lubricante tal como estearato de magnesio y un agente de fluidizaci´ on tal como di´oxido de silicio coloidal. Se prefiere la utilizaci´on de un lubricante, mientras que la utilizaci´on de un agente de fluidizaci´ on es posible pero habitualmente no es necesaria. Descripci´ on detallada de la invenci´ on

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Las pastillas farmac´euticas de matrices de liberaci´on sostenida de acetaminofen de la presente invenci´on se prepara a˜ nadiendo agente de granulaci´ on a una mezcla seca en polvo de f´armaco activo y excipientes inactivos para formar granulaciones h´ umedas que seguidamente se secan y se dividen finamente, por ejemplo, triturando las granulaciones secas en forma de un polvo fino, y mezclando seguidamente con excipientes inactivos adicionales en polvo y comprimiendo en forma de pastillas. Las pastillas pueden 5

2 054 813 obtenerse directamente utilizando un equipo convencional para formar pastillas.

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Las pastillas de la presente invenci´on tienen caracter´ısticas nuevas y ventajosas. Una primera ventaja es que las pastillas se desgastan biol´ogicamente cuando se tragan, es decir, no queda ning´ un forma insoluble de pastillas que deba ser excretada o retirada del cuerpo despu´es de que el acetaminofen se ha agotado en la pastilla. La matriz de liberaci´on sostenida de acetaminofen utiliza hidroxietil-celulosa (HydroxyeR K29/32) (PVP) como agentes aglutinantes thyl Cellulose NF) y povidona (Povidone USP) (Plasdone de la matriz para obtener el efecto de liberaci´ on sostenida. Esta combinaci´ on de dos pol´ımeros farmac´euticamente aceptables y bien conocidos, en las proporciones relativas aqu´ı utilizadas y de la manera utilizada, se cree que es una caracter´ıstica nueva importante de la presente invenci´on. En las realizaciones m´as preferidas de la invenci´on, la cantidad de hidroxietil-celulosa utilizada es generalmente del orden de cuatro por ciento o menos de la cantidad de acetaminofen utilizada. Esto significa que la matriz de liberaci´ on sostenida de acetaminofen de la presente invenci´ on es capaz de producir formas de dosificaci´ on que tienen relaciones muy elevadas de f´armaco/agente aglutinante de la matriz. Esto da lugar a una reducci´on del tama˜ no o n´ umero de pastillas necesarias, haciendo el producto m´ as f´ acil de tragar, menos caro y m´as deseable para el consumidor. Otra ventaja de esta invenci´on es que la velocidad de erosi´on de la matriz cuando se traga la pastilla puede ser modificada de forma que el grado y/o duraci´ on del efecto de liberaci´on sostenida de la matriz puede ser f´ acilmente modificado alterando simplemente los niveles de los dem´as excipientes, aparte de la hidroxietil-celulosa y la povidona (PVP). Por tanto, la velocidad a la que el acetaminofen es liberado de la pastilla y la posterior absorci´on desde el intestino a la corriente sangu´ınea puede modificarse para que se cumpla el perfil deseado de concentraci´on de plasma sangu´ıneo frente al tiempo. La matriz de liberaci´ on sostenida de acetaminofen de la presente invenci´ on puede utilizarse sola en forma de una pastilla conformada y comprimida (la pastilla puede ser de cualquier forma tal como oval, redonda, capsulilla o esf´erica), o como una parte de una pastilla multi-capas que contiene una capa de liberaci´ on r´ apida o inmediata para elevar r´ apidamente los niveles en sangre de acetaminofen y que contiene tambi´en una parte de liberaci´ on sostenida para mantener el nivel en sangre elevado. Por tanto, la presente invenci´on puede utilizarse para preparar pastillas con dos o m´as capas, cada una de ellas con una velocidad de liberaci´on significativamente diferente para el mismo componente, o para preparar pastillas de componentes diferentes en las que se desea una combinaci´on de f´ armacos.

