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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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B01D 39/14

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94201693.2 kFecha de presentaci´on: 20.10.1988 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 620 017 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 19.10.1994

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54 T´ıtulo: Dispositivo y m´ etodo para el agotamiento del contenido en leucocitos de productos de

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sangre.

30 Prioridad: 20.10.1987 US 110413

13.07.1988 US 218169

30 Sea Cliff Avenue Glen Cove, New York 11542, US

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72 Inventor/es: Pall, David B.

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.04.2003

ES 2 183 827 T3

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73 Titular/es: PALL CORPORATION

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 183 827 T3 DESCRIPCION Dispositivo y m´etodo para el agotamiento del contenido en leucocitos de productos de sangre. 5

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Campo t´ ecnico Este invento se refiere a un m´etodo para agotar el contenido en leucocitos de productos de sangre, particularmente de gl´ obulos rojos empaquetados humanos, incluyendo c´elulas que han sido almacenadas antes de una transfusi´ on durante cualquier per´ıodo de tiempo, hasta llegar a su per´ıodo de tiempo de almacenamiento permisible, y a un dispositivo para efectuar ese agotamiento. Antecedentes del invento

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Durante 50 a˜ nos o m´as, la pr´ actica ha consistido en transfundir sangre entera, y m´ as recientemente componentes de sangre, a partir de uno o m´ as donantes a otras personas. Con el transcurso del tiempo y la acumulaci´ on de datos de investigaci´ on y cl´ınicos, las pr´ acticas de transfusi´ on han mejorado grandemente. Un aspecto de la pr´actica actual consiste en que la sangre entera es raramente administrada; en vez de ello, a los pacientes que necesitan gl´obulos rojos se les administran gl´ obulos rojos empaquetados (seguidamente denominados PRC), y a los pacientes que necesitan plaquetas se les administra un concentrado de plaquetas. Estos componentes son separados de la sangre entera por centrifugaci´ on, proporcionando el procedimiento, como un tercer producto, un plasma, a partir del cual se obtienen otros diversos componentes u ´ tiles. Adem´ as de los tres componentes antes enumerados, la sangre entera contiene gl´ obulos blancos (conocidos colectivamente como leucocitos) de diversos tipos, de los cuales los m´as importantes son los granulocitos y los linfocitos. Los gl´ obulos blancos proporcionan protecci´ on contra infecciones bacterianas y v´ıricas. Desde la mitad hasta el final de la d´ecada de los a˜ nos setenta, cierto n´ umero de investigadores propusieron que los granulocitos fueran separados de la sangre donada y transfundidos a pacientes que careciesen de ella, por ejemplo aquellos cuyas propias c´elulas hab´ıan sido abrumadas por una infecci´ on. En las investigaciones resultantes, se hizo evidente que esta pr´ actica es generalmente perjudicial, puesto que los pacientes que recib´ıan tal transfusi´ on desarrollaban fiebres altas, ten´ıan otras reacciones desfavorables, y generalmente rechazaban a las c´elulas transfundidas. Adem´ as, la transfusi´ on de c´elulas empaquetadas, o de sangre entera, que contiene leucocitos del donante, puede ser perjudicial para el receptor de otras maneras. Algunas de las enfermedades v´ıricas inducidas por la terapia de transfusi´ on, por ejemplo la Enfermedad de Inclusiones Citomeg´ alicas (causada por citomegalovirus), que es una infecci´ on amenazadora de la vida para reci´en nacidos y adultos debilitados, son transmitidas por medio de la infusi´ on de leucocitos hom´ ologos. Otro fen´ omeno amenazador de la vida, que afecta a los pacientes comprometidos inmunol´ ogicamente, es la enfermedad de un trasplante frente a un hospedante (GVH); que es una enfermedad en la que los leucocitos transfundidos causan realmente un da˜ no irreversible a los o´rganos del receptor de la sangre, incluyendo la piel, el tracto gastrointestinal y el sistema neurol´ ogico. Tambi´en se ha acusado a las transfusiones de gl´obulos rojos convencionales de influir desfavorablemente sobre la supervivencia de los pacientes que han sido sometidos a una operaci´ on quir´ urgica por malignidad del intestino grueso. Se cree que este efecto desfavorable es mediado por la transfusi´ on de agentes distintos de los gl´ obulos rojos de un donante, incluyendo a los leucocitos de este donante. La eliminaci´on de leucocitos hasta niveles suficientemente bajos para evitar las reacciones indeseadas, particularmente en gl´ obulos rojos empaquetados, incluyendo los que han sido almacenados durante per´ıodos de tiempo relativamente largos, es un objetivo de este invento. En los m´etodos de centrifugaci´ on actualmente utilizados para separar sangre en las tres fracciones b´ asicas (gl´ obulos rojos empaquetados, un concentrado de plaquetas y un plasma), los leucocitos est´ an presentes en cantidades sustanciales tanto en los gl´ obulos rojos empaquetados como en las fracciones del concentrado de plaquetas. Se acepta actualmente de un modo general que ser´ıa muy deseable reducir la concentraci´on en leucocitos de estos componentes de la sangre hasta un nivel lo m´as bajo que fuera posible. Aunque no hay un criterio firme, se acepta de un modo general que muchos de los efectos indeseables de una transfusi´ on ser´ıan reducidos adecuadamente si el contenido en leucocitos fuera reducido por un factor de aproximadamente 100 o m´ as, antes de la administraci´on al paciente. Esto se aproxima a reducir el contenido total de leucocitos en una u ´nica unidad de PRC (la cantidad de PRC obtenida a partir de una u ´nica donaci´ on de sangre) a menos de 0,1 x 109 .

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ES 2 183 827 T3 Definici´ on de una unidad de sangre, y de una unidad de gl´ obulos rojos empaquetados

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Los bancos de sangre existentes en los Estados Unidos extraen habitualmente alrededor de 450 mililitros (ml) de sangre del donante y la introducen dentro de una bolsa que contiene usualmente un anticoagulante, para evitar que la sangre se coagule. En este contexto, la cantidad extra´ıda durante tal donaci´ on es definida como una “unidad de sangre entera”. La sangre entera raramente se utiliza como tal; en vez de ello, la mayor parte de las unidades son elaboradas individualmente por centrifugaci´ on o mediante sedimentaci´on por fuerza gravitatoria para producir una unidad de un concentrado de gl´ obulos rojos en plasma sangu´ıneo, que se denominan aqu´ı como PRC (gl´obulos rojos empaquetados). El volumen de una unidad de PRC var´ıa considerablemente dependiendo del hematocrito (porcentaje en volumen de gl´ obulos rojos) de la sangre extra´ıda, que usualmente est´a en el intervalo de 37 % a 54 %; y del hematocrito de los PRC, que usualmente est´a en el intervalo de 70 % a 80 %. La mayor parte de las unidades de PRC est´ an en el intervalo de 250 a 300 ml, pero no es infrecuente una variaci´ on por debajo y por encima de estos valores. La sangre entera extra´ıda puede ser elaborada alternativamente separando los gl´obulos rojos del plasma y volviendo a suspenderlos en una soluci´ on fisiol´ ogica. Se encuentran en utilizaci´on un cierto n´ umero de soluciones fisiol´ ogicas. Los gl´obulos rojos as´ı elaborados se pueden almacenar durante un per´ıodo de tiempo prolongado antes del uso, y con algunos pacientes puede haber algunas ventajas en la eliminaci´on de plasma. “Adsol” es el nombre registrado de uno de tales sistemas. Se utilizan en Europa y en otras partes del mundo unos productos similares.

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Tal como se utiliza aqu´ı, la expresi´on “producto de sangre” incluye la sangre entera sometida a tratamiento contra la coagulaci´on (= anti-coagulada), gl´obulos rojos empaquetados obtenidos a partir de ella, y gl´obulos rojos separados del plasma y vueltos a suspender en un fluido fisiol´ogico.

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En otras partes del mundo distintas de los Estados Unidos de Am´erica, los bancos de sangre y los hospitales pueden extraer una cantidad mayor o menor que aproximadamente 450 ml de sangre; en la presente memoria descriptiva, sin embargo, una “unidad” es definida por la pr´ actica de los Estados Unidos de Am´erica, y una unidad de PRC o de gl´ obulos rojos en un fluido fisiol´ ogico es la cantidad que se obtiene de una unidad de sangre entera.

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Tal como se utiliza aqu´ı, la abreviatura PRC se refiere al producto de sangre antes descrito y a productos de sangre similares obtenidos por otros medios y que tienen propiedades similares. Medios disponibles con anterioridad para eliminar leucocitos a partir de PRC

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El sistema de “filtraci´on y rotaci´ on = Spin-Filter”, para obtener gl´obulos rojos empaquetados agotados en leucocitos, es descrito por Parravicini, Rebulla, Apuzzo, Wenz y Sirchia en Transfusion 1984; 24:508-510, y es comparado con otros m´etodos por Wenz en CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 1986; 24:1-20. Este m´etodo es conveniente y relativamente barato en su realizaci´on; ha sido utilizado extensamente y contin´ ua si´endolo. No obstante, la eficacia de eliminaci´ on de leucocitos, aunque generalmente es de 90 % o mejor, no es lo suficientemente alta para evitar reacciones desfavorables en algunos pacientes. Est´ an disponibles m´etodos de centrifugaci´ on que producen menores niveles de leucocitos en gl´obulos rojos, pero ´estos son procedimientos de laboratorio que resultan muy costosos de realizar, y la esterilidad del producto obtenido es tal que ´este ha de ser utilizado dentro de un plazo de 24 horas.

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Otros m´etodos para el agotamiento en leucocitos, tales como el lavado con una soluci´ on salina o la desglicerolizaci´on de gl´obulos rojos congelados, han sido o est´an siendo utilizados, pero todos ´estos tienen desventajas para conseguir un servicio de alta confiabilidad y econ´ omico, y no se pueden utilizar a pie de cama. 55

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Se han propuesto cierto n´ umero de dispositivos, en los cuales se empaquetan fibras dentro de alojamientos, y se hace pasar sangre entera a trav´es de ellos con el fin de eliminar los microagregados y una porci´ on del contenido en gl´obulos blancos. Estos dispositivos han requerido, todos ellos, que se aplique una soluci´ on salina o bien antes o bien despu´es del uso, o tanto antes como despu´es del uso. Adem´as, estos dispositivos han sido malamente apropiados para utilizarse con PRC, puesto que ponen de manifiesto una coagulaci´ on temprana y, con frecuencia o siempre, resultan incapaces de eliminar leucocitos hasta por debajo de 0,1 x 109 por unidad de PRC o de sangre entera. Ninguno de ellos es ideal para su uso a 3

ES 2 183 827 T3 pie de cama. Caracter´ısticas deseables en un dispositivo para agotamiento de leucocitos 5

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Un dispositivo ideal para su uso en el agotamiento de leucocitos habr´ıa de ser barato, relativamente peque˜ no, y capaz de suministrar sangre al paciente en el plazo de aproximadamente 30 segundos despu´es de su conexi´on a la bolsa de gl´ obulos rojos y a la vena del paciente. El dispositivo deber´ıa suministrar entonces al paciente por lo menos una unidad (esto es, el producto de una u ´nica donaci´ on de sangre) de gl´ obulos rojos en los que el contenido en leucocitos hubiera sido reducido hasta un total no mayor que 1 x 109 , y preferiblemente hasta un nivel menor que 0,1 x 109 . La aptitud para suministrar una segunda unidad completa de gl´ obulos rojos empaquetados, con mantenimiento de la alta eficacia con respecto a la eliminaci´on de leucocitos, es tambi´en deseable. Adem´as, a causa del alto costo y de la disponibilidad limitada de los gl´ obulos rojos, este dispositivo ideal suministrar´ıa la mayor proporci´ on posible de los gl´ obulos rojos originalmente presentes en la bolsa. El dispositivo ser´ıa similarmente eficaz para productos de sangre que hayan sido almacenados durante un per´ıodo de tiempo relativamente largo, incluyendo hasta la fecha m´ as all´ a de la cual su vida u ´til haya expirado. Dicho dispositivo es un objeto de este invento. Los dispositivos que se han desarrollado con anterioridad en intentos de cumplir este objetivo se han basado en el uso de fibras empaquetadas, y generalmente se han denominado “filtros”. Sin embargo, podr´ıa parecer que los procedimientos que utilizan una filtraci´on basada en la separaci´ on por tama˜ nos no podr´ıan tener ´exito, por dos razones. En primer lugar, los diversos tipos de leucocitos fluct´ uan entre los granulocitos y macrocitos, que pueden tener un tama˜ no mayor que 15 micr´ ometros, hasta los linfocitos, que est´ an en el margen de 5 a 7 micr´ometros y mayor. Tomados conjuntamente, los granulocitos y linfocitos constituyen la proporci´ on principal de todos los leucocitos existentes en la sangre normal. Los gl´ obulos rojos en la sangre tienen un di´ ametro de aproximadamente 7 micr´ ometros, es decir un tama˜ no situado entre el de los dos componentes principales que deben ser eliminados. En segundo lugar, todas estas c´elulas pueden deformarse de manera tal que pasen a trav´es de orificios mucho m´as peque˜ nos que su tama˜ no normal. Correspondientemente, y puesto que se puede observar por examen en microscopio que los leucocitos son adsorbidos sobre una diversidad de superficies, se ha aceptado ampliamente que la eliminaci´on de los leucocitos se realiza por adsorci´on, en vez de por filtraci´ on. Se han efectuado intentos de reducir la concentraci´ on de leucocitos en la sangre por exposici´on a una diversidad de superficies, incluyendo las de poliamidas, poli´esteres, pol´ımeros acr´ılicos, materiales celul´osicos (por ejemplo algod´ on), acetato de celulosa y lana de vidrio siliconizada. Los dispositivos fibrosos disponibles hasta esta fecha han tenido en el mejor de los casos un ´exito s´olo parcial, por las razones que se describen m´as adelante en esta memoria. Cuando se estudien los problemas consiguientes a los dispositivos anteriores, resultar´ a evidente la manera en que son superiores el dispositivo y el m´etodo de acuerdo con este invento.

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Recuperaci´ on de los componentes de la sangre

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En el p´ arrafo precedente, se hizo referencia a la deseabilidad de recuperar una alta proporci´ on de los gl´ obulos rojos empaquetados que son suministrados al dispositivo de separaci´ on. Existen varias causas de la recuperaci´on reducida de gl´ obulos rojos: (a) P´erdidas debidas a la retenci´on dentro de la tuber´ıa de conexi´on y de la c´ amara de goteo;

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(b) p´erdidas debidas al l´ıquido que queda dentro del dispositivo propiamente dicho a la conclusi´ on de la transfusi´ on; y (c) p´erdidas debidas a la adsorci´ on sobre las superficies del dispositivo, o debidas al atrapamiento mec´anico dentro del dispositivo.

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(d) P´erdidas debidas a la obstrucci´ on del filtro antes de que se completen los pasos de una o dos unidades de sangre.

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Las p´erdidas debidas a la causa (a) se pueden minimizar por utilizaci´on de un dispositivo que en su uso a pie de cama requiere solamente tener conectadas, su entrada a la bolsa de sangre, y su salida a una c´ amara de goteo, que a su vez est´ a conectada con la vena del paciente, evitando con ello el uso de conexiones colaterales que son requeridas, por ejemplo, si se utiliza una soluci´on salina para cebar. Las p´erdidas pueden ser reducidas a´ un m´ as si el dise˜ no del dispositivo es tal que se permita el uso de una c´amara de goteo relativamente peque˜ na. Las p´erdidas debidas a la causa (b) son citadas generalmente, y 4

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se denominan aqu´ı, como “volumen de retenci´ on” medido en mililitros. Las p´erdidas debidas a la causa (c), si las hay, ser´ an citadas como debidas a adsorci´on. En cuanto a las p´erdidas debidas a la causa (d), uno de los objetivos de este invento es conseguir un dispositivo que no se obstruya, o que se obstruya muy raramente, durante la administraci´on de dos unidades de PRC, incluso si los PRC est´ an en o cerca de su vida en almacenamiento permisible. M´as generalmente, un objetivo de este invento es un dispositivo para el agotamiento de leucocitos que tenga la m´ as alta recuperaci´on posible de gl´ obulos rojos. Capacidad

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Cuando han sido separados de la sangre entera en la pr´ actica actual de la conservaci´on en bancos de sangre, los gl´obulos rojos empaquetados contienen no solamente una proporci´ on de los leucocitos presentes en la sangre tal como ha sido extra´ıda del donante, sino tambi´en algunas plaquetas (que tienden a ser muy adhesivas), fibrin´ ogeno, hebras de fibrina, gl´ obulos de grasa min´ usculos, y otros numerosos componentes que est´an presentes normalmente en peque˜ nas proporciones. Tambi´en est´an contenidos unos factores que se a˜ naden en el momento en que la sangre es extra´ıda para evitar la coagulaci´on, y los materiales nutritivos que ayudan a conservar los gl´obulos rojos durante el almacenamiento. Durante el proceso de centrifugaci´ on que concentra los gl´obulos rojos y los separa parcialmente de ´ los restantes componentes, hay una tendencia a que se formen microagregados en los PRC. Estos pueden comprender algunos gl´obulos rojos juntamente con leucocitos, plaquetas, fibrin´ogeno, fibrina y otros componentes. Unos geles, que pueden estar formados por fibrin´ ogeno y/o fibrina, se encuentran frecuentemente presentes en los PRC producidos por bancos de sangre. Los geles son algo viscosos y, aunque est´an en estado l´ıquido, forman una fase gelatinosa separada en el plasma sangu´ıneo. Una vez segregados por filtraci´on, los geles pueden ser identificados en un filtro agotado por su tendencia a cohesionarse en formas filamentosas cuando se manipulen bajo un microscopio con 30 hasta 50 aumentos. Los gl´obulos rojos empaquetados se pueden refrigerar y almacenar para su uso dentro de un per´ıodo de 21 a 42 d´ıas o mayor, dependiendo del sistema de aditivos que se utilice. Para los PRC anti-coagulados con CPDA-1, el per´ıodo de almacenamiento permisible en los EE.UU. es de 35 d´ıas. Durante el almacenamiento, aumentan con el transcurso del tiempo el n´ umero y el tama˜ no de los microagregados. Adem´as, pueden comprender fibrin´ ogeno, prote´ınas degeneradas y a´cidos nucleicos degenerados, y que frecuentemente contienen lo que aparece, al examinar en microscopio, que son agregados de leucocitos. Ocasionalmente, los peque˜ nos gl´obulos de grasa, presentes en la sangre cuando ´esta es extra´ıda, pueden unirse y coalescer para formar gl´obulos mayores. Si el dispositivo para agotamiento de leucocitos comprende una estructura porosa, los microagregados, los geles y ocasionalmente los gl´obulos de grasa, tienden a reunirse sobre o dentro de los poros, causando un bloqueo que inhibe la circulaci´on. En la pr´actica de los hospitales, las transfusiones a pie de cama utilizan usualmente la fuerza gravitatoria, desarrollando no m´as de 0,1 a 0,14 kg/cm2 para inducir la circulaci´on desde la bolsa de almacenamiento a trav´es del dispositivo para eliminaci´on de leucocitos hasta llegar al paciente. Por esta raz´on, una caracter´ıstica particularmente importante de un dispositivo de separaci´ on es su resistencia a obstruirse. A causa de la combinaci´ on desusada y muy variable de los factores de obstrucci´ on, la experiencia de una persona especializada en la t´ecnica del dise˜ no de filtros es inadecuada cuando se aplica a la eliminaci´ on de los componentes indeseables, antes enumerados, a partir de los PRC, y se han requerido nuevos enfoques inventivos para dise˜ nar un prefiltro eficaz, particularmente cuando los PRC han sido almacenados durante un per´ıodo de tiempo relativamente largo. Se estim´o por su fabricante que el mejor de los dispositivos existentes en el mercado durante el per´ıodo de desarrollo de este invento, ten´ıa una capacidad para PRC anti-coagulados con CPDA-1 de una unidad, con un volumen de retenci´ on de sangre de aproximadamente 64 cm3 . El mismo dispositivo fue considerado para su uso con dos unidades de un producto de sangre que hab´ıa sido liberado de plasma por centrifugaci´on y subsiguientemente vuelto a suspender en una soluci´ on fisiol´ ogica. Los dispositivos predecesores del mismo fabricante ten´ıan un volumen de retenci´ on de producto de sangre de aproximadamente a siendo vendido y fue reemplazado por el dispositivo de 52 cm3 ; no obstante, este dispositivo ya no est´ mayor tama˜ no a causa de su excesiva frecuencia de obstrucciones.

