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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 97943856.1 kFecha de presentaci´on: 10.09.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 938 339 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 01.09.1999

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54 T´ıtulo: Formulaciones de uso t´ opico que contienen acetato de vitamina E.

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73 Titular/es: BIO.LO.GA. S.r.l.

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72 Inventor/es: Panin, Giorgio

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74 Agente: Arizti Acha, M´ onica

30 Prioridad: 11.09.1996 IT MI961865

Via Corte delle Rose, 50 31015 Conegliano (TV), IT

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.02.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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01.02.2003

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Formulaciones de uso t´opico que contienen acetato de vitamina E. La presente invenci´on se refiere al campo de la tecnolog´ıa farmac´eutica. En concreto la invenci´ on se relaciona con nuevas formulaciones para uso t´ opico, que tienen una consistencia l´ıquida o semis´olida, y que ser´ an aplicadas sobre la piel. Dependiendo del sistema f´ısico por el cual est´an constituidas, estas formulaciones se subdividen en grasas, ung¨ uentos, cremas, geles o pastas. Las grasas, a su vez, se subdividen en aceites y ung¨ uentos y estos u ´ ltimos, a su vez, se subdividen en ung¨ uentos hidrof´ obicos, ung¨ uentos que absorben agua y ung¨ uentos hidrof´ılicos. Entre las cremas, se distinguen cremas hidrof´ obicas, cremas hidrof´ılicas y cremas anfif´ılicas, y entre los geles se distinguen geles hidrof´ obicos y geles hidrof´ılicos. Las formulaciones t´opicas antes mencionadas constituyen la base de la gal´enica oficinal, es decir, formulaciones de composici´on constante listas para su uso como tal en la farmacia, de la gal´enica magistral y de varias especialidades m´edicas para uso t´ opico. Con excepci´on de los ung¨ uentos hidrof´ılicos y de los geles hidrof´ılicos, todas las formulaciones mencionadas anteriormente contienen una fase lipof´ılica, generalmente compuesta de gelatina de petr´ oleo, parafina y aceites minerales, a los cuales se a˜ naden opcionalmente emulsificantes para permitir la incorporaci´ on de ingredientes activos disueltos en la fase acuosa. Sin embargo, las sustancias antes mencionadas, son hidrocarburos derivados del petr´ oleo, los cuales, incluso aunque se sometan a procesos de purificaci´ on, a´ un contienen sustancias contaminantes y especialmente hidrocarburos arom´aticos polic´ıclicos, que son considerados como responsables de algunas formas de dermatitis de contacto y como agentes carcinog´enicos. Adem´as, las formulaciones farmac´euticas basadas en las sustancias lipof´ılicas antes mencionadas, y especialmente las cremas y los ung¨ uentos hidrof´ obicos, tienen la principal desventaja de dejar la piel grasosa y de proporcionar al usuario la sensaci´on de tener una sustancia extra˜ na sobre su piel, generando la necesidad de limpiarse. El objetivo de la presente invenci´ on es proporcionar una formulaci´ on t´ opica que solucione las desventajas antes discutidas con respecto a los productos de la t´ecnica anterior. Este objetivo se ha alcanzado mediante una formulaci´ on para uso t´ opico que comprende una fase lipof´ılica, caracterizada porque incluye entre los componentes de la fase lipof´ılica vitamina E (d1-alfa-tocoferol) o un ´ester de la misma farmac´euticamente aceptable. Preferiblemente, la formulaci´on t´ opica conforme a la invenci´ on incluye acetato de vitamina E (d1-alfa-tocoferol) entre los componentes de la fase lipof´ılica. Naturalmente, tambi´en es posible usar acetato de 1-alfa-tocoferol y acetato de d-alfa-tocoferol en lugar de acetato de d1-alfa-tocoferol. La fase lipof´ılica de la formulaci´on general2