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La matriz de liberaci´ on sostenida de acetaminofen, en las realizaciones actualmente preferidas, contiene aproximadamente tres por ciento de hidroxietil-celulosa y aproximadamente tres por ciento de povidona (PVP), consistiendo el resto en varios excipientes comunes farmac´euticamente aceptables. Las pastillas de matrices o las capas de las pastillas de la presente invenci´on tienen una relaci´ on muy elevada de f´ armaco a excipientes del orden de 85 por ciento de acetaminofen por 15 por ciento de excipientes, en peso. Esto da lugar a una relaci´ on en peso de f´ armaco a matriz total de aproximadamente 1:1,2. Como se ha expuesto, los pol´ımeros de hidroxietilcelulosa y PVP son agentes aglutinantes de la matriz. Los excipientes adicionales com´ unmente utilizados que se granulan con el acetaminofen incluyen un agente aglomerante (para aglomerar los fluidos en la matriz) tal como celulosa microcristalina. Excipientes adicionales que se a˜ naden a los ingredientes granulados y secos incluyen un agente aglomerante tal como celulosa microcristalina, un promotor de erosi´on tal como almid´ on pregelatinizado y un lubricante tal como estearato de magnesio. Para cada uno de los ingredientes utilizados en la matriz de liberaci´on sostenida de la presente invenci´on, aparte del acetaminofen, la hidroxietil-celulosa y la povidona (PVP) existen materiales alternativos o equivalentes menos preferidos que podr´ıan utilizarse en su lugar. La Tabla I que sigue enumera cada uno de los diversos ingredientes preferidos, la finalidad del ingrediente, el peso preferido de tal ingrediente preferido, el intervalo de peso que puede utilizarse del ingrediente preferido, otros alternativos o equivalentes menos preferidos que pueden sustituir al ingrediente preferido, el peso preferido de tal ingrediente alternativo y el intervalo de peso que puede utilizarse de tal ingrediente alternativo necesario para una capa de liberaci´ on sostenida que contiene 325 mg de acetaminofen. Para matrices (pastillas o capsulillas) con un nivel superior o inferior de acetaminofen, las cantidades de ingredientes y sus intervalos de variaci´on se aumentar´ıan o disminuir´ıan de forma proporcional.

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Los ingredientes se enumeran en la Tabla I bajo las columnas de Parte I Activa y Excipientes, Parte II Agente de Granulaci´ on, Parte III Excipientes, ya que se utilizan de esta manera en el procedimiento 6

2 054 813 por el que se preparan las pastillas de la presente invenci´ on.

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El procedimiento preferido que se utiliza para formar la matriz de liberaci´ on sostenida de acetaminofen m´as preferida de la presente invenci´on consiste en mezclar conjuntamente el f´armaco activo seco en polvos, acetaminofen, el agente aglutinante de la matriz seca en polvos, hidroxietil -celulosa, y el agente aglomerante seco en polvos, celulosa microcristalina, en un mezclador/granulador. Se forma un fluido o soluci´on de granulaci´ on disolviendo povidona en agua en una relaci´ on de 19,1 gramos de povidona por 100 gramos de agua. El agente de granulaci´ on resultante se pulveriza sobre los anteriores polvos mezclados mientras est´an siendo mezclados en el mezclador/granulador de manera que formen una granulaci´ on h´ umeda. La granulaci´ on h´ umeda as´ı obtenida se seca y se tritura. En este momento, se a˜ nade una peque˜ na cantidad de excipientes secos en polvo tales como almid´on pregelatinizado, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, y se mezclan con las granulaciones trituradas, despu´es de lo cual se comprimen formando as´ı la matriz de liberaci´on sostenida. TABLA I Matriz de acetaminofen de liberaci´ on sostenida (mg) (mg) Alt. (mg) (mg) Ingrediente peso por o peso por preferido Finalidad pastilla Intervalo equiv. pastilla Intervalo Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen, USP Activo 325 – – – – Hidroxietil–celulosa Matriz NF (Natrosol*/250L) Agente Aglutinante 10,7 5–25 – – – Celulosa microcristalina Celulosa en polvo NF, (Avicel∗ Agente 10,7 5–25 (Solka Floc∗ ) 10,7 5–25 PH 101, 102, 103, 105) Aglutinante Parte II – Agente de granulaci´ on Povidona, USP Matriz 10,7 5–25 – – – (Plasdone∗ K29/32) Agente Aglutinante Agua purificada, USP Disolvente c.s. agua–alcohol (hasta 50%) Parte III– Excipientes Celulosa microcristalina USP (Avicel∗ Agente Celulosa en polvo PH 101, 102, 103,105) aglutinante 15,0 5–45 (Solka Floc∗ ) 15,0 5–45 Almid´ on Promotor 5,0 2–15 Almid´ on NF 5,0 5–10 pregelatinizado, NF de erosi´ on (ma´ız, (fuente de ma´ız, trigo o trigo o patata) patata) o almid´ on de arroz, almid´ on de 3,0 1–10 glicolato de sodio NF (Explotab∗ ) Croscarmellosa 3,0 1–10 de sodio NF (Ac Di Sol∗) Crospovidone 3,0 1–10 NF (Povidone∗ XL) Estearato Lubricante 5,0 0–10 Acido 5,0 5–10 de Magnesio NF este´arico NF