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Los dispositivos de acuerdo con este invento se pueden dise˜ nar para suministrar cualquier n´ umero requerido de unidades de PRC, al mismo tiempo que se mantenga una eficacia media de eliminaci´on mayor que aproximadamente 99,5 %, preferiblemente mayor que aproximadamente 99,9 %. No obstante, dicha unidad, por ejemplo, una considerada para elaborar cuatro unidades de PRC, puede tener un volumen interno tal que se podr´ıa perder hasta un 30 a 50 % de los gl´ obulos rojos por retenci´ on dentro del dispositivo, si ´este se emplease para tratar una u ´ nica unidad de PRC. Lo m´ as com´ unmente, se necesitan por un paciente una o dos unidades de PRC. Por lo tanto, se considera que un dispositivo dimensionado para tratar una u ´nica unidad de PRC con una eficacia mayor que 99,9 %, pero capaz de dejar pasar una segunda unidad mientras que mantiene una alta eficacia, tiene un tama˜ no muy u ´til y econ´ omico, y se ha seleccionado como un objetivo principal de este invento. Tal como se comenta seguidamente, a menos que se se˜ nale otra cosa distinta, es a este tama˜ no del dispositivo (que ser´a denominado como un tama˜ no “para adultos”) al que se est´ a haciendo referencia. Aunque los dispositivos aqu´ı descritos est´an dirigidos principalmente al objetivo principal antes descrito, cambiando proporcionalmente las dimensiones, se puede producir un equipo apropiado para su uso con mayores o menores cantidades de PRC. Una versi´ on del dispositivo de acuerdo con este invento, designada como de tama˜ no “pedi´ atrico”, con aproximadamente la mitad del ´area y por lo tanto la mitad de la capacidad que tiene el dispositivo para adultos, se ha utilizado extensamente durante el desarrollo de este invento, por razones de econom´ıa de la sangre entera y de los PRC que se utilizan para ensayar, y puesto que hay necesidad de una de tales unidades en la pr´ actica hospitalaria. Los microagregados que causan una obstrucci´ on var´ıan en su tama˜ no desde aproximadamente 200 micr´ ometros hacia valores inferiores, y var´ıan en cuanto a la cantidad y a la distribuci´ on de los tama˜ nos con la edad, as´ı como aleatoriamente desde una unidad de gl´ obulos rojos empaquetados a la siguiente. Los geles var´ıan con respecto tanto a la firmeza como a la cantidad. Los grandes gl´ obulos de grasa aparecen en una proporci´ on peque˜ na pero significativa de las muestras de gl´ obulos rojos empaquetados. El hematocrito (porcentaje en volumen de gl´ obulos rojos) y la viscosidad pueden variar, en cada caso, a lo largo de un amplio margen. Esta variabilidad de las caracter´ısticas constituye las causas y el comienzo de una obstrucci´ on extremadamente variable de una unidad de sangre a la siguiente. Bajo estas circunstancias, aunque el desarrollo de un prefiltro se infiere en parte de la pericia y de la experiencia comunes a los familiarizados con el sector de la filtraci´on, existe una gran componente de fortuna e intuici´ on en la consecuci´on de un prefiltro eficaz. El dise˜ no de un sistema de prefiltro para geles, de peque˜ no volumen y eficaz, que contribuir´ a al objetivo de conseguir una alta eficacia de eliminaci´ on de leucocitos, mientras que raramente o jam´ as se obstruir´ a en una unidad de gl´ obulos rojos empaquetados, y que dejar´ a pasar la totalidad de dos unidades en la gran mayor´ıa de los casos, ya sea con sangre recientemente extra´ıda o con sangre m´ as antigua, es un objetivo del invento. Para una clase importante de pacientes, concretamente aquellos enfermos tales como los talas´emicos, que son dependientes de transfusiones regularmente repetidas con el fin de mantener su vida, los m´edicos reconocen una necesidad especial de poder eliminar los leucocitos con alta eficacia y de usar PRC relativamente recientes. Si son transfundidos por PRC que tienen una antig¨ uedad menor que cinco d´ıas, los talas´emicos requieren dos o tres unidades de PRC a intervalos de 3 semanas, pero, si se utilizan PRC m´as antiguos, se necesita la transfusi´ on a intervalos m´as frecuentes. Algunos m´edicos cuya n´omina de enfermos incluye enfermos talas´emicos no utilizar´an sangre con una antig¨ uedad mayor que 5 d´ıas. Para aplicaciones de este tipo, las caracter´ısticas del filtro para eliminaci´on de geles y microagregados son menos cr´ıticas, y se puede dise˜ nar un filtro para que tenga una retenci´on menor de PRC, y sea producido a menor costo.

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Para la aplicaci´on m´ as general, en la cual se almacena una proporci´ on muy significativa de los PRC durante m´ as de 15 a 35 d´ıas, o incluso m´ as tiempo, antes del uso, resulta cr´ıtico que el filtro suministre confiablemente su capacidad declarada con una frecuencia pr´ oxima al 100 %, al mismo tiempo que mantenga alta eficacia y baja retenci´ on. El fallo en permitir el paso completo de una segunda unidad resulta costoso en lo que se refiere a los PRC perdidos, al tiempo del t´ ecnico-enfermero y del m´edico, y puede ser perjudicial para el paciente. Correspondientemente, los productos de este invento est´ an dirigidos al uso con PRC tanto recientes como m´as antiguos.

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ES 2 183 827 T3 Facilidad y rapidez de cebado

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La facilidad de uso es una caracter´ıstica importante de cualquier sistema para el agotamiento de leucocitos. Como se se˜ nala anteriormente, para los dispositivos de agotamiento de leucocitos, la facilidad de cebado es un factor particularmente importante. La palabra “cebado” se refiere al comienzo de la circulaci´on de los PRC desde la bolsa a trav´es del filtro hasta la c´amara de goteo. Un objetivo de este invento es el de mantener este per´ıodo de tiempo por debajo de aproximadamente 30 segundos. Siempre es deseable un corto per´ıodo de cebado para conservar el tiempo del enfermero/t´ecnico, pero puede resultar ahorrador de vidas cuando se requiera una administraci´ on r´ apida, tal como, por ejemplo, cuando se experimente inesperadamente una grave p´erdida de sangre durante una operaci´ on quir´ urgica. Preacondicionamiento de los dispositivos para agotamiento de leucocitos antes del cebado

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Cierto n´ umero de los dispositivos actualmente en uso requieren un pretratamiento antes de que pase la sangre por ellos, el cual consiste usualmente en hacer pasar una soluci´on salina fisiol´ ogica, que puede o no ser suministrada a la vena de un paciente. La necesidad de tal operaci´on es claramente muy indeseable, por las razones que se exponen en el p´ arrafo precedente.

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´ Las razones de utilizar dicho pretratamiento son variables. Estas incluyen la eliminaci´on del material hidrolizado a´cido que se desarrolla durante la esterilizaci´on con vapor de agua de los dispositivos que contienen fibras de acetato de celulosa, el aseguramiento de la ausencia de s´ olidos ajenos que pueden estar presentes en fibras naturales, y, si las fibras son higrosc´ opicas, la evitaci´on de la hem´ olisis (p´erdida de la integridad de los gl´ obulos rojos con subsiguiente p´erdida de su contenido hacia el medio externo). Un objetivo de este invento es un dispositivo para el agotamiento de leucocitos, que no requiera ning´ un preacondicionamiento antes de su uso a pie de cama.

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Definici´ on del di´ ametro de poros

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Por debajo de 25 micr´ ometros, el “di´ ametro de poros” es tal como se determina por el ensayo OSU F2 modificado, que se describe en el p´ arrafo encabezado por Ejemplos. Por encima de 25 micr´ ometros, se utiliz´o una observaci´ on en microscopio para estimar el di´ametro aproximado de las part´ıculas esf´ericas que ser´ıan retenidas por un medio poroso. Definici´ on de un elemento y de un elemento integral

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La palabra “elemento” tal como se utiliza con anterioridad, y generalmente tal como se utiliza en la presente memoria, designa una porci´ on del conjunto global que consiste en una banda porosa en la forma de una o m´ as capas que pueden o no estar unidas unas con otras, pero que desarrolla una funci´ on definida dentro del conjunto de filtro. Cada una de las capas ha sido previamente conformada, usualmente por compresi´on en caliente, a una densidad y a un tama˜ no de poros que se han controlado, o bien como una u ´ nica capa, o en combinaci´on con una o m´ as capas adicionales.

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La expresi´on “elemento integral” designa una porci´ on del conjunto global que contiene una o m´ as capas de la banda porosa, estando las capas (si hay m´ as de una) unidas unas con otras. Un elemento integral es una estructura unitaria completa, que tiene su propia integridad, y es aut´ onoma e independiente de los otros elementos hasta ensamblarlos. 50

Mojadura de medios fibrosos

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Cuando un l´ıquido se pone en contacto con la superficie situada aguas arriba de un medio poroso y se aplica una peque˜ na diferencia de presiones, la circulaci´ on dentro y a trav´es del medio poroso puede o no producirse. Una condici´ on en la cual no se produce ninguna circulaci´ on es aqu´ella en la que el l´ıquido no moja al material del que est´a hecha la estructura porosa. Se puede preparar una serie de l´ıquidos, cada uno con una tensi´ on superficial que es aproximadamente 3 dinas/cm mayor en comparaci´ on con el l´ıquido precedente. Una gota de cada uno de ellos puede colocarse entonces sobre una superficie porosa y observarse para determinar si es absorbida r´ apidamente, o queda sobre la superficie. Por ejemplo, aplicando esta t´ecnica a una l´amina de filtro de poli(tetrafluoroetileno) (PTFE) poroso de 0,2 micr´ ometros, se observ´o una mojadura instant´ anea para un l´ıquido con una tensi´ on 7

ES 2 183 827 T3 superficial de 26 dinas/cm. No obstante, la estructura permaneci´ o sin mojar cuando se aplic´ o un l´ıquido con una tensi´on superficial de 29 dinas/cm.

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Se observa un comportamiento similar en medios porosos producidos utilizando otras resinas sint´eticas, siendo los valores “mojado” - “no mojado” dependientes principalmente de las caracter´ısticas superficiales del material del que est´a hecho el medio poroso y, en un grado secundario, de las caracter´ısticas de tama˜ nos de poros del medio poroso. Por ejemplo, unos poli´esteres fibrosos (espec´ıficamente l´ aminas de poli(tereftalato de butileno) (denominado a continuaci´ on “PBT”)), que tienen di´ ametros de poros menores que aproximadamente veinte micr´ometros, fueron mojados por un l´ıquido con una tensi´ on superficial de 50 dinas/cm, pero no fueron mojados por un l´ıquido con una tensi´ on superficial de 54 dinas/cm. Con el fin de caracterizar este comportamiento de un medio poroso, se ha definido la expresi´ on “tensi´on superficial cr´ıtica de mojadura” (CWST) como se describe seguidamente. La CWST de un medio poroso puede ser determinada aplicando individualmente a su superficie, preferiblemente gota a gota, una serie de l´ıquidos con unas tensiones superficiales que var´ıan en 2 a 4 dinas/cm, y observando la absorci´ on o ausencia de absorci´ on de cada uno de los l´ıquidos. La CWST de un medio poroso, en unidades de dinas/cm, se define como el valor medio de la tensi´ on superficial del l´ıquido que es absorbido y la de un l´ıquido con tensi´ on superficial pr´ oxima, que no es absorbido. Por consiguiente, en los ejemplos de los p´ arrafos precedentes, las CWST’s fueron respectivamente de 27,5 a 52 dinas/cm.

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Para medir la CWST, se prepara para ensayar una serie de l´ıquidos patrones, con tensiones superficiales que var´ıan en una manera consecutiva en 2 a 4 dinas/cm. Se colocan independientemente diez gotas de cada uno de al menos dos de los l´ıquidos patrones con tensiones superficiales consecutivas sobre porciones representativas del medio poroso y se dejan reposar durante 10 minutos. Se hace una observaci´ on despu´es de los 10 minutos. La mojadura es definida como la absorci´ on dentro del medio poroso o una mojadura manifiesta del medio poroso por al menos nueve de las diez gotas en el transcurso de 10 minutos. La ausencia de mojadura es definida como la ausencia de absorci´ on o mojadura por al menos nueve de las diez gotas en 10 minutos. El ensayo se contin´ ua utilizando l´ıquidos con una tensi´ on superficial sucesivamente mayor o menor, hasta que se haya identificado un par de ellos, uno mojador y otro no mojador, que est´en separados lo menos posible en cuanto a la tensi´on superficial. La CWST se encuentra entonces dentro de este margen y, por razones de conveniencia, el promedio de las dos tensiones superficiales es utilizado como un u ´ nico n´ umero para especificar la CWST. Se pueden preparar soluciones apropiadas con tensi´ on superficial variable por una variedad de maneras, pero las utilizadas en el desarrollo del producto aqu´ı descrito fueron: Soluci´ on o fluido

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Tensi´ on superficial, dinas/cm

Hidr´ oxido de sodio en agua Cloruro de calcio en agua Nitrato de sodio en agua Agua pura ´ Acido ac´etico en agua Etanol en agua n-Hexano FC77 (3M Corp.) FC84 (3M Corp.)

94 - 110 90 - 94 75 - 87 72,4 38 - 69 22 - 35 18,4 15 13

Mojadura de medios fibrosos por sangre 55

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En el caso de gl´ obulos rojos empaquetados, as´ı como en el de sangre entera, los gl´ obulos rojos se suspenden en un plasma sangu´ıneo, que tiene una tensi´on superficial de 73 dinas/cm. Por lo tanto, si se ponen en contacto gl´ obulos rojos empaquetados o sangre entera con un medio poroso, se producir´ a una mojadura espont´ anea si el medio poroso tiene una CWST de 73 dinas/cm o mayor. El hematocrito es el porcentaje en volumen ocupado por gl´ obulos rojos. El hematocrito de gl´ obulos rojos empaquetados var´ıa usualmente entre 70 y 80 %. Por consiguiente, del 70 a 80 % del volumen de gl´ obulos rojos empaquetados consta de los gl´ obulos rojos propiamente dichos y, por esta raz´ on, las caracter´ısticas superficiales de los gl´obulos influyen sobre el comportamiento de mojadura de los PRC. Esto es 8

ES 2 183 827 T3 tambi´en cierto para la sangre entera, en la que el hematocrito normal fluct´ ua entre 37 y 54 %. La tensi´ on superficial de las superficies de los gl´ obulos rojos es citada en la bibliograf´ıa como de 64,5 dinas/cm (“Measurement of Surface Tensions of Blood Cells & Proteins” (medici´ on de tensiones superficiales en c´elulas y prote´ınas de la sangre) por A.W. Neumann et al., de Annals N.Y.A.S. 1983, p´ aginas 276-297.) 5

Los beneficios conferidos por el preacondicionamiento de las fibras a valores de CWST mayores que la CWST natural de las fibras sint´eticas, incluyen:

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(a) Cuando el cebado se hace, por cualquier raz´ on, utilizando presiones menores que los 0,2 kg/cm2 utilizados en este estudio, por ejemplo por fuerza gravitatoria, se reduce significativamente el per´ıodo de na que tiempo necesario para conseguir el cebado. A 0,2 kg/cm2 , la reducci´on es, sin embargo, tan peque˜ resulta dif´ıcil de medir.

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(b) Un aspecto del presente invento es el descubrimiento de que los medios fibrosos tratados para convertir las superficies de las fibras en un margen particular de valores de CWST se comportan mejor con respecto al tiempo requerido para cebar, a la eficacia y a la resistencia a obstruirse que los medios fibrosos con valores de CWST situados fuera de estos m´ argenes.

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(c) Los medios de fibras sint´eticas cuyos valores de CWST han sido elevados por injerto, tienen superior uni´ on de fibra con fibra, y por esta raz´ on son preferidas para utilizarse en la producci´on de los elementos previamente conformados que se utilizan en este invento. (d) Algunas porciones de filtros no modificados pueden quedar sin mojar, inhibiendo con ello la circulaci´on a trav´es de estas zonas.

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(e) Se recomienda por sus fabricantes que los dispositivos que utilizan fibras sint´eticas sin modificar sean anegados con una soluci´ on salina antes de su uso. Esta operaci´on es indeseable, puesto que causa una p´erdida de sangre debida a una retenci´ on dentro de la compleja disposici´on de tuber´ıas que se requiere, aumenta el costo, el tiempo de funcionamiento y la complejidad de funcionamiento, y aumenta la probabilidad de que se pueda perder la esterilidad. (f) Se ha observado que la sangre se coagula cuando es expuesta a fibras sint´eticas sin modificar.

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El documento de solicitud de patente europea EP-A3-0155003 describe una unidad de filtro para eliminar leucocitos a partir de una suspensi´on que contiene leucocitos, que comprende un recipiente con una entrada y una salida, y empaquetada con una tela no tejida formada por fibras. Las fibras tienen un di´ ametro medio de desde 0,3 µm hasta menos de 3,0 µm y una densidad aparente de 0,01 g/cm2 a 0,7 on que implica un di´ ametro g/cm2 . La distancia media entre fibras adyacentes es definida por una ecuaci´ medio de fibras, la densidad de las fibras y la densidad aparente del filtro.

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El documento de solicitud de patente francesa FR-A-2477882 describe un material para separar granulocitos, que comprende fibras que son portadoras de un derivado de a´cido graso.

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De acuerdo con el invento, se crea un dispositivo para el agotamiento del contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende un elemento de filtro formado por fibras sint´eticas, caracterizado porque el elemento incluye un elemento integral (12) de capas m´ ultiples, previamente formado, a base de fibras sint´eticas, teniendo las superficies de dichas fibras una CWST modificada desde mayor que 53 dinas/cm hasta de 90 dinas/cm. El presente invento crea adem´as un m´etodo para el agotamiento del contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende hacer pasar el producto de sangre a trav´es de un dispositivo de acuerdo con el invento, y agotar los leucocitos a partir del producto de sangre. Caracter´ısticas importantes y nuevas de este invento, que contribuyen a conseguir una alta eficacia y capacidad de eliminaci´ on de leucocitos, y minimizan la p´erdida de sangre dentro del aparato incluyen: (a) Los dispositivos descritos con anterioridad han utilizado un a´rea de secci´on transversal relativamente peque˜ na perpendicularmente a la trayectoria de circulaci´ on, y como consecuencia de ello la trayectoria de circulaci´ on del l´ıquido a trav´es del medio de filtro es relativamente m´as larga. Los dispositivos preferidos de acuerdo con este invento son mayores en a´rea de secci´on transversal perpendicularmente a la trayectoria de circulaci´on y correspondientemente la trayectoria de circulaci´ on a trav´es de medio de filtro es m´ as corta. El mayor ´area del filtro en la superficie situada aguas arriba, que as´ı se obtiene, ayuda 9

ES 2 183 827 T3 a impedir una obstrucci´ on por PRC o por sangre que contenga cantidades relativamente grandes de geles y microagregados.

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(b) Con el fin de hacer a la mayor a´rea de secci´on transversal rentable y pr´ actica y obtener el grado requerido de filtraci´ on previa, cada uno de los componentes porosos del dispositivo preferido de acuerdo con este invento es previamente conformado antes de la ensambladura a una dimensi´on y una densidad estrechamente controladas para formar en totalidad o en parte un elemento integral, aut´ onomo e independiente otros elementos hasta ser ensamblado para formar un dispositivo de acuerdo con el presente invento.