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mente comprende entre un 20 y un 100 % de peso de acetato de vitamina E, preferiblemente entre un 30 y un 100 % y m´ as preferiblemente entre un 51 y un 100 % de peso, opcionalmente en mezcla con grasas y aceites animales, vegetales o sint´eticos, aceites minerales o aceites de silicona. Entre las grasas y aceites animales y vegetales con las que puede mezclarse el acetato de vitamina E, se pueden mencionar la cera de abeja, lanolina y sus derivados, aceite de oliva, aceite de almendra, aceite de s´esamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de jojoba, aceite de aguacate, manteca de karit´e y, como aceites minerales, parafina l´ıquida, gelatina de petr´ oleo, aceite de silicona y siliconas vol´atiles. Si se desea modificar la consistencia o la viscosidad de las formulaciones t´ opicas preparadas utilizando acetato de vitamina E, es posible a˜ nadir al acetato de vitamina E uno o m´ as aceites o ceras vegetales o minerales y alcoholes alif´aticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, alcohol estear´ılico y alcohol cetoestear´ılico o en el caso de geles hidrof´ obicos, polietileno, di´oxido coloidal de silicona, jabones de zinc o aluminio y aceite de ricino hidrogenado. Con objeto de permitir la preparaci´ on de formulaciones gal´enicas que contienen sustancias activas hidrof´ılicas, es posible a˜ nadir al acetato de vitamina E o a una mezcla del mismo con otros aceites o grasas, un surfactante, tal como, por ejemplo, lauril sulfato s´ odico, cetomacrogol, monoglic´eridos u otras sustancias similares com´ unmente utilizadas en los ung¨ uentos b´ asicos de las diversas farmacopeas. Si se desea minimizar en la medida de lo posible el riesgo de reacciones al´ergicas, es recomendable utilizar el acetato de vitamina E como u ´nico componente de la fase lipof´ılica de las formulaciones conforme a la invenci´on. La posibilidad de utilizar acetato de vitamina E como componente principal de la fase lipof´ılica de formulaciones t´ opicas es un tanto sorprendente, ya que este uso no ha sido sugerido nunca en la t´ecnica previa. La vitamina E y sus derivados son sustancias ampliamente utilizadas en la industria farmac´eutica y cosm´etica, debido a sus presuntas propiedades antioxidantes y propiedades para eliminar radicales libres, para la preparaci´on de formulaciones para tratar patolog´ıas cut´ aneas o para combatir o prevenir imperfecciones cut´aneas antiest´eticas. Por esas razones, la vitamina E y sus derivados con frecuencia est´an presentes en las formulaciones cosm´eticas como componentes “activos” en concentraciones que var´ıan desde un 1 a un 25 %, aunque, de hecho, la acci´ on antioxidante y antienvejecimiento de la vitamina E sobre la piel nunca ha sido cient´ıficamente demostrada. Sin embargo, ahora se ha hallado experimentalmente que el acetato de vitamina E tiene propiedades f´ısico-qu´ımicas que le hacen apropiado para su uso como componente principal de la fase lipof´ılica de formulaciones t´ opicas. El acetato de vitamina E puede ser extendido de forma razonablemente f´ acil, es absorbido con rapidez sorprendente , no da lugar a sensaciones desagradables de calor, deja la piel brillante

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solo durante unos pocos minutos y posteriormente suave, el´ astica y no pegajosa, y es resistente a la limpieza con agua o detergentes. Adem´as, debido al hecho de que el acetato de vitamina E no es una mol´ecula extra˜ na al organismo humano, puede ser f´ acilmente integrado en los l´ıpidos presentes en la capa c´ ornea y puede facilitar la absorci´ on a trav´es de la piel de sustancias dispersadas en ´el. Con objeto de evaluar la absorci´ on del acetato de vitamina E, se realizaron pruebas subjetivas en 20 individuos con edades entre 25 y 60 a˜ nos. La aplicaci´on del acetato de vitamina E fue agradable debido a la ausencia de olor, debido a la sensaci´on de suavidad cut´ anea, a la ausencia de untuosidad, a la ausencia de sensaci´ on de sustancia extra˜ na aplicada y, consecuentemente, la ausencia de necesidad de limpieza, la falta de efectos secundarios durante la absorci´ on (sin escozor cut´ aneo, sin sensaci´on punzante incluso cuando la piel estaba irritada). Dos minutos despu´es de la aplicaci´on del acetato de vitamina E, la piel no mostr´ o ninguna untuosidad residual. Utilizando el acetato de vitamina E como componente principal de la fase lipof´ılica de formulaciones t´ opicas, se prepararon varias formulaciones para uso t´ opico que presentaron caracter´ısticas ´optimas de aplicaci´ on, absorci´ on y estabilidad t´ermica. A modo de ejemplo se presentan las siguientes formulaciones, en las cuales los porcentajes de los componentes individuales corresponden al peso en relaci´on con el peso total de la formulaci´ on: Ung¨ uento conteniendo cetomacrogol, el cual no es parte de la invenci´on. Acetato de d1-alfa-tocoferol Alcohol cetoestear´ılico Cetomacrogol