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2 054 813 Ejemplo 1 Pastilla bi-capa de liberaci´ on sostenida de acetaminofen 5

Este ejemplo ilustra una pastilla bi-capa en la que hay tanto una capa de liberaci´ on inmediata como una capa de liberaci´ on sostenida. La capa de liberaci´ on inmediata es an´aloga en composici´ on y procedimiento de preparaci´on a las pastillas de liberaci´on no sostenida de acetaminofen actualmente disponibles sin receta m´edica. La capa de liberaci´on sostenida es la que utiliza la matriz de la presente invenci´on. El contenido de acetaminofen de la pastilla completa es de 650 mg.

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La pastilla bi-capa utiliza los ingredientes siguientes:

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Ingrediente A. Capa de liberaci´ on inmediata Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen, USP Celulosa en polvo, NF Almid´ on pregelatinizado, NF Parte II - Agente de granulaci´ on Almid´ on, NF Agua purificada USP Parte III - Excipientes Lauril-sulfato de sodio, NF Estearato de magnesio, NF

mg/pastilla

325,0 mg 42,3 mg 16,0 mg 26,0 mg c.s.

Total

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B. Capa de liberaci´ on sostenida Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen, USP Hidroxietil-celulosa, NF (Natrosol∗ 250L) Celulosa microcristalina, NF (Avicel∗ PH 101) Parte II - Agente de granulaci´ on Povidona, USP (Plasdone∗ K29/32) Agua purificada, USP Parte III - Excipientes Celulosa microcristalina, USP (Avicel∗ PH 101) Almid´ on pregelatinizado, NF (Starch 1500)∗ Estearato de magnesio, NF

0,75 mg 2,0 mg 412,05 mg

325,0 mg 10,7 mg 10,7 mg

10,7 mg c.s. 15,0 mg 5,0 mg

5,0 mg Total 382,1 mg Peso total de la pastilla 794,15 mg

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Los ingredientes anteriores se utilizan para preparar una pastilla bi-capa mediante las directrices de trabajo siguientes: 55

Directrices de trabajo A. Capa de liberaci´ on inmediata

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1. Se pesan los componentes de la Parte I y se a˜ naden al cuenco de un granulador de lecho fluidizado (Aeromatic). 2. Se prepara el agente de granulaci´ on (Parte II) a˜ nadiendo agua purificada a un dep´ osito de procesado (aproximadamente 15 gramos de agua por cada gramo de almid´on NF). Se mezcla lentamente en el 8

2 054 813 almid´ on y se calienta la mezcla hasta que la temperatura alcanza 82◦ C-84◦C. 3. Con los componentes de la Parte I en un estado fluidizado calentado (temperatura del aire de on en los polvos. entrada de 75◦ C a 85 ◦ C), se pulveriza el agente de granulaci´ 5

4. Despu´es de que todo el agente de granulaci´ on ha sido pulverizado, se secan los polvos granulados hasta un contenido de humedad de 1,4-1,9% seg´ un se determina por la p´erdida producida al secar (por ejemplo, mediante Computrac). 10

5. Se tamiza la granulaci´on seca (por ejemplo, con un tamiz Glatt Quick: estator n◦ 3, criba n◦ 1,5 mm, 1000 rpm). Pueden utilizarse otras m´aquinas tales como un molino “Fitzpatrick Communition”. 6. Se mezcla la granulaci´on tamizada y seca con polvos de la Parte III utilizando un mezclador adecuado tal como un mezclador de doble camisa, de cinta o planetario.