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Debido a la presi´ on desarrollada por el empaquetamiento en dispositivos que utilizan fibras empaquetadas, los dispositivos utilizados hasta el momento actual han tenido una secci´on transversal menor y una profundidad mayor que los productos de este invento. La conformaci´ on previa elimina la presi´on en las caras de entrada y de salida del alojamiento que son inherentes en un sistema de fibras empaquetadas, la conformaci´ on previa tambi´en permite que un elemento, por ejemplo el prefiltro de la primera etapa del dispositivo ensamblado, sea m´ as o menos comprimible, pero tenga adem´as una densidad mayor o menor que el que le sigue. Esta disposici´on contribuye a una mayor duraci´ on de vida en servicio u ´ til. Permitiendo el uso de alojamientos moldeados por inyecci´ on de paredes m´ as delgadas, la conformaci´on previa hace m´ as pr´ actico utilizar dispositivos para agotamiento de leucocitos con mayor ´area en secci´on transversal que tengan una vida en servicio u ´til m´ as larga, acoplada con una eficacia de eliminaci´on de leucocitos al menos igual y usualmente mejor, una recuperaci´on de gl´obulos rojos igual o mejor, y menos retenci´ on, si se les compara con dispositivos que utilizan fibras o bandas fibrosas empaquetadas dentro de un alojamiento al ensamblar. La conformaci´ on previa contribuye tambi´en grandemente a reducir el volumen interno del conjunto de filtro, reduciendo por lo tanto la p´erdida de sangre debida a una retenci´on dentro del conjunto de filtro, a una mayor eficacia de eliminaci´ on, y a la capacidad de elaborar un mayor volumen de PRC antes de la obstrucci´ on. Se han descrito unos dispositivos, y se han producido algunos, que incorporan diversos medios tejidos y no tejidos comercialmente producidos como prefiltros juntamente con una u´ltima etapa con poros m´ as finos, que consta de esterillas fibrosas, todas ellas empaquetadas dentro de un alojamiento de material pl´ astico. Estos dispositivos no han hecho posible por conformaci´ on previa una prefiltraci´ on y una filtraci´on eficaces. Ninguno de ellos ha utilizado elementos previamente conformados ni ha utilizado ning´ un tipo de medios de igual resultado al de la conformaci´ on previa en caliente, que consiguen unos di´ ametros de poros eficaces con mayores densidades, y por lo tanto, a igualdad de resultados, ocupan menos volumen y retienen menos cantidad de sangre. Esto se refleja en el comportamiento comparativo del dispositivo actualmente vendido que se aproxima m´ as a adaptarse a los productos de este invento; este dispositivo utiliza una banda fibrosa moldeada por soplado en estado fundido, f´ acilmente identificable por encontrarse en la forma con la que sale de la m´aquina, y por lo tanto no ha sido conformada previamente por ning´ un m´etodo. Este producto, comparado con el producto de este invento tiene aproximadamente un volumen de retenci´ on doble, tiene una eficacia significativamente menor, y en los Estados Unidos de Am´erica se estima que deja pasar solamente una unidad de PRC, en vez de dos. (c) El elemento previamente conformado, situado en la posici´ on aguas arriba del conjunto de elementos fibrosos previamente conformados, que seguidamente se denomina “prefiltro para geles”, tiene como su funci´ on principal la eliminaci´on de geles que est´an presentes en una proporci´ on sustancial de las unidades para PRC suministradas por los bancos de sangre. El prefiltro para geles, extraordinariamente eficaz, hace posible el uso de dispositivos con un menor volumen interno, junto con menos p´erdida de sangre debida a la retenci´ on interna.

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Aunque es dif´ıcil de cuantificar el contenido en gel de cualquier unidad espec´ıfica de PRC, no obstante resulta f´acilmente evidente para una persona que est´e familiarizada con la t´ecnica que unos PRC que se han almacenado durante m´ as de 10 a 15 d´ıas, contienen sustancialmente m´ as geles que unos PRC almacenados durante menos de 5 d´ıas. Seg´ un va aumentando el contenido en geles, tambi´en debe aumentar el volumen del prefiltro para geles, que se proporciona para eliminar y contener los geles. En este invento se han previsto dos tipos de prefiltros para geles, uno que comprende una u ´nica capa para utilizarse con PRC relativamente recientes, y un segundo que comprende dos o m´ as capas para utilizarse con PRC m´as antiguos. Los conjuntos de filtros equipados con la u ´nica capa cuando se utilizan con PRC recientes siempre suministrar´an una unidad de PRC, y s´ olo raramente dejar´an una segunda unidad antes de obstruirse. El prefiltro para geles de capas m´ ultiples se comporta similarmente para sangre m´ as antigua cerca de o en su l´ımite para pasarse de fecha. Estos prefiltros para geles constituyen un aspecto importante de este invento. 10

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(d) Aunque el prefiltro para geles es extremadamente eficaz para eliminar geles con aumento muy peque˜ no en la ca´ıda de presi´ on, y elimina igualmente microagregados que con frecuencia est´an presentes en estado suspendido en los geles, elimina en el mejor de los casos s´olo una peque˜ na proporci´ on de los microagregados que no est´en contenidos dentro de los geles. La eliminaci´on de estos microagregados libremente suspendidos se consigue mediante una, dos o m´as capas de prefiltraci´ on utilizando medios de filtros con di´ ametros de poros cada vez mayores, y ´estas son seguidas por una capa cuya finalidad principal es la de eliminar leucocitos, que algunas veces se designa esta memoria como el “elemento de adsorci´on”. El fluido resultante suministrado al elemento situado aguas abajo est´ a sustancialmente exento de geles y de microagregados y ha sido liberado parcialmente de leucocitos. (e) Un descubrimiento sorprendente fue que el elemento situado aguas abajo (denominado de adsorci´on o, por razones de brevedad, “´ ultimo”) elimina los leucocitos a partir de la suspensi´ on mediante dos mecanismos, que funcionan ambos simult´ aneamente. Un mecanismo act´ ua por adsorci´ on de leucocitos a las superficies fibrosas; el segundo act´ ua por filtraci´ on. El primero de los mecanismos citados es eficaz en virtud de la cantidad de superficie de las fibras. El segundo mecanismo depende principalmente de mantener el di´ ametro de poros del medio de filtro dentro de o por debajo de un margen espec´ıfico.

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(f) Modificaci´ on de la superficie de las fibras, para favorecer una f´ acil mojadura por los PRC. El cebado del filtro, es decir la inducci´ on de la circulaci´on de PRC a trav´es del mismo, es m´as complejo y m´as dif´ıcil que lo que podr´ıa aparecer a primera vista. 25

Si la CWST de la superficie de las fibras es demasiado baja, por ejemplo la de fibras sint´eticas sin modificar, se requiere una presi´ on relativamente mayor para obligar a los PRC a circular a trav´es de ellas. Lo que es m´as grave, ciertas zonas del medio de filtro tienden a quedar sin mojar, impidiendo la circulaci´on de los PRC. Adem´ as, puede producirse una coagulaci´ on, especialmente con fibras m´ as finas, de elevada superficie espec´ıfica, y con sangre m´ as antigua.

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Por razones que no son bien comprendidas, se ha observado que algunos filtros que tienen una CWST superior a aproximadamente 90 dinas/cm poseen unos tiempos de cebado m´ as largos. Puesto que no parece que haya ninguna raz´ on te´ orica para que la CWST de los medios de filtro supere grandemente a la tensi´on superficial del agua (73 dinas/cm) se manifiesta como aconsejable que la CWST sea mantenida dentro de un margen algo por encima de la CWST de una fibra de poli´ester sin tratar (52 dinas/cm) y por debajo de aproximadamente 75 dinas/cm. No obstante, los filtros con CWST’s situadas en el margen hasta y por encima de 90 dinas/cm y superiores, han funcionado bien. (g) El alojamiento dentro del cual es cerrado herm´ eticamente el conjunto de elementos, est´a dise˜ nado singularmente para conseguir una conveniencia de uso, un cebado r´ apido y un despeje eficaz del aire, conduciendo esto u ´ ltimo a una eficacia mejorada, una vida en servicio m´ as larga y una reducci´on adicional en la retenci´on de los PRC. (h) Las dimensiones laterales de los elementos son mayores que las dimensiones interiores correspondientes del alojamiento dentro del cual son ensamblados ´estos. Por ejemplo, si los elementos tienen la forma de un disco, el di´ ametro exterior del disco es hecho mayor en 0,1 a 1 % que el di´ametro interior del alojamiento. Esto proporciona un sellado muy eficaz formando un ajuste con apriete sin ninguna p´erdida de ´area eficaz de los elementos, y contribuye adicionalmente a la minimizaci´on del volumen de retenci´ on de sangre que tiene el conjunto, comparado con un sellado por compresi´ on en torno a la periferia del conjunto de elementos de filtro, que bloquea la circulaci´ on en la zona comprimida. Breve descripci´ on de los dibujos

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La Figura 1 es una vista en secci´on transversal de un dispositivo de agotamiento ilustrativo, que lleva a realizaci´on el presente invento. La Figura 2 es una vista en alzado de la superficie interior de la secci´on de entrada del dispositivo de agotamiento mostrado en la Figura 1.

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La Figura 3 es una vista en alzado de la superficie interior de la secci´on de salida del dispositivo de agotamiento que se muestra en la Figura 1.

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ES 2 183 827 T3 La Figura 4 es una vista en secci´ on transversal de la secci´on de salida mostrada en la Figura 3. Mejor modo de llevar a cabo el invento 5

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Material para utilizarse en la construcci´on de dispositivos para eliminaci´ on de leucocitos Se puede tomar en consideraci´ on una diversidad de materiales de partida distintos de fibras; por ejemplo, unos medios porosos podr´ıan ser moldeados por colada a partir de una soluci´on de resina para producir membranas porosas, o se podr´ıan utilizar medios de polvos sinterizados. No obstante, las consideraciones de costo, conveniencia, flexibilidad y facilidad de fabricaci´ on y control, apuntan a las fibras como un material de partida preferido. Con el fin de conseguir un buen cebado con el medio fibroso previamente mojado y en ausencia de un agente tensioactivo deliberadamente a˜ nadido para reducir la tensi´ on superficial del producto de sangre, podr´ıa parecer a primera vista de una consideraci´on elemental de las condiciones qu´ımicas y f´ısicas implicada, que los dispositivos para componentes de sangre deber´ıan estar hechos de materiales que tuvieran unos valores de CWST aproximadamente iguales a la tensi´ on superficial del agua, por ejemplo en el margen de 70 a 75 dinas/cm o mayores. Las consideraciones pr´ acticas imponen el uso de fibras comercialmente disponibles. Las resinas sint´eticas, a partir de las que se preparan comercialmente las R 6y fibras, incluyen poli(fluoruro de vinilideno), polietileno, polipropileno, acetato de celulosa, Nylon 66, poli´ester, poliacrilonitrilo y poliaramida. Una caracter´ıstica importante de las resinas es su tensi´on superficial cr´ıtica (Zisman, “Contact angles, wettability and adhesion” (´ angulos de contacto, mojabilidad y adhesi´ on), Adv. Chem. Ser. 43, 1-51, 1964). Estas resinas tienen unas tensiones superficiales cr´ıticas uan desde menos de 25 hasta 45 dinas/cm. La experiencia ha mostrado que se puede esperar (γc ) que fluct´ que la CWST de los medios de filtro situados en el margen de tama˜ nos de poros que se necesita para los productos de este invento sea mayor en menos de aproximadamente 10 dinas/cm que el valor de γc del material pl´ astico s´olido. Por ejemplo, para el poli(tetrafluoroetileno), la γc es de 18 y la CWST es de 27,5, mientras que para una esterilla fibrosa de poli´ester PBT, la γc es de 45 y la CWST es de 52. No se ha encontrado ninguna fibra sint´etica comercialmente disponible y apropiada que tenga una CWST mayor que aproximadamente 52 dinas/cm. En la pr´ actica de transfusi´ on a pie de cama en los EE.UU., los PRC se administran a un r´egimen tal que se infunden 2 unidades en el transcurso de 1,5 a 4 horas. Se ha observado por los autores de este invento que cuando se utiliza como un filtro un poli´ester moldeado por soplado en estado fundido sin modificar, la coagulaci´on de los PRC puede producirse dentro de un per´ıodo de tiempo de 2 a 3 horas, bloqueando completamente al filtro. Algunas fibras naturales tienen una CWST mayor que 52, pero las fibras naturales con un di´ ametro menor que aproximadamente 15 micr´ ometros no est´an generalmente disponibles a escala comercial. Las bandas fibrosas sint´eticas que tienen un di´ ametro menor que aproximadamente 5 micr´ ometros se pueden producir mediante el procedimiento de moldeo por soplado en masa fundida, y en comparaci´ on con las fibras naturales, tales fibras requieren un tercio o menos de masa para proporcionar igual superficie espec´ıfica de las fibras para la adsorci´ on de leucocitos, y consiguientemente, ocupan menos volumen cuando son transformadas en filtros con un tama˜ no de poros dado. Por esta raz´ on, las fibras naturales no son bien id´ oneas para fabricar dispositivos para la eliminaci´on de leucocitos con un volumen de retenci´ on ´optimamente bajo, por ejemplo, un dispositivo de fibras de algod´ on empaquetadas comercialmente disponible, actualmente utilizado para el agotamiento de leucocitos, tiene un volumen de cebado superior a 75 ml, que es m´as del doble del volumen del dispositivo para adultos preferido, que se describe en esta solicitud. Adem´ as, los fabricantes de este dispositivo requieren que se haga pasar una soluci´on salina antes y despu´es de que se hayan hecho pasar los PRC, y el dispositivo no es apropiado para usarse a pie de cama. Adicionalmente, la sangre as´ı elaborada debe ser utilizada dentro del espacio de 24 horas. La t´ecnica de injerto superficial ha constituido el objeto de extensas investigaciones durante 25 a˜ nos o m´as. Numerosas publicaciones en la bibliograf´ıa cient´ıfica y un gran n´ umero de patentes describen una diversidad de m´etodos y procedimientos para conseguir una modificaci´on de la superficie por estos medios. Uno de tales m´etodos emplea una variedad de mon´ omeros que comprenden un resto acr´ılico conjuntamente con un segundo grupo que se puede seleccionar para variar desde restos hidr´ ofilos (por ejemplo, -COOH ´o -OH) hasta restos hidr´ ofobos (por ejemplo, cadenas saturadas tales como -CH2 CH2 CH3 ), y ´estos se han utilizado en el procedimiento de este invento. Se pueden utilizar calor, radiaciones ultravioleta (UV) y otros medios de activaci´ on de la reacci´ on, a fin de iniciar y completar esta reacci´ on. Sin embargo, se ha seleccionado como el m´ as conveniente y se ha utilizado en este invento para modificar la CWST de esterillas fibrosas, el injerto por irradiaci´ on desde una fuente de cobalto. Mediante selecci´on 12

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por tanteo se pueden encontrar mezclas de mon´ omeros o mon´omeros individuales que producir´ an una esterilla fibrosa de poli(tereftalato de butileno) en la que la CWST ha sido aumentada desde 52 hasta cualquier valor deseado llegando hasta uno tan alto como sea posible de medir por el m´etodo antes descrito. El l´ımite superior es establecido por la escasez de l´ıquidos con tensiones superficiales a temperatura ambiente que sean mayores que aproximadamente 110 dinas/cm. Durante el desarrollo de este invento, se prepararon dispositivos que utilizaban medios en los cuales el injerto se consegu´ıa mediante compuestos que conten´ıan un grupo etil´enicamente insaturado, tal como un resto acr´ılico combinado con un grupo hidroxilo (por ejemplo metacrilato de 2-hidroxi-etilo, o “HEMA”). Un segundo mon´omero acr´ılico, tal como acrilato de metilo (MA) o metacrilato de metilo (MMA), que tienda a dar lugar a que las bandas porosas injertadas tengan una menor CWST, se puede utilizar en combinaci´on con HEMA, y haciendo variar las proporciones, se puede obtener cualquier CWST entre 35 y 45 hasta llegar a m´ as de 110 dinas por cm. Los dispositivos as´ı producidos se distinguen de los dispositivos preparados utilizando componentes tratados con agentes tensioactivos, en que los agentes tensioactivos son eliminados por un l´ıquido que pasa a trav´es del dispositivo, mientras que la alteraci´on de las caracter´ısticas superficiales que se obtiene mediante el injerto es permanente, y no se elimina ni altera por cualquier cantidad de l´ıquido que pase a trav´es del dispositivo, ni tampoco se alteran las propiedades f´ısicas del l´ıquido, y en particular no se altera la tensi´ on superficial. Los l´ıquidos con tensiones superficiales menores que la CWST del medio poroso mojar´ an al medio y, si el medio tiene poros pasantes, circular´ a a trav´es de ´el con facilidad. Los l´ıquidos con tensiones superficiales mayores que la CWST no circular´an en absoluto con bajas diferencias de presiones, pero lo har´ an si la presi´ on es aumentada suficientemente. Si la tensi´on superficial del l´ıquido est´a s´olo ligeramente por encima de la CWST, la presi´on requerida ser´a peque˜ na. A la inversa, si la diferencia entre la CWST y la tensi´on superficial del l´ıquido es alta, ser´a mayor la presi´on requerida para inducir la circulaci´ on. Se ha descubierto que, cuando un l´ıquido es obligado bajo presi´on a pasar a trav´es de una esterilla fibrosa que tenga una CWST de 15 a 20 dinas/cm menor que la tensi´ on superficial del l´ıquido, se tiende a producir una circulaci´ on de una manera no uniforme, por lo que algunas zonas de la esterilla permanecen secas. Esto es indeseable en alto grado en un dispositivo para agotamiento de leucocitos, en primer lugar puesto que es mayor la ca´ıda de presi´ on provocando una obstrucci´ on m´ as temprana, y en segundo lugar puesto que toda la circulaci´ on pasa s´ olo a trav´es de una porci´ on del ´area disponible, aumentando de nuevo la probabilidad de obstrucci´ on, y en tercer lugar puesto que s´olo una porci´ on del a´rea de la superficie de las fibras, disponible para adsorci´ on de leucocitos o retenci´on por filtraci´ on de los mismos, se utiliza para esta finalidad y, como resultado, es menos eficaz la eliminaci´on de los leucocitos. Soluciones a los problemas por mala mojadura de fibras sint´eticas y consiguiente cebado lento

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Las caracter´ısticas superficiales de las fibras pueden ser modificadas por un cierto n´ umero de m´etodos, por ejemplo por reacci´ on qu´ımica inclusive la oxidaci´on en h´ umedo o en seco, por revestimiento de la superficie mediante deposici´on de un pol´ımero sobre ella, y mediante reacciones de injerto que son activadas por exposici´on a una fuente de energ´ıa tal como calor, un generador de Van der Graff, luz ultravioleta u otras diversas formas de radiaci´ on, entre las cuales la radiaci´on γ es particularmente u ´til. Como ejemplos de estos diversos m´etodos, unas fibras de acero inoxidable pueden ser hechas mojables on en aire a aproxicon agua, es decir pueden ser provistas de una γc mayor que 72 dinas/cm por oxidaci´ anicas sint´eticas y de madamente 370◦C para producir una delgada piel superficial de o´xido. Las fibras org´ vidrio se pueden revestir mediante pol´ımeros que contienen, en o cerca de un extremo, un resto reactivo (por ejemplo, de un ep´ oxido) y en el otro extremo un grupo hidr´ ofilo. Aunque se pueden utilizar los m´etodos anteriores y otros que sean conocidos para los familiarizados con las t´ecnicas de modificaci´on de superficies, el injerto por irradiaci´ on, cuando se lleva a cabo en condiciones apropiadas, tiene la ventaja de que est´a disponible una flexibilidad considerable en las clases de superficies que se pueden modificar, en el amplio margen de reaccionantes disponibles para modificaci´on y en los sistemas disponibles para activar la reacci´on requerida. En el presente invento, se ha enfocado al injerto por irradiaci´ on con rayos γ a causa de la capacidad de preparar medios fibrosos org´ anicos sint´eticos con una CWST situada dentro del pleno margen desde 50 hasta bien por encima de 75 dinas/cm. Los productos son muy estables, tienen unos niveles indetectablemente bajos de materiales extra´ıbles con agua y, adem´ as, se obtiene una mejorada adherencia entre fibras cuando se utilizan en elementos de prefiltraci´ on o adsorci´ on previamente conformados.