70 % 24 % 6%

El ung¨ uento se prepara calentando todos los componentes juntos hasta que se derriten y agitando hasta que se enfr´ıan. Ung¨ uento base de lauril sulfato s´ odico, el cual no es parte de la invenci´on. Acetato de d1-alfa-tocoferol Alcohol cetoestear´ılico lauril sulfato s´ odico

70 % 27 % 3%

El ung¨ uento se prepara calentando todos los componentes juntos hasta que se derriten y agitando hasta que se enfr´ıan. Crema base conteniendo cetomacrogol (O/W), la cual no es parte de la invenci´ on. Acetato de d1-alfa-tocoferol Alcohol cetoestear´ılico Cetomacrogol (1000) Agua purificada

21 % 7.2 % 1.8 % 70 %

La crema se prepara derritiendo los componentes s´olidos en el acetato de d1-alfa-tocoferol y a˜ nadiendo agua reci´en hervida a la misma tempe-

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ratura, agitando lentamente hasta que se enfr´ıa. Crema grasa base conteniendo cetomacrogol (W/O), la cual no es parte de la invenci´on. 5

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Acetato de d1-alfa-tocoferol Alcohol cetoestear´ılico Cetomacrogol (1000) Agua purificada

39 % 18 % 4.5 % 25 %

La crema se prepara derritiendo los componentes s´olidos en el acetato de d1-alfa-tocoferol y a˜ nadiendo agua reci´en hervida a la misma temperatura, agitando lentamente hasta que se enfr´ıa y reintegrando todo el agua evaporada. Pomada base, la cual no es parte de la invenci´on. Acetato de d1-alfa-tocoferol Palmitato de cetilo Cera blanca Gliceril monoesterato Agua purificada

60 % 7% 6% 2% 25 %

La composici´on anterior es una crema base lipof´ılica W/O y corresponde a la “crema grasa base” del C´ odigo de preparaciones gal´enicas de derivaci´on magistral convencionales, de la cual difiere por la sustituci´on del aceite de cacahuete por acetato de d1-alfa-tocoferol. La crema se prepara calentando el acetato de d1-alfa-tocoferol, el palmitato de cetilo, el gliceril monoestearato y la cera blanca hasta aproximanadiendo a la masa derretida damente 60◦ C y a˜ as´ı obtenida, a la misma temperatura, agua reci´en hervida, agitando lentamente hasta que se enfr´ıa. Crema base anfif´ılica, la cual no es parte de la invenci´on. Acetato de d1-alfa-tocoferol Gelatina de petr´ oleo blanca Triglic´eridos l´ıquidos semisint´eticos Alcohol cetoestear´ılico Gliceril monoestearato Estearato de polietilenglicol Propilenglicol Agua purificada

20 % 9% 4% 6% 4% 7% 10 % 40 %

La crema se prepara calentando el acetato de d1-alfa-tocoferol, la gelatina de petr´ oleo, los triglic´eridos, el alcohol cetoestear´ılico y el gliceril monoesterato hasta aproximadamente 60◦ C, hasta que se derriten. Los otros componentes se disuelven en agua reci´en hervida y la soluci´ on obtenida, calentada hasta aproximadamente 60◦ C, se combina con la masa derretida, agitando hasta que se enfr´ıa y opcionalmente integrando el agua evaporada. Geles hidrof´ obicos a) Acetato de d1-alfa-tocoferol Ciclometicona Dimeticonol

20 % 64 % 16 %

El gel se prepara dispersando acetato de d1alfa-tocoferol en una mezcla preformada de ciclo3

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meticona:dimeticonol 8:2 w/w. b) Acetato de d1-alfa-tocoferol Ciclometicona Dimeticonol Aceite de ricino hidrogenado