15

B. Capa de liberaci´ on sostenida 1. Se pesan los componentes de la Parte I y se mezclan previamente en un mezclador de alto cizallamiento (Fielder: velocidad de impulsi´on de aproximadamente 250 rpm durante 1 minuto). 20

2. Se prepara el agente de ganulaci´ on (Parte II) disolviendo la povidona USP en el agua purificada USP (una relaci´on de 19,1 gramos de povidona por 100 gramos de agua).

25

3. Se pulveriza el agente de granulaci´ on a una velocidad de 400 ml/min. en la Parte I en el mezclador de alto cizallamiento. Se granula la mezcla durante un minuto despu´es de la adici´ on de la Parte II (Fielder: velocidad de impulsi´ on de aproximadamente 3000 rpm).

30

4. Se separa la granulaci´ on h´ umeda concluida del mezclador de alto cizallamiento y se introduce en el cuenco de producto de un aparato de lecho fluidizado (por ejemplo, Aeromatic o Glatt). Con una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 60◦C, se seca la granulaci´on hasta un nivel de humedad de 2,0 a 2,5% seg´ un se determina por la p´erdida producida al secar (por ejemplo, Computrac). La granulaci´on h´ umeda puede secarse tambi´en en bandejas en estufas de secado.

35

5. Se tamiza la granulaci´on seca (Tamiz Galtt Quick: criba de 1,5 mm, estator n◦ 3, 395 rpm). Pueden utilizarse otras m´ aquinas tales como un molino “Fitzpatrick Communition”. 6. Se mezcla la granulaci´on tamizada y seca con los polvos de la Parte III utilizando un mezclador adecuado tal como un mezclador de doble camisa, de cinta o planetario.

40

45

50

55

60

C. Compresi´ on de pastillas o capsulillas 1. Se introduce la granulaci´ on de la capa de liberaci´on inmediata en una tolva y la granulaci´on de la capa de liberaci´on sostenida en una segunda tolva de una m´ aquina de hacer pastillas bi-capas (por ejemplo, Stokes Versapress). Se comprimen las pastillas utilizando un acondicionamiento de forma de c´apsulas c´oncavas de profundidad extra de 0,749 x 0,281 x 0,060 (pueden utilizarse tambi´en acondicionamientos de c´apsulas de otras formas tales como ovales o redondas). La capa de liberaci´on sostenida tiene un peso a alcanzar de 382,1 mg y la capa de liberaci´ on inmediata tiene un peso a alcanzar de 412,05 mg. La dureza ideal de las pastillas inmediatamente despu´es de la compresi´on es de 7-12 Kp. Las pastillas bi-capas del Ejemplo I se ensayaron en doce sujetos humanos varones adultos y se compararon con pastillas sin liberaci´on sostenida (con solamente liberaci´on inmediata) en un dise˜ no cruzado. Dos pastillas del ejemplo (, que conten´ıan 1300 mg de acetaminofen, se dosificaron para tiempo = 0 horas. Las pastillas sin liberaci´on sostenida, que conten´ıan cada una 500 mg de acetaminofen, se dosificaron en forma de dos pastillas (1000 mg de acetaminofen) tambi´en a tiempo = 0 horas. Los sujetos fueron puestos en ayunas al menos 8 horas antes de la administraci´ on de la dosis. Se tomaron muestras de sangre de cada sujeto a las 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas. Se separ´o el plasma de la sangre y se determin´ o la concentraci´on de acetaminofen en cada muestra. Los resultados se muestran num´ericamente en las Tablas 2a y 2b. Los resultados muestran que las dos pastillas bi-capas del Ejemplo I, comparadas con dos pastillas sin liberaci´on sostenida de acetaminofen (dosis de 1000 mg), consiguen lo siguiente: velocidades comparables de absorci´ on; concentraci´on m´axima de plasma comparable; y alcance de absorci´ on comparable (AUC o a´rea bajo la curva) al ajustar para la dosificaci´ on. Te´ oricamente, los 1300 mg de dosis deber´ıan proporcionar 130% del AUC de los 1000 mg de dosis. Los resultados de las Tablas 2a y 2b 9

2 054 813 muestran alcances de absorci´on comparables seg´ un el siguiente c´ alculo: (64,3 µg/ml divididos por 49,5 µg/ml) x 100% = 130%.