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Unos medios alternativos para hacer frente a las malas caracter´ısticas de mojadura de las fibras sint´eticas incluyen cambiar la tensi´ on superficial del plasma en el que son suspendidos los gl´ obulos rojos, 13

ES 2 183 827 T3 o cambiar las caracter´ısticas superficiales de los gl´obulos rojos. Esto puede conseguirse, por ejemplo, proporcionando en el dispositivo de agotamiento de leucocitos un agente tensioactivo o un material soluble que reduzca la tensi´on superficial de la suspensi´ on de gl´obulos rojos. 5

El elemento de prefiltro para geles utilizado para preparar dispositivos de ensayo para los Ejemplos 1-106 fue impregnado con una soluci´ on de un agente tensioactivo no i´ onico que induc´ıa una tensi´on superficial de 48,5 a 51,5 dinas/cm en los PRC que circulaban a trav´es de ´el, los Ejemplos 107 y siguientes se realizaron sin utilizar ning´ un agente tensioactivo.

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Selecci´ on de di´ ametros de fibras u ´tiles en dispositivos para el agotamiento de leucocitos

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Tal como se se˜ nala en el p´ arrafo con el encabezamiento “Caracter´ısticas deseables en un dispositivo para agotamiento de leucocitos”, la adsorci´on de leucocitos sobre superficies de fibras es aceptada ampliamente como el mecanismo para la eliminaci´on de leucocitos. Puesto que el a´rea de la superficie de un peso dado de fibras es inversamente proporcional al di´ ametro de las fibras, y la eliminaci´on de los leucocitos por adsorci´ on a las superficies de las fibras es un mecanismo importante para el agotamiento de leucocitos, ha de esperarse que las fibras m´as finas tendr´ an una mayor capacidad y que la cantidad, medida por el peso de las fibras que es necesario para conseguir una eficacia deseada, ser´ a menor si las fibras utilizadas tienen un menor di´ ametro.

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Por esta raz´on, la tendencia ha consistido en utilizar fibras m´ as finas para el agotamiento de leucocitos. Hist´oricamente, seg´ un ha ido avanzando la tecnolog´ıa necesaria para producir fibras de menores di´ ametros, ´estas han sido pronto empaquetadas dentro de alojamientos y/o han sido propuestas para utilizarse en el agotamiento de leucocitos. 25

Selecci´ on de un material fibroso para utilizarse en dispositivos para agotamiento de leucocitos

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Un cierto n´ umero de fibras habitualmente utilizadas, incluyendo las de poli´esteres, poliamidas y pol´ımeros acr´ılicos, se prestan para el injerto por irradiaci´ on debido a que tienen una adecuada resistencia a la degradaci´on por radiaci´ on γ a los niveles requeridos para el injerto, y contienen grupos con los cuales los mon´omeros disponibles pueden reaccionar durante o despu´es de la irradiaci´on. Tal como se se˜ nala anteriormente, los di´ ametros de fibras deber´an ser lo m´as peque˜ nos que sea posible. Actualmente, no est´ an disponibles fibras sint´eticas que hayan sido producidas por extrusi´ on en hilera y estiramiento convencionales, que tengan un di´ ametro menor que aproximadamente 6 micr´ ometros. El moldeo por soplado en estado fundido, en el cual una resina fundida es atenuada a la forma de fibras por una corriente de gas de alta velocidad y es recogida en forma de una banda no tejida, entr´ o en fase de producci´ on en los a˜ nos de 1960 y 1970, y se ha extendido gradualmente a lo largo de los a˜ nos con respecto al l´ımite inferior del di´ ametro de fibras con el cual se podr´ıan producir las bandas. En los u ´ ltimos a˜ nos, se han conseguido bandas con di´ ametros de fibras menores que tres micr´ ometros, y m´ as recientemente se han producido bandas de buena calidad con di´ ametros medios de fibras menores que dos micr´ometros. Algunas resinas est´ an mejor adaptadas que otras al moldeo por soplado en masa fundida de fibras R 6, poli´ester finas. Las resinas que se comportan bien incluyen polipropileno, poli(metilpenteno), Nylon PET (poli(tereftalato de etileno)) y poli´ester PBT (poli(tereftalato de butileno)). Se pueden hallar otras que todav´ıa no hayan sido ensayadas. De las resinas antes enumeradas, el poli´ester PBT es un material preferido puesto que tambi´en se presta al injerto por irradiaci´ on y a la conversi´on subsiguiente en elementos previamente conformados con un tama˜ no de poros controlado, mediante prensado en caliente. El poli´ester PBT ha sido la resina principal utilizada para el desarrollo de los productos de este invento y, excepto para el prefiltro para geles, es la resina utilizada en los Ejemplos. Se deber´ a hacer observar, sin embargo, que se pueden encontrar otras resinas que puedan ser convertidas en fibras y recogidas en la forma de esterillas o bandas con fibras que tengan un di´ametro tan peque˜ no como el de 1,5 micr´ometros o menor, y que tales productos, con su CWST ajustada si es necesario al margen o´ptimo, pueden ser bien id´ oneas para la fabricaci´ on de dispositivos de agotamiento de leucocitos igualmente eficaces pero todav´ıa menores. Similarmente, las fibras de vidrio, apropiadamente tratadas, pueden hacer posibles dispositivos con muy baja retenci´ on de sangre.

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Se ha informado que la tensi´ on superficial cr´ıtica (γc ) del PBT es de 45 dinas/cm y su CWST en la forma de una esterilla fibrosa fina se ha medido como de 52 dinas/cm. 14

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Utilizaci´ on de una banda agujada en los prefiltros para geles

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Las bandas no tejidas se forman por una variedad de medios. Las fibras pueden ser suspendidas en aire seg´ un est´ an siendo extrudidas desde un material pl´ astico fundido, y recogidas desde una suspensi´ on de aire sobre una cinta o tambor en movimiento mientras que todav´ıa est´an en un estado reblandecido, o despu´es de que las fibras se hayan endurecido. En otro sistema, las fibras son extrudidas y estiradas como filamentos continuos, que luego son cortados o rotos a longitudes de aproximadamente 2 a 6 cm, seguido por suspensi´ on en aire y recogida sobre una cinta o un tambor en movimiento. La superficie sobre la cual las fibras se recogen est´a movi´endose en la direcci´on de la m´ aquina, generalmente a velocidades de aproximadamente 10 a 1.000 metros/minuto; como consecuencia de este movimiento lineal, las fibras situadas dentro de la banda tienden a orientarse m´ as o menos paralelamente unas a otras, y de manera bastante general tambi´en paralelamente al plano de la banda; por lo tanto, pueden ser clasificadas como “paralelas planas”.

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La expresi´on de bandas “agujadas”, tambi´en conocidas como bandas “pinchadas con agujas” son producidas elaborando adicionalmente una banda plana-paralela haci´endola pasar a trav´es de una m´ aquina equipada con un gran n´ umero de agujas provistas de m´ ultiples p´ uas, que se mueven alternativamente con rapidez, las cuales se aplican aleatoriamente a las fibras y las empujan o tiran de ellas a trav´es del espesor de la banda, dando lugar a que las fibras sean llevadas de una cara a la cara opuesta, en donde resultan enmara˜ nadas con las fibras existentes en esa cara. Tambi´en se han utilizado m´ ultiples chorros de agua para conseguir el entrelazamiento de las fibras a trav´es del espesor de la banda y el producto de ´estos (y otros m´etodos, si existen o pueden ser desarrollados) se denominar´ a a continuaci´on como habiendo sido “agujado”. Las bandas agujadas est´ an hinchadas, puesto que son producidas con muy baja densidad (fluctuando con frecuencia en cuanto a volumen de espacios vac´ıos desde aproximadamente 95 hasta aproximadamente 99 %), y son relativamente gruesas (con frecuencia por encima de aproximadamente 3 a 5 mil´ımetros). Su estructura, cuando se examina por un microscopio, da el aspecto de un conjunto de espirales de di´ ametro aleatorio, muchas de las cuales est´an orientadas con el eje de la espiral paralelamente al plano de la banda, y se puede observar que ofrecen un f´ acil acceso a la porci´on interna de la banda para los geles de sangre, que tienden a ser de forma globular. Esta estructura est´ a en fuerte contraste con la orientaci´ on de una banda no tejida plana y paralela en la que las fibras son paralelas al plano de la banda, y que tienden, incluso aunque sean bastante gruesas, a retener los geles globulares en o cerca de la superficie de la banda. As´ı, los geles de sangre manifiestan ser capaces con facilidad de entrar en la superficie muy abierta de las espirales de una banda no tejida agujada, mientras que es m´ as dif´ıcil la entrada en una banda no tejida con fibras orientadas paralelamente a la banda. Tambi´en se manifiesta que una vez que los geles han entrado en una banda agujada, tienden a ser eficazmente retenidos por poros menores, de los cuales se puede observar con facilidad, mediante un microscopio, que est´an presentes. En efecto, la estructura fibrosa rizada permite una f´ acil entrada y una buena retenci´on, mientras que las estructuras que comprenden fibras relativamente rectas no proporcionan una f´ acil entrada, y por lo tanto se obstruyen r´ apidamente cuando los geles se recogen en su superficie situada aguas arriba. Cuando una sangre cargada con geles circula a trav´es de un medio de filtro agujado, se encuentran aleatoriamente poros de menor tama˜ no, y ´estos est´an en n´ umero suficiente para poseer el efecto neto de recoger la totalidad o casi la totalidad de los geles dentro del medio. Esto sucede con un aumento muy peque˜ no en la ca´ıda de presi´ on, puesto que los poros mayores permanecen abiertos para proporcionar un paso libre para la circulaci´ on de los gl´ obulos rojos suspendidos en plasma. Sean o no v´ alidos estos conceptos del mecanismo de filtraci´on, se ha encontrado mediante experimentos que las bandas no tejidas agujadas son peculiarmente (e inesperadamente) eficaces para permitir la entrada de geles y luego retenerlos, al mismo tiempo que permite que la sangre o los PRC circulen a trav´es de ellos con un aumento muy peque˜ no o despreciable de la ca´ıda de presi´ on. En el curso del desarrollo de este invento, y antes del primer uso de una banda agujada en los Ejemplos de este invento, se realizaron cientos de ensayos con el objetivo de conseguir coherentemente el paso de dos unidades de PRC con un volumen de retenci´ on de sangre comparable con el de los Ejemplos. Estos ensayos utilizaron hasta 15 o m´as capas separadas de medio, con tama˜ nos de poros escalonados que variaban en 7 a 10 escalones desde m´as de 50 micr´ometros hasta llegar a 5 hasta 10 micr´ometros. 15

ES 2 183 827 T3 Estos ensayos utilizaron medios no tejidos planos y paralelos, y ninguno de ellos fue satisfactorio.

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El uso de bandas agujadas hizo posible el desarrollo de los filtros de este invento, que son capaces de elaborar de una manera coherente y compatible una sangre m´as antigua con alta eficacia, sin obstrucci´on y con un volumen de retenci´ on menor que 30 a 35 cm3 . Aunque pueden existir otros medios distintos del agujado, o ´estos pueden desarrollarse en el futuro, que produzcan medios que, al examinarse con un microscopio, sean similares a los medios agujados que se utilizan en este invento, deber´a entenderse que ´estos son cubiertos.

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Se pueden utilizar una amplia gama de fibras, combinaciones de fibras, y/o aglutinantes, para formar la banda pinchada con agujas. Cualquiera de ´estas se puede utilizar si (a) son susceptibles de una subsiguiente compactaci´on controlada mediante compresi´ on en caliente o por otros medios y (b) son producidas utilizando materiales y bajo condiciones apropiadas para utilizarse en un dispositivo para elaborar sangre humana. Las bandas utilizadas en los prefiltros para geles en los Ejemplos de este invento fueron formadas utilizando fibras pinchadas con agujas con un acabado por un lubricante no i´ onico (Freudenberg Non-Woven Ltd. Parthers, calidad P14 con un peso nominal de 80 gramos por metro cuadrado), en consecuencia de lo cual se midi´o una tensi´on superficial de 48 dinas/cm cuando un disco de 32 cm2 fue sumergido en 300 ml de agua desmineralizada. Cuando se utilizaron prefiltros preparados a partir de dichas fibras para elaborar los PRC, la tensi´ on superficial del plasma de los PRC que flu´ıan desde el dispositivo fue reducida desde aproximadamente 73 dinas/cm a 48,5 hasta 51,5 dinas/cm. Se obtuvieron similares datos de tensi´on superficial con otros agentes tensioactivos incluyendo el Tween 80 de ICI, el Pluronic L101 y el Pluronic F68 de BASF-Wyandotte, todos los cuales eran fisiol´ ogicamente aceptables para utilizarse en medios parenterales. Antes de utilizarse en los Ejemplos 107 y siguientes, el agente tensioactivo presente en el medio pinchado con agujas fue retirado mediante lavado con un detergente y enjuagado con agua. El elemento para microagregados

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La funci´ on principal del elemento que sigue al prefiltro para geles es la eliminaci´on de microagregados. Una funci´ on subsidiaria es la eliminaci´on por adsorci´ on de una porci´ on de los leucocitos.

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Para estas finalidades, ´este preferiblemente combina dos, tres o m´ as capas de una banda moldeada por soplado en estado fundido. Las capas que constituyen este elemento pueden ser formadas previamente por separado y situadas adyacentemente una a otra, o pueden ser conformadas previamente a la forma de un u ´nico elemento o se pueden combinar con el elemento de adsorci´on para formar un u ´nico elemento enterizo e integral. El elemento de adsorci´ on La funci´ on principal de este elemento es proporcionar la m´ axima porci´on de la superficie de fibras ´ sobre la cual los leucocitos se eliminan por adsorci´on. Este es fabricado de la manera m´ as conveniente formando previamente un n´ umero de capas de una banda fibrosa de di´ ametro relativamente menor para formar un elemento integral, o como se ha se˜ nalado anteriormente, se puede combinar con el elemento para microagregados a fin de formar un u ´nico elemento integral que comprende el elemento de adsorci´on y el elemento para microagregados. Conjunto de adsorbedor y filtro

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Un conjunto de “adsorbedor y filtro” se obtiene cuando un prefiltro para geles es ensamblado en el orden correcto con un elemento para microagregados y un elemento de adsorci´on. Todos los elementos pueden ser conformados previamente por separado o se pueden conformar a la forma de subconjuntos integrales en cualquier combinaci´ on conveniente. 55

Descripci´ on de un dispositivo de agotamiento ilustrativo

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Como se muestra en las Figuras 1-4, un dispositivo 10 de agotamiento ilustrativo comprende generalmente un alojamiento 11 y un conjunto 12 de adsorbedor y filtro. El alojamiento 11 tiene una entrada 13 y una salida 14 y define una trayectoria para circulaci´ on de un fluido entre la entrada 13 y la salida 14. El conjunto 12 de adsorbedor y filtro est´ a dispuesto dentro del alojamiento 11 a trav´es de la trayectoria de circulaci´on del fluido y sirve para separar sustancias indeseables, tales como geles, gl´obulos de grasa, 16

ES 2 183 827 T3 agregados, y leucocitos, desde un fluido, tal como una suspensi´ on de gl´obulos rojos empaquetados, que circula a trav´es del alojamiento 11.

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Se han ensayado dos tama˜ nos de dispositivos de agotamiento, los cuales difieren solamente en lo que se refiere al a´rea a trav´es de la cual se hace pasar la suspensi´on de gl´obulos rojos empaquetados. El m´ as peque˜ no, definido como el de “tama˜ no pedi´ atrico”, tiene un a´rea eficaz de 32 cm2 , y el mayor, definido como el de “tama˜ no para adultos”, tiene un a´rea eficaz de 62 cm2 . En ambos dispositivos, los conjuntos 12 de adsorbedor y filtro en forma de discos son acomodados dentro de alojamientos cil´ındricos. Los alojamientos se pueden dise˜ nar para aceptar una variedad de formas de los conjuntos de adsorbedor y filtro. Una de ´estas es, por ejemplo, la de un cuadrado. Esas y otras posibles formas ser´ıan en principio todas ellas capaces de funcionar, con tal de que se proporcione un a´rea de circulaci´on adecuada. Un conjunto cuadrado de adsorbedor y filtro permitir´ıa en teor´ıa un uso m´ as econ´omico del material, pero ser´ıa menos confiable si se utilizase un cierre de ajuste con apriete de la manera descrita seguidamente para alojamientos equipados con conjuntos de adsorbedor y filtro en forma de discos. Si se obtiene el cierre herm´etico mediante compresi´on en los bordes en torno a la periferia, se pierde en este cierre herm´etico un ´area eficaz importante. Por estas razones, se prefieren unos alojamientos cil´ındricos con conjuntos de adsorbedor y filtro en forma de discos, ensamblados con un cierre por ajuste con apriete, aunque se pueden utilizar otras formas. Se han utilizado alojamientos circulares con un a´rea de secci´on transversal eficaz de 32 y 62 cm2 al desarrollar este invento. Los alojamientos pueden ser fabricados a partir de cualquier material apropiadamente impermeable, incluyendo un material termopl´ astico impermeable. Por ejemplo, el alojamiento puede ser fabricado preferiblemente a partir de un pol´ımero transparente o transl´ ucido, tal como una resina de policarbonato o acr´ılica, mediante moldeo por inyecci´on. Dicho alojamiento no s´ olo es fabricado con facilidad y econ´omicamente, sino que tambi´en permite la observaci´on del paso del fluido a trav´es del alojamiento. Los alojamientos son dise˜ nados para resistir el maltrato normal durante el servicio, as´ı como presiones on ligera que constituye una internas hasta de aproximadamente 0,2 kg/cm2 . Esto permite una construcci´ caracter´ıstica deseable de este invento, que es hecha posible mediante el uso de conjuntos previamente conformados de filtro y adsorbedor. La fuerza requerida para comprimir las fibras de un conjunto de filtro y adsorbedor eficazmente dise˜ nado, por empaquetamiento de las fibras dentro de un alojamiento, es tan elevada como la de 68 kilogramos para un disco de 62 cm2 , o de aproximadamente 1,1 kg/cm2 , requiriendo una construcci´ on del alojamiento m´ as pesada, voluminosa y costosa.

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Aunque el alojamiento puede ser conformado en una variedad de configuraciones, el alojamiento 11 del dispositivo de separaci´ on 10 ilustrativo est´a conformado preferiblemente en dos secciones, a saber una secci´on de entrada 15 y una secci´on de salida 16. La secci´on de entrada 15 incluye una placa de entrada circular 20, y la superficie interior de la placa de entrada circular 20 define una pared 21 que se enfrenta a la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro.

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La entrada 13 suministra el fluido a una c´ amara impelente de entrada 22 situada entre la pared 21 y la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. De acuerdo con un aspecto del invento, la entrada 13 suministra el fluido a la c´ amara impelente de entrada 22 en o cerca de la parte inferior del alojamiento 11, tal como se muestra en las Figuras 1 y 2.

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La entrada puede estar configurada de diversas maneras. No obstante, la entrada 13 del dispositivo 10 de separaci´on ilustrativo incluye un reborde de entrada longitudinal 23. El reborde de entrada 23 se extiende a lo largo de la superficie exterior de la placa de entrada circular 20 paralelamente a un eje diametral A del alojamiento 11, el cual, durante el uso, est´ a colocado con el eje diametral A orientado generalmente en sentido vertical. El extremo superior del reborde de entrada 23 puede estar conformado como un casquillo para recibir una espiga hueca 24 que se utiliza para perforar el fondo de una bolsa que contiene el fluido, por ejemplo una bolsa de sangre. La entrada 13 incluye adem´ as un pasadizo de entrada 25 que se abre por el extremo superior de la espiga hueca 24, se extiende a trav´es de esta espiga hueca 24 y del reborde de entrada 23, y comunica con la c´ amara impelente de entrada 22 por la parte inferior de la secci´ on de entrada 15. La pared 21 de la placa de entrada circular 20 incluye una pluralidad de rebordes circulares 26 generalmente conc´entricos, que definen unas gargantas circulares conc´entricas 27. Los rebordes 26 topan con la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. Tal como se muestra en la Figura 2, los rebordes 26 terminan en la porci´ on inferior de la secci´ on de entrada 15, definiendo un pasadizo o acceso 30. El acceso 30 se extiende entre el pasadizo de entrada 25 y cada garganta circular 17

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27, permitiendo que el fluido circule desde el pasadizo de entrada 25 hasta las gargantas circulares 25. Colectivamente, las gargantas circulares 27 y el acceso 30 definen la c´amara impelente de entrada 22, que distribuye el fluido suministrado por el pasadizo de entrada 25 por toda la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. Para impedir que los agregados u otras obstrucciones grandes bloqueen la circulaci´ on en o cerca de la uni´ on del pasadizo de entrada 25 y la c´ amara impelente de entrada 22 y, al mismo tiempo, para minimizar el volumen de retenci´on en el alojamiento 11, la profundidad de la c´amara impelente de entrada 22 es m´axima en la parte inferior del alojamiento 11 y disminuye a lo largo del eje vertical A hasta un valor m´ınimo en la l´ınea horizontal de centros del alojamiento 11. La secci´on de salida 16 del alojamiento 11 incluye una placa de salida circular 31 y un collar´ın cil´ındrico 32 que se extiende desde la periferia de la placa de salida circular 31 hasta la periferia de la placa de entrada circular 20. El collar´ın cil´ındrico 32 es preferiblemente formado de manera enteriza e integral con la placa de salida circular 31 y est´ a unido a la placa de entrada circular 20 de cualquier manera apropiada, por ejemplo, mediante un adhesivo o mediante soldadura por ultrasonidos.