30 % 52 % 13 % 5%

El gel se prepara a˜ nadiendo acetato de d1alfa-tocoferol a una mezcla previamente preparada de dimeticonol y ciclometicona y despu´es dispersando el aceite de ricino hidrogenado en la mezcla as´ı obtenida. Abajo se encuentran dos ejemplos de formulaciones gal´enicas oficinales, en las que se usa el acetato de vitamina E en vez de los aceites minerales previstos en las correspondientes formulaciones de las farmacopeas. Pasta conteniendo ´ oxido de zinc Acetato de d1-alfa-tocoferol Oxido de zinc

95.0-99.9 % 0.1-5 %

Tambi´en en este caso, el ung¨ uento as´ı preparado presenta menor untuosidad y un menor riesgo de toxicidad o alergenicidad que los ung¨ uentos convencionales de ´acido salic´ılico, que contienen aceites minerales. Adem´ as, la acci´on queratol´ıtica del ung¨ uento se acompa˜ na de menor efecto irritativo sobre la piel que el observado con ung¨ uentos convencionales de ´acido salic´ılico. Ung¨ uento conteniendo clotrimazol Acetato de d1-alfa-tocoferol Clotrimazol

99.0 % 1.0 %

El ung¨ uento as´ı preparado mostr´ o un ´ındice de absorci´ on muy bueno y el efecto antif´ ungico del clotrimazol result´o ser mejorado y acelerado con respecto a las formulaciones t´opicas disponibles en el mercado hasta el momento. Entre los ingredientes activos para los cuales se comprob´o experimentalmente la idoneidad como excipientes de las formulaciones t´opicas conforme a la invenci´ on, pueden mencionarse, simplemente a modo de ejemplo, antibi´ oticos, como gentamicina, neomicina, clindamicina y tetraci-

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La consistencia de esta formulaci´on puede ser variada alterando los porcentajes de los componentes en un rango de 50 a 85 % en el caso del acetato de d1-alfa-tocoferol y de 15 a 50 % en el caso del ´oxido de zinc, teniendo en cuenta que un aumento en el contenido de ´oxido de zinc implica un aumento en la consistencia de la pasta. En comparaci´on a las pastas de ´oxido de zinc de las farmacopeas, las cuales contienen aceites minerales, la pasta preparada utilizando acetato de vitamina E como excipiente tiene menor untuosidad y es m´ as segura de utilizar debido a la ausencia de aceites minerales. Ung¨ uento conteniendo ´ acido salic´ılico Acetato de d1-alfa-tocoferol ´ Acido salic´ılico

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clinas, desinfectantes , como clorhexidina, corticosteroides, como acetato o butirato de hidrocortisona, valerato de diflucortolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona y ´esteres de la betametasona, agentes antimic´oticos, como por ej. clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, tolnaftato, agentes antiinflamatorios t´opicos, como nimesulida, ibuprofeno, benzamidina y bendazaco, a´cido transretinoico, calcipotriol, vitaminas, tales como retinol y sus derivados (acetato y palmitato de retinol), derivados lipof´ılicos del ´acido asc´orbico, tal como ´acido palmitoilasc´orbico, vitamina K, vitamina D, escina y protectores capilares, tal como quercetina, rutina y flavonoides. Se prepararon formulaciones farmac´euticas para uso t´ opico basadas en el acetato de vitamina E y conteniendo hasta un 3 % de los antibi´ oticos arriba mencionados, otras formulaciones conteniendo hasta un 0.1 % de a´cido transretinoico, formulaciones conteniendo hasta un 0.005 % de calcipotriol, formulaciones conteniendo hasta 700000 UI % de retinol, formulaciones conteniendo hasta un 2 % de clotrimazol y finalmente formulaciones conteniendo hasta un 1 % de acetato o butirato de hidrocortisona o de valerato de diflucortolona. Todas las formulaciones arriba mencionadas mostraron una o´ptima estabilidad frente al calor y al tiempo y una r´ apida absorci´ on tanto del excipiente como del ingrediente activo dispersado en el mismo. Una formulaci´ on farmac´eutica en crema para uso t´ opico conteniendo, como ingredientes activos, valerato de diflucortolona y clorquinaldol se proporciona a continuaci´ on simplemente a modo de ejemplo. Valerato de diflucortolona clorquinaldol Acetato de d1-alfa-tocoferol Alcohol estear´ılico Monoesterato de PEG EDTA dis´ odico Carboxipolimetileno NaOH Agua purificada