5

Las pastillas del Ejemplo I proporcionan la oportunidad de dosificar 30% m´as de acetaminofen de una forma m´ as adecuada prolongando el intervalo de dosificaci´ on hasta al menos ocho horas.

10

TABLA 2a Pastillas bi-capas de liberaci´ on sostenida de 650 mg de acetaminofen (Ejemplo I). Niveles medios de concentraci´on de plasma (µg/ml) en doce sujetos despu´es de la administraci´on de dos pastillas (1300 mg). AUC media igualada a 64,3 µg/h. Tiempo (horas) despu´es de la dosificaci´ on 0

15

1,0

1,5

Media (µg/ml) 0 12,5 12,8

2,0

3,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

11,9

10,0

7,5

4,4

2,6

1,6

1,0

20

TABLA 2b Pastillas sin liberaci´ on sostenida de 500 mg de acetaminofen. Niveles medios de concentraci´on en plasma de acetaminofen (µg/ml) en doce sujetos. AUC media igualada a 49,5 µg/h. 25

Tiempo (horas) despu´es de la dosificaci´ on 0

1,0

1,5

2,0

3,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

10,0

7,3

5,3

2,9

1,8

1,1

0,6

30

Media (µg/ml) 0 12,1 11,4 35

Ejemplo II Pastilla de liberaci´ on sostenida de acetaminofen que contiene 650 mg de acetaminofen en forma de matrices 40

45

50

Este ejemplo ilustra una pastilla de matrices en su totalidad (mono-capa) en la que solamente hay una capa de liberaci´ on sostenida. Las directrices de trabajo son an´ alogas a las directrices de trabajo para la capa de liberaci´ on sostenida descrita en el Ejemplo I con la excepci´on de que las cantidades de todos los ingredientes se aumentan proporcionalmente de tal forma que las pastilla final contiene 650 mg de acetaminofen. Las pastillas pueden comprimirse utilizando acondicionamientos de forma en forma de c´apsula, oval, redonda u otras apropiadas. El peso final a alcanzar de la pastilla comprimida es de 764,2 mg. (Ver Tabla en la p´ agina siguiente)

55

60

10

2 054 813 Ingrediente Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen Hidroxietil-celulosa, NF (Natrosol∗ 250L) Celulosa microcristalina, NF (Avicel∗ PH 101) Parte II - Agente de granulaci´ on Povidona, USP (Plasdone∗ K29/32) Agua purificada, USP Parte III - Excipientes Celulosa microcristalina, NF (Avicel∗ PH 101) Almid´ on pregelatinizado, NF (Starch 1500∗) Estearato de magnesio, NF

5

10

15

20

mg/pastilla 650,0 mg 21,4 mg 21,4 mg

21,4 mg c.s. 30,0 mg 10,0 mg 10,0 mg Total 764,2 mg

Ejemplo III 25

30

35

40

45

50

Pastilla bi-capa de liberaci´ on sostenida de acetaminofen que contiene m´ as de un total de 650 mg de acetaminofen Este ejemplo ilustra una pastilla bi-capa que es an´aloga a la pastilla descrita en el Ejemplo I, con la excepci´on de que las cantidades de los ingredientes por pastilla y el peso final de la pastilla se aumentan de forma proporcional. La cantidad del aumento es te´ oricamente indefinida, pero una cantidad pr´actica ser´ıa un aumento de 16 2/3 mg en la cantidad de acetaminofen de forma que la cantidad total de acetaminofen en una pastilla ser´ıa de 666 2/3 mg. Por tanto, si las pastillas se dosificaran en forma de dos cada ocho horas, la cantidad total m´ axima de acetaminofen consumido en un per´ıodo de tiempo de 24 horas ser´ıa de 4 gramos. Las directrices de trabajo para la capa de liberaci´ on inmediata y la capa de liberaci´ on sostenida son an´ alogas a las directrices de trabajo descritas en el Ejemplo I. Las pastillas pueden comprimirse utilizando un acondicionamiento de forma en forma de c´ apsula, oval, redondo u otro apropiado. Para una pastilla que contiene un total de 666,66 mg (una aproximaci´ on de 666 2/3 mg) de acetaminofen, la capa de liberaci´ on sostenida tiene un peso a alcanzar de 391,99 mg y la capa de liberaci´ on inmediata tiene un peso a alcanzar de 422,65 mg. Ingrediente A. Capa de liberaci´ on inmediata Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen, USP Celulosa en polvo, NF Almid´ on pregelatinizado, NF Parte II - Agente de granulaci´ on Almid´ on, NF Agua purificada, USP Parte III - Excipientes Lauril-sulfato de sodio, NF Estearato de magnesio, NF

mg/pastilla

333,33 mg 43,4 mg 16,4 mg 26,7 mg c.s.