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La superficie interior de la placa de salida circular 31 define una pared 33 que se enfrenta a la superficie situada aguas abajo del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. La pared 33 incluye una pluralidad de rebordes circulares 34, generalmente conc´entricos, que definen gargantas circulares conc´entricas 35. Los rebordes 34 topan con la superficie situada aguas abajo del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. Las gargantas circulares 35 definen colectivamente una c´ amara impelente de salida 36 que recoge el fluido que pasa a trav´es del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. La profundidad de la c´ amara impelente de salida 36 es hecha tan peque˜ na como sea posible para minimizar el volumen de retenci´ on dentro del alojamiento 11 sin restringir indebidamente la circulaci´ on del fluido. De acuerdo con otro aspecto del invento, la pared 33 incluye adem´ as un pasadizo tal como una rendija 40 que comunica con la salida 14 en o cerca de la parte superior de la secci´on de salida 16. La rendija 40, que recoge fluido desde cada una de las gargantas circulares y canaliza el fluido hasta la salida 14, se extiende preferiblemente desde la parte inferior hasta la parte superior de la secci´ on de salida 16 a lo largo del eje vertical A. En el dispositivo de separaci´ on ilustrativo 10, la anchura de la rendija 40 permanece constante pero la profundidad de esta rendija 40, que es mayor que la profundidad de la c´amara impelente de salida 36, aumenta desde la parte inferior hasta la parte superior de la secci´ on de salida 16 a lo largo del eje vertical A. Alternativamente, la altura puede ser menor que el di´ ametro del alojamiento, la anchura puede variar, o la profundidad puede permanecer constante. Por ejemplo, la rendija puede extenderse desde la parte superior del alojamiento a lo largo del eje vertical A por una distancia en el margen de aproximadamente 80 % del di´ ametro interior del alojamiento. La salida 14 puede estar configurada de diversas maneras. No obstante, la salida 14 del dispositivo de agotamiento 10 ilustrativo incluye un reborde de salida longitudinal 41 que se extiende a lo largo de la superficie exterior de la placa de salida 31 paralelamente al eje vertical A. El extremo inferior del reborde de salida 41 puede estar conformado como un conectador de tuber´ıas o como un manguito para recibir un conectador de tuber´ıas u otro aparato. La salida 14 incluye adem´as un pasadizo de salida 42 que comunica con la rendija 40 en o cerca de la parte superior del alojamiento 11, se extiende a trav´es del reborde de salida 41, y se abre por el extremo inferior del reborde de salida 41. Cuando comienza a circular sangre a trav´es del aparato, llen´ andolo desde la parte inferior y vaci´ andolo por la parte superior, el aire es desplazado y circula hacia y fuera del pasadizo de salida 42. Por cuidadoso dise˜ no del aparato ilustrativo se ha hecho posible reducir, pero no eliminar por completo, la situaci´ on en la cual algo de l´ıquido llega a la zona 43 adyacente al pasadizo de salida 42 antes de que la totalidad del aire sea despejado desde las partes interiores del conjunto de alojamiento.

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En ausencia de la rendija 40, esta circulaci´ on de aire retardada y perezosa arrastrar´ıa algo de la suspensi´on que contiene gl´obulos rojos hacia dentro del tubo de salida 42. La rendija 40 permite que la sangre as´ı arrastrada circule dentro de la rendija, en donde el aire es separado inocuamente desde la suspensi´on l´ıquida. El aire sube luego de manera inocua hasta la salida 14 m´as all´ a del nivel de fluido ascendente en la rendija 40 y es expulsado casi por completo antes de que el nivel de l´ıquido llegue a la parte superior de la c´ amara impelente de salida 36 y del pasadizo de salida 42. De este modo, el aire es despejado muy eficazmente desde el alojamiento 11 del dispositivo de agotamiento 10 ilustrativo de acuerdo con el invento. Por ejemplo, en un dispositivo de agotamiento que tiene un di´ ametro interior de 8,9 cent´ımetros, un volumen inicial de aire de 36 cm3 y una rendija con 8 cent´ımetros de altura, 0,73 cent´ımetros de anchura, 0,2 cent´ımetros de profundidad en la parte inferior, y 0,33 cent´ımetros de profundidad en la parte superior, se estima que el volumen residual de aire, que pasa a trav´es de la salida despu´es de que hayan pasado 1 o 2 cm3 de sangre a trav´es de la salida, es menor que 0,1 cm3 . 18

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Con el fin de comprender la importancia de la rendija y de la configuraci´ on de pasadizo para la circulaci´on, se describir´ a el funcionamiento equivalente de una cantidad convencional de agotamiento de leucocitos. 5

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En las unidades convencionales, el fluido entra por la parte superior del alojamiento y sale por la parte inferior. El alojamiento de dicha unidad es conectado t´ıpicamente por una tuber´ıa de material pl´ astico entre una bolsa de sangre situada aguas arriba del alojamiento convencional y una c´ amara de goteo transparente situada aguas abajo del alojamiento convencional, y desde all´ı hasta el paciente. Durante el cebado, el alojamiento junto con la c´ amara de goteo es colocado en posici´on invertida y se obliga a la sangre a pasar a trav´es del alojamiento convencional dentro de la c´ amara de goteo. Este tiene la desventaja de que se pierde algo de presi´ on est´atica pero, lo que es m´as grave, llega fluido a la salida del alojamiento convencional y entra en la c´ amara de goteo mientras que todav´ıa se atrapan hasta 1 o´ 2 cm3 o m´as de aire en el alojamiento convencional. Cuando se han recogido de 3 a 4 cm3 de fluido en la c´amara de goteo, ´este y el alojamiento son devueltos a su posici´on normal, dejando un dep´ osito de fluido en la parte inferior de la c´ amara de goteo y un espacio de aire por encima del dep´ osito de fluido. La c´amara de goteo transparente realiza un servicio al permitir la observaci´on del caudal de gotitas a trav´es del espacio de aire, proporcionando de esta manera una gu´ıa para la regulaci´ on de la circulaci´on. Tambi´en desarrolla un segundo servicio, en el que el aire retrasado que entra desde el alojamiento convencional es impedido de llegar al paciente. En vez de ello, el aire retrasado desplaza un volumen equivalente de fluido en el dep´ osito de la c´amara de goteo. No obstante, el dep´ osito debe ser suficientemente grande para asegurar que el aire retrasado jam´as desplace de manera total al fluido. En caso contrario, el aire puede entrar en la vena del paciente. Los sistemas que permiten que un volumen importante de aire, por ejemplo de 1 a 2 cm3 , llegue a la c´amara de goteo despu´es de que ´esta haya sido devuelta a su posici´on normal, tienden a hacerlo de manera no reproducible. Por lo tanto, cuanto mayor sea el volumen de aire retrasado, mayor ser´ a el volumen de fluido que debe ser recogido en el dep´ osito de la c´amara de goteo. Al final de la administraci´on, se deja gran parte de este volumen en la c´ amara de goteo y, por lo tanto, se desperdicia. Puesto que muchos de los fluidos administrados a un paciente, por ejemplo fluidos que contienen componentes de sangre tales como gl´obulos rojos, son frecuentemente dif´ıciles de obtener y excesivamente costosos, el fluido desperdiciado puede resultar muy costoso. Haciendo m´ aximo el despeje de aire y permitiendo con ello el uso de un dep´ osito de menor tama˜ no en la c´amara de goteo, el dispositivo de agotamiento de acuerdo con el presente invento reduce significativamente la cantidad de fluido desperdiciado durante la administraci´on. El conjunto 12 de adsorbedor y filtro comprende preferiblemente un cierto n´ umero de capas previamente conformadas individualmente tal como se describe a continuaci´on bajo el encabezamiento “Fabricaci´on de elementos fibrosos”. Durante la etapa de desarrollo, se construyeron alojamientos para ensayarlos, que incorporaban la configuraci´ on interna b´ asica descrita anteriormente, pero adem´as de ello eran variables con respecto al espesor del conjunto de adsorbedor y filtro. De esta manera, fue posible ensayar conjuntos de adsorbedor y filtro que variaban en cuanto al espesor total. En cada caso, la distancia entre las puntas de los rebordes 26, 34 de las secciones de entrada y salida fue ajustada para hacerse igual al espesor total nominal del conjunto de adsorbedor y filtro. Para proporcionar un ajuste con apriete del conjunto 12 de adsorbedor y filtro dentro del alojamiento 11, los elementos de adsorbedor y filtro fueron cortados a partir de grandes planchas previamente comprimidas hasta un di´ ametro mayor en 0,1 a 1 % que el di´ ametro interior del collar cil´ındrico 32. Los elementos de adsorbedor y filtro fueron cortados de una manera tal que se mantuviese una verdadera forma cil´ındrica recta en sus bordes exteriores. Esto, acoplado con el ligero sobredimensionamiento, proporciona una buena obturaci´ on de los bordes, es decir un ajuste con apriete, entre los bordes exteriores del conjunto 12 de adsorbedor y filtro, constituidos por los diversos elementos de adsorbedor y filtro, y la periferia interior del alojamiento 11, con una utilizaci´ on de 100 % del a´rea y del volumen totales del conjunto 12 de adsorbedor y filtro, haciendo m´ınimo con ello el volumen de retenci´on. Se ha mostrado que la obturaci´ on de los bordes obtenida mediante el ajuste con apriete es por s´ı misma adecuada, pero la importancia de proporcionar una alta confiabilidad en las unidades de producci´ on es tal que se puede considerar deseable una obturaci´ on auxiliar. Dicha obturaci´on puede comprender un par de pesta˜ nas enfrentadas hacia dentro con una anchura de 1 a 1,5 mil´ımetros, dimensionadas de manera tal que compriman al medio de filtro entre estas pesta˜ nas perif´ericas en un 20 a 60 %. Se han utilizado conjuntos con y sin esta obturaci´on auxiliar en el desarrollo de este invento. 19

ES 2 183 827 T3

Fabricaci´ on de elementos fibrosos

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Los elementos fibrosos que son ensamblados dentro de los alojamientos antes descritos comprenden un cierto n´ umero de elementos individuales discretos, cada uno de los cuales desarrolla una o m´ as funciones. En una configuraci´on preferida del dispositivo para agotamiento de leucocitos de este invento, y en el orden en el que circula el fluido, estas capas comprenden: 1. Un primer elemento es denominado como el prefiltro para geles. Una alta proporci´on de las muestras de sangre entera y de PRC contienen geles, los cuales obstruyen muy efectivamente a los medios de filtro. Estos geles forman una fase que es distinta del plasma sangu´ıneo en el que son suspendidos, y no es miscible con ´el, y se observa visualmente que tienen una mayor viscosidad. El procedimiento del estado de la t´ecnica para hacer frente a la obstrucci´on de los filtros consiste en ensanchar los poros de la cara del filtro situada aguas arriba, y a continuaci´ on hacer variar sucesivamente los poros menores, de una manera continua o por escalones, pero este procedimiento, por razones no comprendidas totalmente, resultaba ineficaz cuando se aplicaba, antes del desarrollo del prefiltro para geles de este invento. Los autores del invento han descubierto que se puede producir un filtro muy eficaz para eliminaci´ on de geles, utilizando como material de partida una banda no tejida producida por el procedimiento de pinchado con agujas, con un di´ ametro medio de fibras comprendido entre 10 y 40 micr´ ometros, con preferencia entre 15 y 30 micr´ometros, y con mayor preferencia entre 20 y 25 micr´ometros. Las bandas agujadas se producen utilizando un cierto n´ umero de agujas con m´ ultiples p´ uas, estando orientadas las p´ uas tanto hacia arriba como hacia abajo, lo cual da lugar a que las fibras adopten la forma de bucles, c´ırculos y espirales irregulares, que se dispersan entre s´ı con una variedad de otras configuraciones irregulares. En general, la mayor´ıa de las fibras tienen la forma de configuraciones irregulares con muy pocas secciones rectas. Los geles manifiestan penetrar con facilidad en este tipo de banda, y ser retenidos eficazmente dentro de esta banda, como puede observarse mediante examen bajo un microscopio despu´es de los ensayos. Las bandas agujadas, que tienen estas caracter´ısticas, son hechas generalmente m´as gruesas que lo deseado para la eliminaci´ on de geles, y para obtener resultados o´ptimos deben ser comprimidas a un espesor menor controlado. Se descubri´o que una tela as´ı producida no s´ olo es particularmente eficaz para retener geles, sino que lo hace mientras que ocupa relativamente poco espacio dentro del alojamiento del filtro. El alojamiento m´ as peque˜ no, conseguido de esta manera, retiene menos sangre, reduciendo la perdida de PRC en aproximadamente 50 % en comparaci´ on con filtros acoplados con un sistema de prefiltraci´ on convencional. Aunque el prefiltro para geles no recupera los microagregados directamente por filtraci´ on, los geles que ´este retiene contienen con frecuencia un n´ umero sustancial de microagregados en una amplia gama de tama˜ nos, y ´estos son retenidos eficazmente junto con los geles. El prefiltro para geles es producido con baja densidad con el fin de tener un volumen muy alto de espacios vac´ıos, y cuando se produce con fibras de di´ ametro menor que 30 a 50 micr´ometros, es compresible con facilidad. Las bandas producidas utilizando fibras mucho menores que 10 a 20 micr´ ometros pueden tender a resultar excesivamente compresibles, hasta el punto de que una altura piezom´etrica de unas pocas decenas de mil´ımetros durante la circulaci´ on de la sangre podr´ıa dar lugar a que una banda parcialmente rellena con geles fuera comprimida, reduciendo con ello su di´ ametro de poros a un margen ineficaz. Si se producen con fibras muy superiores a 30 hasta 50 micr´ ometros, el comportamiento para la eliminaci´on de geles se deteriora puesto que el ´area abierta, a igualdad de tama˜ no de poros, es menor en comparaci´on con el de las bandas producidas utilizando fibras m´ as finas. Los materiales preferidos para producir los prefiltros para geles son poli-(tereftalato de etileno) (PET) y poli(tereftalato de butileno) (PBT). La banda de PET ha sido utilizada en la forma de una banda con ´ ltima (la banda de un di´ ametro de fibras de 23 micr´ometros en un peso de 7 a 9 mg/cm2 , mientras que la u PBT) era una banda moldeada por soplado en estado fundido con un di´ ametro del filtro de 20 micr´ ometros y con un peso por cent´ımetro cuadrado de aproximadamente 8 mg. Tal como hab´ıa sido adquirido, el medio de PET ten´ıa una densidad demasiado baja y el di´ ametro de poros era mayor que el deseado. Con el fin de remediar esto, las bandas fueron comprimidas en caliente hasta un espesor menor. Puesto que las bandas son muy compresibles, se realiz´o el control del espesor utilizando unos medios de medici´ on designados para el “ensayo de ca´ıda hacia fuera”, como sigue: Un disco con un di´ametro de 6,41 cm es retenido en las mand´ıbulas de un calibre vernier, estando 20

ES 2 183 827 T3 orientadas las mand´ıbulas verticalmente hacia abajo. Luego las mand´ıbulas son abiertas lentamente. El ajuste del vernier con el cual cae el disco, es el espesor de “ca´ıda hacia fuera” del disco.

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Para los Ejemplos 1-106, se utiliz´o una u ´nica capa de un medio de PET con el agente tensioactivo y lubricante retenido sobre las fibras. Esta capa fue comprimida en caliente utilizando el ensayo de ca´ıda hacia fuera hasta alcanzar un valor de 0,18 a 0,22 cm. Se asign´ o una holgura de 0,9 mm al conjunto dentro del alojamiento del filtro. Los Ejemplos 107-168 fueron similares excepto que el agente tensioactivo hab´ıa sido eliminado antes de la compresi´on en caliente. Los Ejemplos 169 y siguientes se realizaron utilizando: (a) Aguas arriba, una capa de PET comprimido en caliente hasta un valor nominal de ca´ıda hacia fuera de 0,075 cm. (b) Aguas abajo, en el orden se˜ nalado, una capa de PET junto con una capa de medio de PBT, siendo ambas comprimidas en caliente en com´ un para formar una capa integral con un valor nominal de ca´ıda hacia fuera de 0,10 cm. (c) Al ensamblar dentro del alojamiento de filtro, el espacio asignado al conjunto de (a) y (b) fue de 0,15 cm. 2. El segundo elemento es el elemento para la eliminaci´on de microagregados, cuya funci´on es la de eliminar los agregados que se forman particularmente en los PRC m´as antiguos. El material preferido para producir este elemento es una banda de PBT moldeada por soplado en estado fundido.

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Para el uso, excepto en lo que se se˜ nale en los Ejemplos 1-168, este elemento comprend´ıa las siguientes capas, enumeradas en el orden de circulaci´ on: Una capa previamente conformada, producida utilizando tres capas de banda con un di´ ametro medio de las fibras, respectivamente, de 15, 10 y 7 micr´ ometros. Una u ´nica capa previamente conformada de una banda que ten´ıa un di´ ametro medio de fibras de 4,5 micr´ ometros.

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Una u ´nica capa previamente conformada de una banda con un di´ ametro medio de las fibras de 4,5 micr´ ometros y con una densidad superior a la de la capa precedente. Tal como se utiliza en los Ejemplos 169 y siguientes, los elementos para la eliminaci´on de microagregados comprend´ıan las siguientes capas, enumeradas en el orden de circulaci´ on:

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Unas capas primera, segunda y tercera, respectivamente con un di´ ametro medio de fibras de 3,5, 3,0 y 2,6 micr´ometros, comprimidas en caliente al ensamblarse con el elemento de adsorci´ on descrito seguidamente, a fin de producir un elemento integral. La densidad despu´es de la compresi´on es menor en comparaci´on con los Ejemplos 1-168.

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3. El tercer elemento (de adsorci´on) tiene como su funci´ on principal la eliminaci´on de leucocitos, principalmente por adsorci´ on y secundariamente por filtraci´ on.

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Para los Ejemplos 1-168, este elemento se prepar´o utilizando capas m´ ultiples de fibras de 2,6 o´ 4,5 micr´ ometros, aglutinadas integralmente mediante compresi´on en caliente. Para los Ejemplos 169 y siguientes, este elemento se produjo utilizando cuatro capas de una banda fibrosa de 2,4 micr´ ometros, unidas conjuntamente con las capas para eliminaci´on de microagregados a fin de formar un conjunto integral de las siete capas. Los valores citados anteriormente y en los Ejemplos se pueden hacer variar dentro de ciertos l´ımites al mismo tiempo que se cumpla el objetivo de este invento. Para determinar si cualquier variaci´ on particular produce un producto plenamente equivalente, se requieren ensayos. Por lo tanto, deber´ a entenderse que, mientras que se pueden hacer variar algo los exactos di´ametros, pesos, densidades, espesores y n´ umero de capas de las fibras, al mismo tiempo que se consigan resultados equivalentes o posiblemente incluso mejores, lo que se describe aqu´ı est´a destinado a constituir una gu´ıa para el dise˜ no de un dispositivo que cumple los objetivos se˜ nalados de este invento, y que los dispositivos hechos con tales variaciones entran dentro del alcance de este invento.