0.1 % 1% 20 % 8% 3% 0.1 % 0.3 % 0.07 % 67.43 %

La crema se prepara por humidificaci´ on del carboxipolimetileno con 10 partes de agua y despu´es a˜ nadiendo el resto del agua, agitando hasta que se obtiene una dispersi´ on libre de grumos. Posteriormente se a˜ naden el EDTA dis´ odico y el estearato de PEG, agitando, hasta la dispersi´on, y a la vez calentando hasta aproximadamente 70◦ C. La dispersi´on as´ı obtenida se combina, mediante mezclado, con una mezcla de acetato de d1-alfa-tocoferol y alcohol estear´ılico previamente calentada hasta aproximadamente 60◦C. A la emulsi´on obtenida, se a˜ nade el hidr´ oxido de sodio en forma de una soluci´ on p/v al 10 %, agitando, reintegrando el agua que se haya evaporado y continuando agitando hasta que se enfr´ıa. Finalmente, el acetato de d1-alfa-tocoferol se puede usar como componente de filtros solares en lugar de la mayor´ıa o todos los aceites animales,

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vegetales o minerales contenidos en los mismos. Un ejemplo de un producto de filtro solar conteniendo acetato de vitamina E como el principal componente lipof´ılico es el siguiente: Acetato de d1-alfa-tocoferol ´ Acido p-aminobenzoico ´ Acido este´arico Propilenglicol Alcohol cet´ılico Trietanolamina Metil y propilparaben 5:1 Perfume Agua

20 % 5% 3% 2.9 % 0.5 % 0.5 % 0.25 % 0.25 % 67.6 %

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Adem´as del ´acido p-aminobenzoico, se pueden utilizar en las formulaciones de filtro solar conteniendo acetato de vitamina E como el principal componente lipof´ılico, todos los otros filtros solares comunes: por ejemplo filtros solares qu´ımicos como los ´esteres del ´acido p-aminobenzoico, derivados de la benzofenona, derivados del a´cido cin´amico, derivados del bencilideno alcanfor, derivados del salicilato, y filtros solares f´ısicos como el di´ oxido de titanio y el o´xido de zinc. El acetato de vitamina E puede ser utilizado de forma id´ onea para las formulaciones de filtros solares de cualquier naturaleza: lociones, cremas, sprays, etc...

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REIVINDICACIONES 1. Una formulaci´ on para uso t´ opico que comprende una fase lipof´ılica incluyendo acetato de vitamina E, la cual est´ a en forma de gel hidrof´ obico, caracterizada por que la fase lipof´ılica comprende adem´ as una mezcla de ciclometicona y dimeticonol. 2. Una formulaci´ on conforme a la reivindicaci´on 1, en la cual la cantidad de acetato de vitamina E es de al menos el 20 % del peso. 3. Una formulaci´ on conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por que la ciclometicona y el dimeticonol est´an contenidos en la mencionada mezcla en una proporci´ on de peso de 8:2. 4. Una formulaci´ on conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo adem´as aceite de ricino hidrogenado. 5. Una formulaci´ on farmac´eutica para uso t´ opico comprendiendo al menos una sustancia far-

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macol´ ogicamente activa y un excipiente que est´a constituido por una formulaci´ on conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 6. Una formulaci´ on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´on 5, en la cual la mencionada sustancia activa es seleccionada entre ´oxido de zinc, ´acido salic´ılico y clotrimazol. 7. Una formulaci´ on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´on 6, que consiste en un 15 a 49 % de peso de o´xido de zinc y un 51 a 85 % de peso de acetato de vitamina E. 8. Una formulaci´ on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´ on 6, que comprende a´cido salic´ılico. 9. Una formulaci´ on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´on 6, que comprende hasta un 2 % de peso de clotrimazol. 10. Uso no terap´eutico de una formulaci´ on conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como filtro solar.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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