Total 55

60

11

0,77 mg 2,05 mg 422,65 mg

2 054 813 B. Capa de liberaci´ on sostenida Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen, USP Hidroxietil-celulosa, NF (Natrosol∗ 250L) Celulosa microcristalina, NF (Avicel∗ PH 101) Parte II - Agente de granulaci´ on Povidona, USP (Plasdone∗ K29/32) Agua purificada, USP Parte III - Excipientes Celulosa microcristalina, NF (Avicel∗ PH 101) Almid´ on pregelatinizado, NF (Starch 1500∗) Estearato de magnesio, NF

5

10

15

333,33 mg 11,0 mg 11,0 mg

11,0 mg c.s. 15,4 mg 5,13 mg

5,13 mg Total 391,94 mg Peso total de la pastilla 814,64 mg

20

Ejemplo IV 25

30

35

40

45

50

Pastilla bi-capa de liberaci´ on sostenida de acetaminofen que contienen menos de un total de 650 mg de acetaminofen Este ejemplo ilustra una pastilla bi-capa que es an´ aloga a la pastilla descrita en el ejemplo I, con la excepci´on de que todas las cantidades de ingredientes por pastilla y el peso final de la pastilla se disminuyen de forma proporcional. Una disminuci´ on pr´ actica en la cantidad de acetaminofen ser´ıa de 150 mg de forma que la cantidad total de acetaminofen en una pastilla ser´ıa de 500 mg. Las directrices de trabajo para la capa de liberaci´ on inmediata y la capa de liberaci´on sostenida son an´alogas a las directrices de trabajo descritas en el ejemplo I. Las pastillas pueden comprimirse utilizando un acondicionamiento de forma de c´ apsula, oval, redondo u otro apropiado. Para una pastilla que contiene un total de 500 mg de acetaminofen, la capa de liberaci´ on sostenida tiene un peso a alcanzar de 293,89 mg y la capa de liberaci´ on inmediata tiene un peso a alcanzar de 316,92 mg. Ingrediente A. Capa de liberaci´ on inmediata Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen, USP Celulosa en polvo, NF Almid´ on pregelatinizado, NF Parte II - Agente de granulaci´ on Almid´ on, NF Agua purificada, USP Parte III - Excipientes Lauril-sulfato de sodio, NF Estearato de magnesio, NF

mg/pastilla

250,0 mg 32,5 mg 12,3 mg 20,0 mg c.s.

Total 55

60

12

0,58 mg 1,54 mg 316,92 mg

2 054 813

5

10

15

20

B. Capa de liberaci´ on sostenida Parte I - Activo y excipientes Acetaminofen, USP Hidroxietil-celulosa, NF (Natrosol∗ 250L) Celulosa microcristalina, NF (Avicel∗ PH 101) Parte II - Agente de granulaci´ on Povidona, USP (Plasdone∗ K29/32) Agua purificada, USP Parte III - Excipientes Celulosa microcristalina, NF (Avicel∗ PH 101) Almid´ on pregelatinizado, NF (Starch 1500∗) Estearato de magnesio, NF

250,0 mg 8,23 mg 8,23 mg

8,23 mg c.s. 11,5 mg 3,85 mg

3,85 mg Total 293,89 mg Peso total de la pastilla 610,81 mg

25

30

35

40

45

50

55

60

13

2 054 813 REIVINDICACIONES

5

1. Un procedimiento para preparar una pastilla conformada y comprimida para la liberaci´ on sostenida de acetaminofen, caracterizada por una liberaci´ on lenta del acetaminofen tras su administraci´ on, que comprende las etapas siguientes: A) formar un agente de granulaci´ on disolviendo 5 - 25 partes en peso de polivinilpirrolidona (povidona) en agua o en una mezcla de alcohol-agua;