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ES 2 183 827 T3 Con la excepci´on del prefiltro para geles, todos los elementos est´ an preferiblemente tratados en su superficie para dar una CWST superior a 55 dinas/cm, pero no superior a 75 hasta 80 dinas/cm. El injerto mejora la adherencia durante la compresi´ on en caliente 5

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Unas preformas de elementos comprimidos en caliente, producidas utilizando esterillas fibrosas sopladas en estado fundido, que han sido modificadas en su superficie para aumentar sus valores de CWST por 5 o m´as dinas/cm, son palpablemente mejores en lo que se refiere a la firmeza y a la resistencia al deshilachamiento en comparaci´ on con discos producidos por compresi´ on en caliente seguida por un injerto por irradiaci´ on. El injerto antes de la compresi´ on en caliente es preferido por esta raz´on; no obstante, podr´ıan producirse elementos u ´ tiles mediante una compresi´ on en caliente seguida por un injerto. Aunque los Ejemplos de este invento han utilizado la compresi´ on en caliente para formar los elementos integrales que se combinan conjuntamente para proporcionar prefiltraci´ on, eliminaci´on de geles y adsorci´on, ser´ıa factible formar los elementos integrales por otros medios, tales como aglutinaci´ on con una resina, y un dispositivo que utilice estas o similares alternativas est´ a dentro del alcance de este invento. Las fibras sopladas en masa fundida han sido preferidas para utilizarse en todas las capas, excepto la primera, de estos dispositivos. Si resultasen disponibles en el futuro fibras m´ as finas sopladas en caliente u otras fibras finas, por ejemplo, fibras producidas por fibrilaci´ on mec´anica de fibras de mayor di´ ametro, su utilizaci´on en elementos para dispositivos de agotamiento de leucocitos estar´ıa dentro del alcance de este invento. Obturaci´ on de los bordes de los elementos previamente conformados dentro del alojamiento

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Se prefiere que el alojamiento tenga una forma generalmente de disco, o dicho m´as rigurosamente, que tenga en parte la forma de un elemento cil´ındrico recto. Los elementos previamente conformados son producidos tambi´en en forma cil´ındrica recta, con una dimensi´ on que es mayor en 0,1 hasta 1 % que la de la superficie interior del alojamiento. Cuando se ensamblan, se obtiene una buena obturaci´ on, sin ninguna derivaci´ on detectable durante el servicio. CWST de los elementos

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El elemento de prefiltro para geles (primero) puede tener una baja CWST sin perjuicio, y, desde luego, puede funcionar mejor en este estado. Los resultados de los ensayos en los que se hacen pasar suficientes PRC a trav´es de un dispositivo para causar una obstrucci´ on o casi una obstrucci´ on, seguido por disecci´ on, inspecci´ on y ensayo de las ca´ıdas de presi´ on de las capas individuales, indican que se puede conseguir poca mejora, si es que se puede conseguir alguna, aumentando la CWST de esta capa. El filtro para microagregados y la secci´on de adsorci´ on se modifican preferiblemente para una CWST comprendida entre 55 y 80 dinas/cm, y m´ as preferiblemente entre 59 y 73 dinas/cm, y todav´ıa m´ as preferiblemente entre 62 y 68 dinas/cm. Recuperaci´ on de gl´ obulos rojos

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No se detect´o ning´ un cambio significativo en el hematocrito, cuando los valores del hematocrito para los PRC existentes dentro de la bolsa se compararon con el del efluente de los dispositivos de acuerdo con este invento. Se pierde algo de la sangre o de los PRC que entran, debido a una retenci´on dentro del dispositivo de agotamiento. Esta p´erdida es denominada como el volumen de retenci´on. Caracterizaci´ on de medios porosos por caracter´ısticas f´ısicas

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Se han propuesto unas f´ ormulas para predecir el di´ ametro de los poros. Estas f´ormulas utilizan t´ıpicamente el di´ ametro de fibras, la densidad a granel (aparente); y la densidad de las fibras. Una de tales f´ ormulas, por ejemplo, calcula la distancia media entre fibras. No obstante, la distancia media entre fibras no puede ser un elemento predictor significativo del comportamiento como en cualquier trayectoria de circulaci´ on de l´ıquido, es el o los mayor(es) poro(s) que se encuentra(n) con comportamientos de control, y esto es particularmente cierto con “part´ıculas” deformables tales como leucocitos. En una esterilla fibrosa tal como se produce mediante moldeo por soplado en masa fundida, las fibras son paralelas al plano de la superficie, pero est´ an extendidas por lo dem´ as de una manera aleatoria, y la distribuci´ on de tama˜ nos de poros es bastante amplia. Otros medios para formar esterillas fibrosas, por ejemplo, la 22

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extensi´on con aire, o la conformaci´ on sobre un tamiz Fourdrinier, tambi´en producen amplias distribuciones de tama˜ nos de poros. En estas circunstancias, la distancia media entre fibras es claramente un mal elemento predictor del comportamiento. Se ha propuesto una variedad de otras f´ ormulas para permitir el c´alculo de di´ ametros de poros a partir de datos del di´ ametro de las fibras, la densidad de las fibras y la densidad a granel, pero en m´ as de cuarenta a˜ nos en los que ha dise˜ nado y desarrollado medios para producir y aplicar medios de filtros, la presente solicitante jam´as ha encontrado ninguna f´ormula que sea u ´til para calcular a priori el di´ ametro eficaz de poros de los filtros para un servicio con l´ıquidos. La medici´on de la superficie espec´ıfica de las fibras, por ejemplo mediante adsorci´ on de gases - popularmente denominada medici´ on seg´ un “BET” - es una t´ecnica u ´ til, puesto que la superficie especifica es una indicaci´on directa de la extensi´on de la superficie de las fibras que est´ a disponible para eliminar leucocitos por adsorci´ on. La superficie espec´ıfica de bandas de PBT moldeadas por soplado en estado fundido se puede utilizar para calcular el di´ametro medio de las fibras: 1 cm3 1,38 (en donde 1,38 = densidad de la fibras de PBT, en g/cm3 ) Volumen total de fibras en 1 gramo =

1 πd2 L = (1) 4 1,38 El a´rea de las fibras es πdL = Af (2)

y por tanto =

Dividiendo (1) por (2), =

d 4

=

1 1,38Af

4 2,9 = , o (0,345 Af )−1 1,38Af Af en donde L = longitud total de fibra por gramo,

yd= 30

d = di´ ametro medio de fibras en cent´ımetros y Af = superficie espec´ıfica de las fibras en cm2 /g. 35

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Si las unidades para d son micr´ ometros, las unidades para Af se convierten en m2 /g (metros cuadrados/gramo) que se utilizar´ an a continuaci´ on en esta memoria descriptiva. Una segunda caracter´ıstica necesaria para describir un medio poroso adecuadamente para permitir que ´este sea reproducido, es su di´ametro de poros (Dp). Los autores del invento han utilizado un ensayo OSU-F2 modificado para esta finalidad; este ensayo y el modo de usarlo se describen en el siguiente p´ arrafo, bajo el encabezamiento “Ejemplos”. Otras caracter´ısticas que describen a un medio poroso incluyen la densidad aparente (a granel) (ρ) en gramos/cent´ımetro c´ ubico (g/cm3 ), la densidad de fibras (tambi´en en g/cm3 ), el espesor (t) de los elementos del medio, especificado en cent´ımetros (cm), el ´area de secci´on transversal disponible para la circulaci´on a trav´es del elemento filtrante (Ac ) en cent´ımetros cuadrados (cm2 ) [32 o´ 62 cm2 para todos los Ejemplos], y la CWST en dinas/cm. El hecho de especificar estos par´ ametros define un filtro de un elemento de filtro y adsorbedor de comportamiento predecible cuando se utiliza para el agotamiento de leucocitos.

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(a) Af , la superficie espec´ıfica de las fibras por gramo, cuando se multiplica por el peso (Ac x t x ρ) del filtro, es la superficie espec´ıfica de las fibras disponible dentro del filtro para la eliminaci´ on de leucocitos por adsorci´ on. 55

(b) Un objetivo de este invento es un filtro que deje pasar dos unidades de PRC sin obstruirse. Siempre que se aumente el a´rea de secci´on transversal Ac , el r´egimen de circulaci´on por unidad de a´rea se disminuye, por lo tanto hay menos tendencia a la obstrucci´ on. (c) Dp y t definen la eficacia con la que los leucocitos son eliminados por filtraci´ on.

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Un elemento de filtro y adsorbedor fibroso para agotamiento de leucocitos es definido especificando la densidad de las fibras de las que ´este est´a hecho, as´ı como Ac , Af , Dp, ρ, t y su CWST para cada 23

ES 2 183 827 T3 componente o sub-conjunto de componentes.

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Se ha descubierto que, en un filtro fibroso para agotamiento de leucocitos, la eliminaci´ on de los leucocitos se consigue parcialmente por adsorci´on y parcialmente por filtraci´ on. Un importante aspecto de este invento consiste en que definiendo y controlando cuidadosamente el Dp, y proporcionando la prefiltraci´ on de una manera nueva pero bien definida, se puede conseguir un filtro que tenga un volumen sustancial´ mente menor cuando se compare con un filtro dependiente principalmente de la adsorci´ on. Este reduce el volumen de retenci´ on de PRC o de sangre con una importante econom´ıa de uso de los PRC, al mismo tiempo que proporciona mayor eficacia y mejor capacidad en comparaci´on con los mejores dispositivos similares que hasta ahora est´an disponibles.

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Mientras que los dispositivos anteriormente disponibles depend´ıan casi por completo o ampliamente de la adsorci´on, y eran relativamente de mayor tama˜ no, los dispositivos de este invento, que utilizan el valor de Dp como una gu´ıa b´ asica del dise˜ no, dependen de manera comparativa sustancialmente m´ as de la filtraci´on, y como resultado de ello son menores.

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Los siguientes Ejemplos se ofrecen por v´ıa de ilustraci´ on. Ejemplos 20

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Los PRC y la sangre entera que se utilizaron en estos Ejemplos se obtuvieron a partir de bancos de ´ AMERICANA DE BANCOS DE SANGRE sangre que se adaptan a las normas de la ASOCIACION (American Association of Blood Banks). Los que utilizaban el anticoagulante CPDA-1 proced´ıan del Greater N.Y. Blood Program en Melville, N.Y., y los gl´obulos rojos suspendidos en fluido fisiol´ ogico utilizando el sistema anti-coagulante Adsol se obtuvieron de los Servicios de Sangre de la Cruz Roja Americana, American Red Cross Blood Services, Rochester Region en Rochester, N.Y. A menos que se se˜ nale otra cosa distinta, los ensayos de los Ejemplos se realizaron con PRC. Ning´ un producto de sangre, incluyendo los PRC, se podr´ıa obtener del banco de sangre en menos de 2 d´ıas despu´es de haber sido extra´ıdo, puesto que ´este era el per´ıodo m´ınimo requerido para ensayarlo en cuanto a la presencia de agentes infecciosos. Todos los recuentos de leucocitos se hicieron por recuentos en c´amaras convencionales, por t´ecnicos bien entrenados, y los datos informados son el promedio de por lo menos dos recuentos hechos por diferentes t´ecnicos. Cuando se ensayaron dispositivos de tama˜ no para adultos, se utilizaron en una modalidad en serie dos bolsas de PRC o de sangre entera; el peso (o el volumen) de sangre se informa como el total para las dos, pero los recuentos de leucocitos antes y despu´es de la elaboraci´on son informados por separado para cada bolsa. Para unidades de tama˜ no pedi´ atrico, se utiliz´o una u ´nica bolsa de PRC o de sangre entera, y los recuentos de leucocitos antes y despu´es se informan por separado para la primera mitad del contenido de las bolsas, y para una segunda muestra que representa la segunda mitad de cada bolsa. El uso de contadores autom´ aticos para los efluentes de los filtros agotados en leucocitos proporciona resultados incorrectos, puesto que los contadores autom´ aticos est´an dise˜ nados para ser hechos funcionar en la gama de los contenidos normales de leucocitos de sangre entera y de PRC normales. Por lo tanto, el margen de funcionamiento normal de los contadores autom´aticos es de 10 a 1.000 veces los niveles alcanzados en los presentes Ejemplos; como consecuencia, no son confiables los datos de los contadores autom´ aticos con estos bajos niveles. Los recuentos se efectuaron por lo tanto manualmente utilizando una t´ecnica normal de recuento en c´amaras.

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Los recuentos en bolsas (es decir, influentes) se determinaron utilizando un Contador Counter Coulter modelo ZM. El m´etodo centr´ıfugo convencional se utiliz´o para determinar los hematocritos. 55

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Para los Ejemplos de este invento, se determinaron los tiempos de cebado al mismo tiempo que se aplicaba una presi´ on de aproximadamente 0,2 kg/cm2 a la bolsa de sangre o de PRC, bien sea a mano, bien sea con un manguito presurizador. Se determin´ o mediante ensayo que una presi´ on de aproximadaon manual de la bolsa de sangre por mente 0,2 kg/cm2 era la gama de presi´on desarrollada con compresi´ tres t´ecnicos de laboratorio seleccionados aleatoriamente. El tiempo de cebado es definido como el tiempo requerido para llenar el alojamiento en ensayo con el fluido, y para que el fluido llene la c´ amara de goteo invertida hasta un nivel de 1/3 del estado lleno (aproximadamente 3 ml). 24

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Para los Ejemplos 1-168, la presi´ on est´atica durante los ensayos fue ajustada en lo requerido para mantener el caudal de 4 cm3 /minuto para el dispositivo para adultos (62 cm2 ) y de 2 cm3 /minuto para on requerida para mantener el caudal el dispositivo pedi´ atrico (32 cm2 ). Si durante un ensayo la presi´ o los 100 cm de altura piezom´etrica de fluido, o aproximadamente requerido de 4 ´o 2 cm3 /minuto alcanz´ on hasta que el caudal diminuy´ o hasta por debajo respectivamente de 0,1 kg/cm2 , fue mantenida esa presi´ o el ensayo. Por lo tanto, si se informa que el caudal 1 ´o 0,5 cm3 /minuto, en cuyo momento se determin´ final para un filtro para adultos ha superado los 1 cm3 /minuto o los 0,5 cm3 /minuto para una unidad de tama˜ no pedi´ atrico, la totalidad de la sangre hab´ıa sido retirada desde la bolsa y el dispositivo no hab´ıa sido obstruido. Si el caudal durante un ensayo descendi´ o a o por debajo de los l´ımites antes se˜ nalados, se consider´o que el dispositivo se hab´ıa obstruido, y se informa el peso residual en la bolsa. Para los Ejemplos 169-210, la altura piezom´etrica durante los ensayos fue ajustada en lo requerido on requerida para mantener para mantener un caudal de 6 cm3 /minuto. Si, durante un ensayo, la presi´ o los 115 cm de altura piezom´etrica de fluido o aproximadamente 0,11 un caudal de 6 cm3 /minuto alcanz´ on hasta que el caudal descendi´ o hasta por debajo de 1 cm3 /minuto, kg/cm3 , fue mantenida en esa presi´ en cuyo momento se termin´o el ensayo. Si el volumen de los PRC que quedaron en la bolsa era menor o que el filtro hab´ıa dejado pasar satisfactoriamente esa unidad de PRC, puesto que 30 cm3 , se consider´ que se determin´o por ensayo que ese era el resultado probable durante el servicio a pie de cama.

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Se tomaron muestras m´ınimas de aproximadamente 5 ml de cada bolsa de sangre o de PRC que se utilizaron para la determinaci´on de las caracter´ısticas influentes. Cuando se utiliz´o m´as de una unidad de sangre o de PRC, estas unidades se suministraron secuencialmente y se muestrearon y ensayaron individualmente.

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Los recuentos de leucocitos (WBC) son citados por microlitro (1 microlitro es igual a 1 mm3) de fluido. Las diluciones para el recuento variaron desde 1 c´omputo = 100 WBC de sangre relativamente reciente a 1 c´omputo = 50 WBC para ensayos que utilizaban sangre con una antig¨ uedad de m´ as de 10 hasta 14 d´ıas.

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Los elementos utilizados en los Ejemplos ten´ıan forma de discos, con un di´ ametro de 64,1 mm, a menos que se se˜ nalase otra cosa, para utilizarse en el dispositivo de tama˜ no pedi´ atrico, y con un di´ ametro de 88,9 mm al ensamblarse para el uso en el dispositivo de tama˜ no para adultos. Las capas apiladas de elementos, con un espesor total de te , fueron ensambladas dentro de un alojamiento como antes se describe con una holgura de th entre las caras de las dos c´amaras impelentes, es decir entre las puntas de los rebordes 26 en la placa de entrada 20 y las puntas de los rebordes 34 en la placa de salida 31, como se muestra en la Figura 1. Despu´es de perforar la bolsa de sangre, los filtros fueron cebados mediante presi´ on manual aplicada a la bolsa, o con un manguito de presi´ on de sangre presurizado a aproximadamente 0,2 kg/cm2 , despu´es de lo cual la sangre entera o los gl´obulos rojos empaquetados se hicieron pasar por fuerza gravitatoria y se hicieron ensayos de los productos de la manera descrita en la parte precedente de este p´ arrafo.

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Las p´erdidas de gl´ obulos rojos debidas a adsorci´ on fueron demasiado peque˜ nas para poder ser detectadas, a menos que se hiciera notar otra cosa distinta. Para los Ejemplos 169-210 se pueden calcular las p´erdidas debidas a la retenci´on como de = (47th + 12) cm3 . 45

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Los di´ ametros de poros de los medios de filtros fueron determinados utilizando el m´etodo OSU F2 modificado, y son informados como el di´ ametro de una part´ıcula dura con el cual se eliminaron el 99,9 % de las part´ıculas incidentes. El ensayo F2 utilizado para hacer las mediciones de tama˜ nos de poros es una versi´on modificada del ensayo F2 desarrollado en los a˜ nos 1970 en la Universidad del Estado de Oklahoma (OSU). En el ensayo OSU, una suspensi´ on de un contaminante artificial en un apropiado fluido de ensayo se hace pasar a trav´es del filtro de ensayo, al mismo tiempo que se sacan continuamente muestras del fluido aguas arriba y aguas abajo del filtro sometido a ensayo. Las muestras son analizadas mediante contadores autom´ aticos de part´ıculas en cuanto a su contenido de cinco o m´as di´ ametros preseleccionados de part´ıculas y se registra autom´ aticamente la relaci´ on del c´ omputo aguas arriba al c´omputo aguas abajo. Esta relaci´on es conocida en la industria de los filtros como la relaci´ on beta. La relaci´on beta para cada uno de los cinco o m´as di´ ametros ensayados se representa gr´ aficamente en ordenadas en funci´ on del di´ ametro de part´ıculas en abscisas, usualmente en un gr´afico en el cual las ordenadas est´ an en una escala logar´ıtmica y las abscisas est´an en una escala de log2. Se trata luego una curva uniforme y lisa entre los puntos. La relaci´on beta para cualquier di´ ametro dentro del margen ensayado se puede leer a continuaci´ on a partir de esta curva. La eficacia con un particular di´ ametro de part´ıculas, se calcula a partir de la relaci´on beta mediante la f´ ormula: 25

ES 2 183 827 T3 Eficacia, tanto por ciento = 100(1-1/beta) Como un ejemplo, si beta = 1.000, la eficacia es = 99,9 %. 5

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A menos que se se˜ nale otra cosa distinta, las calificaciones de eliminaci´on citadas en los Ejemplos que aqu´ı se presentan son los di´ ametros de part´ıculas con los cuales beta = 1.000 y por lo tanto la eficacia con las calificaciones de eliminaci´on es de 99,9 %. En el ensayo F2 modificado, se determinaron las eficacias dentro del margen de 1 hasta 20-25 micr´ ometros utilizando como contaminante de ensayo una suspensi´ on acuosa de polvillo de ensayo fino AC, que es un polvillo sil´ıceo natural suministrado por la AC Spark Plug Company. Antes del uso, una suspensi´on del polvillo en agua se entremezcl´o hasta que la dispersi´on fuera estable. El caudal de ensayo fue de 44 a 100 litros por minuto por cada 0,09 metros cuadrados de a´rea de filtro, un margen por encima del cual los resultados no son afectados. Los datos aplicables a los Ejemplos 1-168 se presentan como sigue: a) Los datos pertinentes a la manera de preparaci´ on y a las capacidades de adsorci´ on y filtraci´ on de los Ejemplos se presentan en la Tabla A.

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b) El comportamiento observado cuando se elaboran productos de sangre a trav´es de los filtros es presentado en las Tablas 1 a 16. Los datos de la Tabla A se presentan del siguiente modo:

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La columna A da una lista de los n´ umeros de los Ejemplos y de los n´ umeros de las Tablas en que se presentan los datos de sangre. La columna B da una lista de la secuencia de los m´ ultiples elementos de filtraci´ on individuales que se utilizan en cada conjunto de ensayo. El elemento de prefiltro para geles situado aguas arriba (n´ umero uno) en los Ejemplos 1-168, a menos que se se˜ nale otra cosa, comprende un material de PET pinchado con agujas aglutinado con un pol´ımero acr´ılico. Todos los dem´as elementos son hechos de PBT moldeado por soplado en estado fundido. El elemento para eliminaci´ on de microagregados comprende las capas 2a, 2b, 2c, 3 y 4, siendo comprimidas en caliente conjuntamente 2a, 2b y 2c para formar un subconjunto, y siendo comprimidas en caliente por separado las capas 3 y 4. La capa 5 es el elemento de adsorci´on, formado con una u ´nica capa por compresi´ on en caliente. La columna C da una lista de las superficies espec´ıficas de las fibras en unidades de metros cuadrados por gramo. La columna D da una lista de las densidades aparentes (a granel) de los elementos en unidades de gramos por cent´ımetro c´ ubico. La columna E da una lista de los espesores de los elementos, en cent´ımetros. La columna F da una lista de la superficie espec´ıfica de las fibras en unidades de metros ametro cuadrados para cada uno de los elementos (At = Af x ρ x t x 62). La columna G da una lista del di´ Dp de las fibras calculado a partir de mediciones seg´ un BET de la superficie espec´ıfica (di´ ametro de las ometros) excepto para el prefiltro de gel, en el que fue estimado mediante un fibras = (0,345 Af )−1 micr´ microscopio. La columna H da una lista del tama˜ no de poros que se determina por el ensayo OSU F2 modificado, en micr´ ometros, y tambi´en exceptuando el di´ ametro de poros del prefiltro para geles, el cual fue estimado en microscopio. La columna I da una lista de los valores de CWST para cada capa. Los Ejemplos 1-18 se realizaron tal como se indica en la Tabla A. Los valores CWST que se dan en las listas no son los de medios cuyas superficies no hab´ıan sido alteradas. Los Ejemplos 19 a 34, presentados en la Tabla 2, se realizaron tambi´en utilizando cinco capas. De ´estas la primera era id´entica a la de los Ejemplos 1 a 18; el filtro para microagregados era id´entico al de los Ejemplos 1 a 18, excepto que hab´ıa sido injertado por irradiaci´ on a una CWST de 59 dinas/cm. La quinta preforma era id´entica a la de los Ejemplos 1 a 18 excepto que hab´ıa sido injertada por irradiaci´ on a una CWST de 65 dinas/cm. Los Ejemplos 35 a 38, presentados en la Tabla 3, realizados de la misma manera que los Ejemplos 19 a 34 excepto que las capas n´ umeros 3 y 4 hab´ıan sido injertadas por radiaci´ on a una CWST de 75, en lugar de 59, se ensayaron utilizando sangre entera con el aditivo CPDA-1. La eficacia promedia para la segunda unidad es reducida sustancialmente en comparaci´ on con los resultados obtenidos en los Ejemplos 19 a 34 (las eficacias obtenidas con sangre entera y con PRC pueden ser comparadas significativamente puesto que la sangre entera es una forma diluida de PRC). 26

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Los Ejemplos 39 a 42, presentados en la Tabla 4, se ensayaron utilizando gl´obulos rojos empaquetados, e ilustran el efecto de aumentar la CWST de los elementos de los Ejemplos 19 a 34. El elemento para la eliminaci´on de microagregados ten´ıa una CWST de 81 dinas/cm, mientras que el elemento de adsorci´on ten´ıa una CWST de 75 dinas/cm. Comparado con los Ejemplos 19 a 34, se reducen tanto la capacidad como la eficacia. Los Ejemplos 43 y 44, presentados en la Tabla 5, ilustran adicionalmente el efecto de aumentar la CWST de los elementos para eliminaci´on de microagregados y de adsorci´ on de los dispositivos de los Ejemplos 19 a 34. Los Ejemplos 43 y 44 son id´enticos a los Ejemplos 19 a 34, excepto que la CWST de la segunda capa es de 81 dinas/cm, las capas tercera y cuarta tienen una CWST de 77 dinas/cm, y el elemento de adsorci´on tiene una CWST de 81 dinas/cm. Los datos muestran que la eficacia para la segunda unidad de PRC es reducida grandemente.

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Los Ejemplos 45 a 48, presentados en la Tabla 6, se realizaron utilizando las configuraciones de los Ejemplos 19 a 34, excepto que las superficies de las fibras de las capas, segunda, tercera, cuarta y quinta hab´ıan sido modificadas para una CWST superior a 94 dinas/cm. Los datos muestran que tanto la eficacia como la capacidad son reducidas respecto de las presentadas en la Tabla 2 para los Ejemplos 19 a 34.

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Los Ejemplos 1 a 18 de la Tabla 1, los Ejemplos 19 a 34 de la Tabla 2, los Ejemplos 35 a 38 de la Tabla 3, los Ejemplos 39 a 42 de la Tabla 4, los Ejemplos 43 a 44 de la Tabla 5, y los Ejemplos 45 a 48 de la Tabla 6, se realizaron todos ellos utilizando la misma construcci´on b´ asica, pero variando la CWST desde 52 (sin modificar) a m´ as de 94 dinas/cm.

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Los resultados obtenidos var´ıan desde menos que o´ptimos a 52 dinas/cm, hasta o´ptimos a 59-65 dinas/cm, hasta algo menos eficaces con respecto tanto a la eficacia como a la capacidad para valores de CWST situados en el intervalo desde 65-75 hasta mayor que 95 dinas/cm. El grupo de Ejemplos 19 a 34 constituye una configuraci´ on preferida de este invento.

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No obstante, deber´ a tenerse en cuenta que todos estos Ejemplos son superiores a la totalidad de los dispositivos disponibles actualmente para la administraci´on a pie de cama de gl´obulos rojos.

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Los Ejemplos 49 a 52, presentados en la Tabla 7, se prepararon de la misma manera que los ejemplos para tama˜ no pedi´ atrico del grupo de los Ejemplos 19 a 34 excepto en lo siguiente: En el Ejemplo 49, se omiti´ o el elemento de prefiltro para geles. En el Ejemplo 50, se omiti´ o tambi´en la segunda capa. En el Ejemplo 51, se omiti´ o la tercera capa adem´as de las dos anteriores. En el Ejemplo 52, solamente se utiliz´o el elemento de adsorci´on. Como puede observarse en la Tabla 7, el volumen que hab´ıa pasado antes de la obstrucci´ on iba siendo disminuido seg´ un se eliminaba cada capa, desde un promedio de 308 ml hasta, respectivamente, 116, 46, 35 y 34 ml. La superioridad del sistema de filtraci´ on de poros escalonados de este invento es ilustrada de esta manera con claridad. Los Ejemplos 53 a 56, presentados en la Tabla 8, fueron parte de un estudio para determinar el margen preferido de espesores del elemento de prefiltro para geles, cuya funci´on es la de eliminar geles y agregados muy grandes, en com´ un con agregados menores que est´ an suspendidos en los geles. Estos Ejemplos utilizaron una banda no tejida pinchada con agujas de elevado hinchamiento, producida utilizando fibras de aproximadamente 23 micr´ ometros, que hab´ıan sido precomprimidas en caliente a espesores proporcionalmente menores y luego comprimidas adicionalmente al ensamblar hasta los espesores se˜ nalados. Los datos de la Tabla 8 se pueden comparar con los Ejemplos 19 a 34, que hab´ıan sido preparados de la misma manera, excepto en lo que se relacionaba con el espesor del elemento de prefiltro. Los datos muestran una p´erdida de capacidad con espesores en y por debajo de 0,56 mm. Los Ejemplos 19 a 34 tienen un espesor del elemento de prefiltro para geles de 0,90 mm. Cierto n´ umero de ensayos realizados con 0,65 y 1,14 mm han puesto de manifiesto muy aproximadamente iguales. Bas´andose en estos datos, el margen preferido es superior a aproximadamente 0,6 mm.

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El extremo superior del margen no ha sido explorado, m´ as all´ a del ensayo a 1,14 mm. Bas´andose en un examen en microscopio despu´es del ensayo, los autores del invento creen que es probable que se puedan utilizar con buenos resultados unas primeras capas considerablemente m´ as gruesas, hasta de 2 a 3 mm. Dichos espesores relativamente grandes no son sin embargo deseables, puesto que dar´ıan como resultado una retenci´ on alimentada. Por ejemplo, en el alojamiento de tama˜ no para adultos utilizado en estos ensayos (62 cm2 de ´area eficaz), la adici´on de 1 mm de espesor aumenta el volumen de retenci´on de 6,2 cm3 . Cualquier aumento es muy indeseable. 27

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Se realizaron ensayos utilizando la complementaci´on de los Ejemplos 19 a 34 con el elemento de prefiltro para geles, producido con la misma densidad pero utilizando un peso de partida de 11 mg/cm2 y o luego se compar´ o despu´es del ensayo bajo un microscopio con el elemento de 8,8 mg/cm2. Se observ´ que el elemento de 11 mg, que es m´as grueso en un 25 %, proporciona m´ as espacio para la recogida de geles que lo que es necesario, y basado en esto, el peso preferido cuando se utiliza una fibra de PET de 23 micr´ometros es 8,8 mg/cm2 . Se pueden utilizar pesos menores, pero con el riesgo de no proporcionar la capacidad de dejar pasar dos unidades de PRC sin obstruirse, que es un objetivo de este invento. Se pueden utilizar di´ ametros de fibras distintos de 23 micr´ometros para el prefiltro para geles, siempre y cuando que el di´ametro medio de poros permanezca dentro del margen deseado. Si se utilizan fibras con un di´ ametro medio que difiera de aproximadamente 23 micr´ometros, el peso W por unidad de a´rea para proporcionar un di´ ametro de poros aproximadamente igual se puede calcular con adecuada exactitud para fibras de di´ ametro d por la formula: W = 8,8

d2 529

mg/cm2

y 20 < d < 26 20

No est´an f´ acilmente disponibles medios para medir con exactitud di´ ametros de poros dentro del intervalo en el cual el prefiltro para geles es eficaz. Unos medios satisfactorios para verificar que un material dado, que ha sido comprimido hasta un espesor de 0,9 mm, tiene un di´ ametro de poros dentro del margen deseado del prefiltro para geles de acuerdo con este invento, emplea el siguiente proceso:

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El material que se ha de ensayar, producido hasta conseguir un peso de 8,8 mg/cm2 , es mojado sumergi´endolo en una soluci´ on de alcohol isoprop´ılico y colocando luego el material en un soporte, en el cual el espesor de ensayo es de 0,075 cm y en que se puede aplicar presi´ on de aire mientras que se vigila la circulaci´on del aire. Con el fin de funcionar dentro de los par´ ametros antes comentados, la presi´ on desarrollada con un caudal de aire de 0,5 cm/segundo deber´ a caer dentro del intervalo de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8,5 cm de columna de agua y preferiblemente entre alrededor de 4 y alrededor de 6,5 cm de columna de agua.

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El Ejemplo 57 est´ a dirigido a medios mediante los cuales se puede aumentar adicionalmente la resistencia a la obstrucci´ on de los dispositivos de acuerdo con este invento. Esto se puede conseguir haciendo variar el tama˜ no de poros del elemento para eliminaci´ on de microagregados de una manera continua en lugar de escalonada. Los Ejemplos 58 a 65 fueron preparados tal como se presenta en la Tabla A, y su comportamiento para la elaboraci´ on de PRC es presentado en la Tabla 9. Las primeras cuatro capas son id´enticas a las primeras cuatro capas de los Ejemplos 19 a 34. El elemento de adsorci´on consta de cinco capas de fibras de PBT de 4,5 micr´ ometros injertadas por irradiaci´ on hasta una CWST de 59 dinas/cm y luego precomprimidas en caliente para formar una u ´nica preforma que tiene un espesor de 0,251 cm y una no para adultos, una superficie espec´ıfica de las fibras seg´ un BET densidad de 0,252 g/cm3 y, en el tama˜ de 1,77 metros cuadrados, y una calificaci´on F2 del tama˜ no de poros o di´ ametro medio de poros de 6,9 micr´ ometros. La superficie espec´ıfica total de fibras de las cinco capas fue de 4,07 metros cuadrados. El volumen total de cinco capas era de 33 cm3 . Los Ejemplos 66 hasta 73, tambi´en presentados en la Tabla 9, fueron similares a los Ejemplos 58 a 65 excepto que la tercera capa previamente conformada fue producida utilizando fibras de 4,5 micr´ometros comprimidas hasta un espesor de 0,069 cm y una densidad de 0,18 g/cm3 , con una calificaci´on F2 del di´ ametro de poros que se estimaba era de 15 micr´ ometros, y la cuarta capa fue hecha utilizando fibras de 4,5 micr´ ometros previamente comprimidas hasta un espesor de 0,061 cm y una densidad de 0,21 g/cm3 , con una calificaci´ on F2 estimada de di´ametro de poros de 12 micr´ ometros. El elemento de adsorci´on, que comprend´ıa cinco capas de una banda con un di´ ametro de 4,5 micr´ ometros injertada por irradiaci´ on a una CWST de 59 dinas/cm, fue comprimida en caliente para dar una u ´nica preforma de 0,277 cm de espesor on F2 de di´ ametro de poros de 7,4 micr´ ometros. que ten´ıa una densidad de 0,229 g/cm3 y una calificaci´ Los datos resultantes se muestran en la Tabla 9. Los datos para los Ejemplos 58 a 65 y 66 a 73 son comparados con los de los Ejemplos 19 a 34 y 96 a 97 en la Tabla 10. El comportamiento con respecto a la eficacia de eliminaci´ on de leucocitos de los Ejemplos 19 a 34 es claramente superior al de los Ejemplos 58 a 65, que a su vez es superior al de los Ejemplos 66 a 73. Este resulta sorprendente, puesto que la superficie espec´ıfica disponible para eliminar leucocitos 28

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por adsorci´ on en el grupo de los Ejemplos 58 a 65 y en el grupo de los Ejemplos 66 a 73 es id´entica, es decir ambos grupos tienen una superficie espec´ıfica de las fibras de 4,07 metros cuadrados. La importante diferencia entre estos dos grupos de ejemplos es que el di´ ametro de poros del elemento n´ umero 5 de los Ejemplos 58 a 65 (6,9 micr´ometros) es menor que el de los Ejemplos 66 a 73 (7,4 micr´ometros). Por lo tanto, se observa que un menor di´ ametro de poros mejora la eficacia. Esta conclusi´ on es confirmada cuando el grupo de Ejemplos 19 a 34 se compara con el grupo de Ejemplos 58 a 65. La superficie espec´ıfica del grupo de Ejemplos 19 a 34 es de 3,29 metros cuadrados mediante medici´on seg´ un BET de la superficie espec´ıfica, es decir, es menor que la del grupo de Ejemplos 66 a 73 (4,07 metros cuadrados). Tambi´en, el grupo de Ejemplos 19 a 34 tiene mejor eficacia. De nuevo, el tama˜ no de poros del elemento situado aguas abajo del grupo de Ejemplos 19 a 34 (6,1 micr´ ometros) es menor que el del grupo de Ejemplos 66 a 73 (6,9 micr´ometros). Se puede sacar por lo tanto la conclusi´ on de que el menor tama˜ no de poros del elemento de adsorci´on del grupo de Ejemplos 19 a 34 es el factor que responde de su comportamiento superior en comparaci´ on con elementos que tienen mayores di´ametros de poros.

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Los Ejemplos 96 y 97, que se muestran en ambas Tablas 10 y 15, proporcionan una evidencia adicional del efecto de tama˜ no de poros del elemento situado aguas abajo. Tal como se hace observar en las Tablas A y 10, y en el p´ arrafo descriptivo dedicado a la Tabla 15, la estructura de los Ejemplos 96 y 97 difiere de la de los Ejemplos 58-65 solamente en que:

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(a) El elemento de adsorci´on contiene menos fibras, y el conjunto de elementos tiene una superficie espec´ıfica total de 3,13 m2 . (b) El di´ ametro medio de poros del elemento de adsorci´on es de 6,6 micr´ ometros.

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A pesar de la superficie espec´ıfica de las fibras, sustancialmente menor, que est´ a disponible para adsorci´on y de su menor espesor (de 0,145 a 0,251 cm), los Ejemplos 96 y 97 se comportan significativamente mejor que los Ejemplos 58 a 65. La mejor´ıa puede ser debida solamente al menor di´ ametro de poros de los Ejemplos 96 y 97.

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Los Ejemplos 103-106, mostrados en la Tabla 13, se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 19 a 34 de la Tabla 2, excepto que el elemento de adsorci´on fue comprimido a una mayor densidad y a un menor Dp (di´ ametro de poros). Se realizaron cuatro ensayos de cada densidad de este grupo, utilizando los PRC derivados de una sangre extra´ıda 2 a 4 d´ıas antes del ensayo. La tendencia de estos PRC relativamente recientes a provocar obstrucci´on es menor que con una sangre m´ as antigua, tal como la que se utiliz´ o al menos en parte para los ensayos informados en otro lugar de esta memoria.

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Los datos de la Tabla 13 indican que cuando se utiliza con sangre reciente, se pueden utilizar tama˜ nos de poros tan peque˜ nos como de aproximadamente 4 micr´ ometros, al mismo tiempo que se consigue el objetivo de dejar pasar 2 unidades de PRC antes de la obstrucci´ on. Entre par´entesis, todos los ensayos de esta serie manifestaron una eliminaci´on de 100 % de los leucocitos. Por lo tanto, para utilizarse con un PRC derivado de sangre extra´ıda aproximadamente cuatro d´ıas o menos antes de su uso en transfusi´ on, se prefiere un l´ımite inferior de 4 micr´ ometros, y es m´as preferido un l´ımite inferior de 4,2 micr´ometros.

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Por lo tanto, el di´ ametro de poros puede influir grandemente sobre la eficacia de eliminaci´on de leucocitos. Esto fue un descubrimiento inesperado, puesto es contrario a la creencia de que eliminaci´on de leucocitos por medios fibrosos es una funci´ on solamente de la superficie espec´ıfica. Tal como se se˜ nal´ o con anterioridad, aunque los granulocitos son de mayor tama˜ no que los gl´obulos rojos, los linfocitos, que en una sangre entera normal constituyen de un 20 a 40 % de todos los leucocitos, son comparables en cuanto al tama˜ no a los gl´obulos rojos. Aprovech´andose de este descubrimiento, se ha hecho posible reducir el volumen de retenci´ on de sangre en aproximadamente 8 %, en comparaci´on con los Ejemplos 58 a 65, y en 16 % en comparaci´ on con los ´ Ejemplos 66 a 73. Estas son reducciones significativas, reduciendo en efecto el costo de la transfusi´on de una u ´nica unidad en aproximadamente 3 a 6 $ U.S. o m´ as, basado en los actuales costos de hospital y en el precio de los bancos de sangre. Los Ejemplos 74 a 78, presentados en la Tabla 11, se realizaron a un caudal de 4 cm3 /minuto de PRC no en alojamientos de filtros con un a´rea de circulaci´on eficaz de 32 cm2 , igual a este respecto al tama˜ pedi´ atrico del dispositivo, pero con un caudal y una cantidad total de medio fibroso equivalentes a los contenidos en las unidades de tama˜ no para adultos de los Ejemplos 19 a 34 (que es una configuraci´ on pre29

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ferida). Esto se consigui´ o mediante uso de ocho capas, del siguiente modo: Las capas primera y segunda fueron cada una de ellas id´entica a la primera capa del grupo 19 a 34. La tercera capa fue similar a la ametros de segunda capa del grupo de 19 a 34, pero utiliz´o 15 mg/cm2 de cada uno de los medios con di´ fibras de 15, 10 y 7 micr´ometros, que fueron extendidas y conformadas en caliente para formar un disco de 0,15 cm de espesor. Las capas cuarta, quinta, sexta y s´eptima fueron similares a las capas numeradas 3 y 4 de los Ejemplos 19 a 34, excepto que fueron comprimidas respectivamente para dar preformas con ´ ltima fue igual en cuanto al di´ ametro densidades de 0,18, 0,20, 0,22 y 0,23 g/cm3 . La capa octava y u de las fibras y a la densidad que la del grupo de los Ejemplos 19 a 34, pero se comprimi´o el doble del peso de las fibras para dar una preforma que ten´ıa el doble de espesor, esto es, hasta de 0,304 cm. Los datos resultantes de ensayos de estos conjuntos utilizando PRC se muestran en la Tabla 11. Se observa que la capacidad es adecuada, aunque marginalmente, para sangre reciente, pero es bastante inadecuada para una sangre con una antig¨ uedad de m´ as de unos pocos d´ıas. Comparando estos datos con los de los Ejemplos 19 a 34, resultan evidentes las ventajas de utilizar la misma cantidad total y el mismo tipo de cada medio fibroso en un dispositivo con mayor a´rea de secci´on transversal.