10

B) mezclar conjuntamente las siguientes partes en peso de la composici´on total de ingredientes con suficiente cantidad de acetaminofen, de forma que el acetaminofen comprende de 68 a 94 por ciento en peso de la composici´on total en forma de polvo seco:

15

Ingrediente

20

Hidroxietil-celulosa Agente aglomerante

25

Partes en peso

5-25 5-25

C) a˜ nadir el agente de granulaci´ on de la Etapa A a los polvos mezclados de la Etapa B, y mezclar en un granulador de alto cizallamiento para formar una granulaci´on h´ umeda; D) secar la granulaci´on h´ umeda de la Etapa C; E) triturar la granulaci´ on seca de la Etapa D;

30

F) mezclar a fondo la granulaci´ on seca y triturada de la Etapa E con las siguientes partes en peso de ingredientes en forma de un polvo seco:

Ingrediente

Partes en peso

35

40

45

promotor de erosi´on, agente aglomerante, lubricante agente de fluidizaci´ on,

1-15 5-45 0-10 0-5

G) comprimir la granulaci´ on final de la Etapa F en forma de una pastilla o una capa de una pastilla. 2. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que:

50

en la etapa A, cuando se utiliza cualquier alcohol, ´este es alcohol et´ılico, alcohol et´ılico deshidratado, alcohol met´ılico o alcohol isoprop´ılico, y se utiliza en una cantidad igual o menor a la de agua en la mezcla alcohol-agua; en la etapa B, el agente aglomerante utilizado es celulosa microcristalina o celulosa en polvo;

55

en la etapa F, el promotor de erosi´ on utilizado es 2-15 partes en peso de almid´on pregelatinizado, almid´ on NF o almid´on de arroz, o es 1-10 partes en peso de glicolato de almid´on s´ odico, croscarmellosa de sodio o crospovidona; el lubricante utilizado es estearato de magnesio o ´acido este´ arico; y, el agente

60

14

2 054 813 fluidizante utilizado es di´ oxido de silicio coloidal o di´ oxido de silicio finamente dividido. 3. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1 o la reivindicaci´on 2 en el que: 5

en la etapa A se utiliza agua; en la etapa B el agente aglomerante utilizado es celulosa microcristalina;

10

en la etapa F el promotor de erosi´ on utilizado es almid´on pregelatinizado; y el lubricante utilizado es estearato de magnesio. 4. un procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los ingredientes y cantidades espec´ıficos utilizados son:

15

Etapa

20

A B F

25

30

35

Ingrediente

Partes en peso

agua povidona acetaminofen hidroxietil-celulosa almid´ on pregelatinizado celulosa microcristalina estearato de magnesio

c.s. 10,7 325,0 10,7 5,0 15,0 5,0

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. en el que las partes en peso mostradas se refieren a miligramos por pastilla. 6. Un procedimiento para preparar una pastilla bi-capa de liberaci´ on sostenida de acetaminofen, que comprende una primera capa de liberaci´on inmediata y una segunda capa de liberaci´ on lenta y sostenida de acetaminofen seg´ un las etapas de: I) preparar una capa de liberaci´ on inmediata que comprende acetaminofen y excipientes farmac´euticamente aceptables;

40

II) preparar una capa de liberaci´ on sostenida que comprende acetaminofen como ingrediente activo seg´ un las Etapas A a F de la reivindicaci´ on 1; y III) combinar y comprimir la capa de liberaci´on inmediata de la Etapa I con la capa de liberaci´ on sostenida de la Etapa II en forma de una pastilla con dos capas.

45

7. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 6, en el que las etapas A, B y F son como se defini´ o en la reivindicaci´on 2. 8. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 7, en el que:

50

en la etapa B el agente aglomerante es celulosa microcristalina; en la etapa C la granulaci´on h´ umeda se forma mezclando en un granulador de alto cizallamiento; y

55

en la etapa F el promotor de erosi´ on es almid´on pregelatinizado, el lubricante es estearato de magnesio y el agente fluidizante es di´oxido de silicio coloidal.

60

15

2 054 813 9. Un procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la capa de liberaci´ on inmediata comprende una composici´ on de los siguientes ingredientes:

5

acetaminofen, celulosa en polvo, almid´ on pregelatinizado, lauril-sulfato de sodio, estearato de magnesio y un agente de granulaci´ on.

10

15

20

25

30

35

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45

50

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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