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Los Ejemplos 79 a 85, presentados en la Tabla 12, muestran los datos obtenidos cuando se utiliz´ o “sangre Adsol”. Excepto para este grupo de Ejemplos, la totalidad de la sangre entera y los gl´ obulos rojos empaquetados que se utilizaron en los Ejemplos se trataron utilizando sangre elaborada con CPDA1. La CPDA-1 es una combinaci´ on de anticoagulantes y materiales nutricios destinados a aumentar el per´ıodo durante el cual los gl´ obulos rojos permanecen eficaces cuando son transfundidos a un paciente. En sangre entera con CPDA-1 o PRC con CPDA-1, los gl´obulos son suspendidos en plasma; debido a la mayor concentraci´on de gl´obulos rojos en los PRC (el hematocrito est´a generalmente en el margen de 70 a 80 %), su viscosidad es bastante alta, y por esta raz´ on la capacidad para PRC tiende a ser menor que la capacidad con sangre entera, para la cual el hematocrito es menor, y la viscosidad es mucho menor.

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En los u ´ltimos a˜ nos, se ha desarrollado una nueva clase de producto de sangre, en la cual, despu´es de centrifugar a fin de concentrar los gl´ obulos rojos hasta cerca de 100 %, ´estos son suspendidos de nuevo en una soluci´ on salina que contiene conservantes lo cual prolonga la vida u ´til de los gl´ obulos rojos en aproximadamente 7 d´ıas, en comparaci´ on con el sistema que utiliza CPDA-1. Esta clase de producto de sangre ha sido definida como “productos en los cuales los gl´ obulos rojos est´ an suspendidos en un medio fluido fisiol´ ogico”. El sistema Adsol es uno de tales sistemas que actualmente est´an encontrando cierto uso en los Estados Unidos y se puede considerar como representativo de otros en los EE.UU., Europa y Jap´ on. Puesto que este tipo de producto de sangre contiene s´ olo una muy peque˜ na proporci´ on del plasma original y los gl´ obulos rojos han sido vueltos a suspender en el fluido fisiol´ogico de baja viscosidad, las viscosidades son incluso menores que las de la sangre entera. Los Ejemplos 79 a 85 utilizaron la forma de dispositivo que se emple´ o en los Ejemplos 66 a 73, todos realizados con el dispositivo dimensionado para servicio pedi´ atrico. Los datos muestran un comportamiento impecable con sangre Adsol, a pesar del hecho de que los dispositivos de los Ejemplos 79 a 85 y 66 a 73 no constituyen la forma m´ as preferida de este invento. Los dispositivos que ten´ıan las configuraciones de los Ejemplos 19 a 34, 58 a 65, 66 a 73, y otros, se realizaron utilizando sangre entera con un anticoagulante CPDA-1. El comportamiento con respecto a la capacidad y eficacia fue generalmente similar a los datos informados para el producto Adsol. Los Ejemplos 86 a 95 se presentan en la Tabla 14. El Ejemplo 90 no fue realizado realmente; los datos aportados son los promedios de los Ejemplos 19 a 34. Los Ejemplos 86 a 89 y 91 a 95 fueron realizados, y son similares al Ejemplo 90 excepto que variaron las densidades y los espesores del elemento de adsorci´on, mientras que el peso fue mantenido constante. Tal como se puede ver en la Tabla 14, el di´ametro de poros es un determinante cr´ıtico de la eficacia, que para la primera unidad de PRC fluct´ ua desde 87 %, con un di´ ametro de poros de 7 micr´ ometros, hasta 99,2 % con 6,2 micr´ometros, y hasta 100 % con 6,1 micr´ ometros. La eficacia de eliminaci´on de leucocitos para la segunda unidad de PRC cambia de manera paralela, desde aproximadamente 70 % con 6,7 a 7 micr´ ometros, hasta 99,6 % con 6,1 micr´ometros, y hasta 100 % con 6,0 micr´ ometros. A partir de estos datos, se observa que, para el elemento de adsorci´on ametro de 2,6 micr´ ometros, un de un dispositivo producido utilizando 25 mg/cm2 de fibras con un di´ l´ımite superior preferido para el di´ ametro de poros es de aproximadamente 6,7 micr´ ometros, mientras que un l´ımite m´as preferido es de 6,3 micr´ometros. Por debajo de un di´ ametro de poros de aproximadamente 6,1 micr´ ometros, todos los ejemplos de este grupo manifestaron una eficacia de eliminaci´ on de leucocitos esencialmente de 100 % para dos unidades de PRC, y aunque hay algunos casos de obstrucci´ on, se observan datos satisfactorios con un di´ ametro tan 30

ES 2 183 827 T3 reducido como de 5,5 micr´ ometros. Por consiguiente, una gama preferida de di´ ametros de poros es la de aproximadamente 5,5 a 6,7 micr´ometros, mientras que una gama m´as preferida es la de aproximadamente 5,8 a 6,3 micr´ometros. 5

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Los Ejemplos 96 a 101 se presentan en la Tabla 15, y describen en la Tabla A. Estos Ejemplos se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 58 a 73, excepto que la capa situada aguas arriba fue producida utilizando tres en lugar de cinco capas de fibras de 4,5 micr´ ometros precomprimidas en caliente hasta los espesores y las densidades que se se˜ nalan. La superficie espec´ıfica total de los cinco elementos en el tama˜ no pedi´ atrico utilizado fue de 1,51 m2 , que para fines de comparaci´on (refi´erase a la Tabla no para adultos. Como puede observarse en la Tabla 15, 10) se calcula que es de 3,13 m2 en el tama˜ las eficacias de eliminaci´on de 100 % tanto para la primera como para la segunda unidades se obtienen con di´ ametros de poros por debajo de aproximadamente 6,6 micr´ ometros; esto puede compararse en la ametro de Tabla 10 con el comienzo de una menor eficacia con una densidad de 0,255 g/cm3 y un di´ poros de 6,9 micr´ ometros para los Ejemplos 58 a 65, y con la eficacia todav´ıa menor con la densidad ametro de poros de 7,4 micr´ ometros de los Ejemplos 66 a 73. A partir de estos de 0,229 g/cm3 y el di´ datos, puede observarse que un valor preferido para el l´ımite superior del di´ ametro de poros es el de aproximadamente 7,5 a 8 micr´ometros, y un valor m´ as preferido es el de 6,6 micr´ometros. Por debajo de los 6,6 micr´ometros, las eficacias permanecen en 100 %, pero se observa que aumenta la frecuencia de obstrucci´ on, como consecuencia de lo cual un l´ımite inferior preferido es el de aproximadamente 5 a 5,5 micr´ ometros, y un l´ımite m´as preferido es el de 6 a 6,5 micr´ometros. Tomados juntos, los Ejemplos 19 a 34, 58 a 65, 66 a 73, 86 a 95 y 96 a 101 indican un margen preferido de di´ ametros de poros F2 de 5,0 a 8 micr´ometros, y un margen todav´ıa m´ as preferido de 6 a 6,7 micr´ ometros. Estos l´ımites de preferencia son debatidos con mayor detalle a continuaci´on.

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Los l´ımites preferidos del di´ ametro de poros Cuando se revisaron los datos de los Ejemplos 1-107, se sacaron un cierto n´ umero de conclusiones con el fin de definir el margen preferido de di´ ametros de poros. 30

(a) Bas´andose en los Ejemplos 102-106 de la Tabla 13, que se ensayaron utilizando solamente PRC recientes, era preferido un l´ımite inferior de 4 micr´ometros, siendo m´ as preferido el de 4,2 micr´ ometros.

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(b) Bas´ andose en los Ejemplos 86 a 95 de la Tabla 14, se observ´ o que era preferido un l´ımite superior de 6,7 micr´ometros, siendo m´ as preferido uno de 6,3 micr´ ometros. Se prefiri´ o como l´ımite inferior el de 5,5 micr´ ometros, siendo m´ as preferido uno de 5,8 micr´ometros. (c) Los datos presentados en la Tabla 10 sugieren un margen no m´as estrecho que el de 6,1 a 6,6 micr´ ometros como el m´as preferido; adem´ as, puesto que los resultados para los Ejemplos 66-73 de la Tabla 9 son much´ısimo mejores que los de cualquier producto disponible para el que esto escribe, est´ a justificado un l´ımite superior menos preferido de 7,4 micr´ ometros. (d) Finalmente, una recopilaci´ on de los Ejemplos 19-34, 58-65, 66-73, 86-95 y 96-100, tomados conjuntamente, indic´ o un margen preferido de 5 a 8 micr´ ometros, y un margen todav´ıa m´ as preferido de 6 a 6,7 micr´ometros. En cuanto al l´ımite inferior, puesto que algunos m´edicos prefieren utilizar solamente sangre reciente para pacientes tales como los que tienen discapacidades tales como talasemia, un di´ ametro de poros extremo inferior preferido deber´ıa ser de 4 micr´ometros.

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Tomado en com´ un con las otras consideraciones enumeradas anteriormente, un margen preferido es el de 4 a 8 micr´ometros. La parte inferior de este margen es preferida para el uso con PRC recientemente extra´ıdos, mientras que la parte superior es preferida para utilizaci´on con PRC m´ as antiguos. 55

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Los dispositivos utilizados en los Ejemplos 107 a 168 (v´ease la Tabla 16) se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 19 a 34 excepto que el medio utilizado para preparar el prefiltro de gel hab´ıa sido depurado y enjuagado y por lo tanto no conten´ıa ning´ un agente tensioactivo. Los Ejemplos 107-119 fueron preparados sin ninguna modificaci´ on superficial y ten´ıan una CWST de 52 dinas/cm. Los Ejemplos 120 a 168 comprenden elementos los cuales, excepto en cuanto al prefiltro de gel, fueron injertados por irradiaci´ on (utilizando mezclas de HEMA y MA, y una cantidad secundaria de alcohol but´ılico secundario para ayudar a mojar) con el fin de modificar sus valores de CWST por el margen de 63 a 109 dinas/cm. Excepto por la ausencia de agente tensioactivo del prefiltro para geles, y sus valores de CWST variables, 31

ES 2 183 827 T3 los Ejemplos 120 a 168 fueron iguales en construcci´ on a los Ejemplos 19 a 34.

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Todos los Ejemplos 107 a 168 mostraron una eliminaci´ on de 100 % de leucocitos para la primera unidad de PRC que se dej´ o pasar, y la eficacia promedia en cada grupo enumerado en la Tabla 16 para la segunda unidad super´ o el 96 %.

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Se observa en la Tabla 16 que la obstrucci´on antes del paso de dos unidades se produce con mayor frecuencia cuando la CWST del medio de filtro est´ a por debajo de 75 dinas/cm. Esto puede ponerse en relaci´on con la tensi´ on superficial de los PRC, la cual, tal como se se˜ nala anteriormente, se ha informado que es de 73 dinas/cm para el plasma y de 64,5 dinas/cm para los gl´obulos rojos.

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Bas´andose en los datos de la Tabla 16, un valor preferido de la CWST de los medios de filtro es superior a 63 dinas/cm; un valor m´ as preferido es superior a 70 dinas/cm; y un valor todav´ıa m´ as preferido es superior a 75 dinas/cm. Deber´ a hacerse observar, sin embargo, que los datos para todos los ejemplos son mejores que los de cualquier producto que ahora est´ a en el mercado.

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Durante el curso de la preparaci´on de los Ejemplos 1-210, se produjeron conjuntos de filtros con valores de CWST de 54 dinas por cm y se ensayaron con resultados satisfactorios; no obstante, unos valores de CWST que son diferentes s´olo en dos unidades respecto de la fibra de PBT sin tratar, son considerados marginales en lo que se refiere al mantenimiento de un comportamiento coherente, y por consiguiente el de 54 dinas/cm es un valor menos preferido para la CWST. La banda agujada utilizada en los Ejemplos 169 y siguientes fue depurada antes del uso para eliminar el lubricante para las fibras, enjuagada con agua, y luego secada. La banda moldeada por soplada en masa fundida que se utiliz´o fue injertada por irradiaci´ on, a menos que se indicase otra cosa distinta, para obtener una CWST de 64 dinas/cm. El espesor de la preforma fue medido utilizando un yunque de 7,7 cent´ımetros de di´ ametro y una presi´on aplicada de 4,3 g/cm2 .

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Los conjuntos de filtros utilizados en los Ejemplos 169-186, presentados en la Tabla 17, comprend´ıan tres preformas.

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Para la preforma n´ umero uno, la banda no tejida agujada de 23 micr´ ometros, antes descrita, fue calandrada en caliente a un espesor de 0,076 cm. Para la preforma n´ umero dos, una capa de banda no ametro medio de las fibras de 23 micr´ometros, fue extendida tejida agujada de 0,0077 g/cm2 con un di´ ametro sobre una banda moldeada por soplado en masa fundida, no injertada, de 0,0081 g/cm2 con un di´ medio de fibras de 20 micr´ ometros, y las dos capas fueron calandradas en caliente en conjunto para dar un espesor de 0,102 cm. Las anteriores dos preformas fueron combinadas en el orden enumerado, fueron mojadas previamente con alcohol isoprop´ılico y se hizo pasar aire a un caudal de 0,5 cm/segundo; la ca´ıda de presi´ on para diez de tales conjuntos fluctu´ o entre 5 y 7 cm de columna de agua. Para la preforma n´ umero tres, se utilizaron siete capas de banda moldeada por soplado en masa fundida. En orden, ´estas fueron: una capa de fibras con un di´ ametro de 3,5 micr´ ometros a 0,0069 g/cm2 ; una ametro capa de fibras con un di´ ametro de 3,0 micr´ometros a 0,0052 g/cm2 ; una capa de fibras con un di´ ametro de 2,4 micr´ ometros a 0,0061 de 2,6 micr´ometros a 0,0063 g/cm2 ; y 4 capas de fibras con un di´ g/cm2 por capa, siendo las siete capas calandradas en conjunto para dar un espesor de 0,296 cm, para una densidad media de 0,145 g/cm3 . En la estructura anterior, las preformas primera y segunda constituyen conjuntamente un primer elemento, denominado el elemento de prefiltro para geles. Las primeras tres capas de la tercera preforma constituyen el elemento para eliminaci´on de microagregados, aunque este elemento contribuye tambi´en a la eliminaci´on de leucocitos por adsorci´ on. Las u ´ltimas cuatro capas de la tercera preforma constituyen el elemento de adsorci´on.

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Con el fin de hacer posible determinar los di´ ametros de poros de las tres capas que constituyen el elemento para microagregados, y el di´ametro de poros del elemento de adsorci´ on, cada una de las tres capas de microagregados fue respaldada inferiormente, antes de la compresi´ on en caliente, por una capa de un disco de separaci´ on no injertado de poros abiertos. Los discos de separaci´ on de 0,04 cm de espesor ten´ıan un di´ ametro medio de poros mayor que aproximadamente 100 micr´ ometros, y por lo tanto no ten´ıan ning´ un efecto significativo sobre el comportamiento del conjunto, aparte de un aumento del espesor de 3 x 0,004 = 0,012 cm. Los conjuntos de filtros as´ı preparados se utilizaron en todos los Ejemplos 32

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169-210. Por este medio, las capas fueron separadas con facilidad con el fin de determinar sus di´ametros de poros mediante un ensayo OSU-F2. Las capas n´ umeros 1, 2 y 3 de la tercera preforma ten´ıan unos di´ ametros de poros respectivamente de alrededor de 19, 16 y 13 micr´ ometros, y el grupo restante de cuatro capas variaba en cuanto al di´ ametro de poros desde 6,5 a 8,2 micr´ ometros entre seis grupos de muestras. Las tres preformas, cuando fueron ensambladas, ten´ıan un espesor total te de 0,474 cm, y ´estas fueron ensambladas dentro de un alojamiento con una holgura de reborde a reborde th de 0,444 cm, comprimiendo con ello el conjunto de elementos a 0,444 cm. Los Ejemplos 169-174 presentados en la Tabla 17 fueron realizados utilizando PRC con un antig¨ uedad de 24 d´ıas. Los seis ensayos cumplieron satisfactoriamente los criterios antes se˜ nalados (es decir, menos de 30 cm3 residuales con una altura piezom´etrica de 115 cm de columna de agua y un caudal < 1 cm3 /minuto). Los Ejemplos 175-180 fueron realizados con PRC que ten´ıan una antig¨ uedad promedia de 34,5 d´ıas; cinco de los seis ensayos cumplen el criterio de compleci´on. Los Ejemplos 181-186, realizados con PRC con una antig¨ uedad de dos d´ıas, cumplen el criterio de compleci´on, y lo que es m´as importante, ponen de manifiesto una eficacia de eliminaci´ on de leucocitos de 100 % para la primera unidad, y una eficacia media de 98,8 % para la segunda unidad.

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Los Ejemplos 1-168 describen dispositivos para utilizarse en la eliminaci´on de leucocitos a partir de PRC, pero estos ejemplos est´ an dirigidos principalmente al uso con PRC relativamente recientes (recientemente extra´ıdos) y son mejor id´ oneos para aplicaciones en las que se utilizan PRC recientes. De m´as de 100 unidades de PRC enumeradas como utilizadas en los Ejemplos 1-168, s´ olo seis se utilizaron con una antig¨ uedad mayor que 20 d´ıas con filtros del tipo que es objeto de este invento. De las seis, dos que utilizaron PRC con una antig¨ uedad de 29 y 30 d´ıas se obstruyeron antes de completarse el suministro de dos unidades. En la pr´actica hospitalaria de los EE.UU., se permite que los PRC anticoagulados con CPDA-1 se utilicen despu´es del almacenamiento durante un tiempo hasta de 35 d´ıas. Personas, conocedores de la pr´ actica hospitalaria de EE.UU., fueron interrogadas acerca de la proporci´ on de PRC con CPDA-1 utilizados con m´as de 15-20 d´ıas de antig¨ uedad; la media de sus estimaciones fue de 40 %. Las mismas autoridades estimaron que aproximadamente 80 % de todas las transfusiones utilizan dos unidades de PRC, mientras que el resto de ellas utilizan solamente una unidad. Resulta menos pr´actico para la mayor parte de los hospitales llevar dos clases de dispositivos de agotamiento de leucocitos, uno para PRC m´as recientes y el otro para PRC m´ as antiguos. Por lo tanto, para ser m´ as u ´ til en la pr´ actica, un dispositivo destinado al uso en el servicio a pie de cama en hospitales deber´ a experimentar a lo sumo una proporci´ on muy peque˜ na de casos en los cuales el dispositivo se obstruya antes del suministro de dos unidades completas de sangre, incluso si estas unidades est´an cerca de o en la fecha l´ımite de utilidad, m´ as all´ a de la cual no se pueden utilizar para transfusiones. El mismo dispositivo debe tener una alta eficacia de eliminaci´on con PRC de todas las antig¨ uedades, preferiblemente por 99,5 % a 99,8 % para la primera unidad que pas´ o y por 95 a 99 % para la segunda unidad que pas´ o. Los art´ıculos de ensayo utilizados para los Ejemplos 1-168 son similares a los art´ıculos de ensayo de los Ejemplos 169-210 en que se utilizan materiales no tejidos agujados con el mismo di´ametro de fibras y el mismo peso para fabricar el prefiltro para geles, y los componentes moldeados por soplado en masa fundida son generalmente similares con respecto al margen de tama˜ no de poros y a la CWST, pero difieren en lo que se refiere al modo de utilizaci´on de estos componentes. El prefiltro para geles de los Ejemplos 1-168 utiliza una u ´nica capa de material no tejido agujado, mientras que los componentes del prefiltro para geles de acuerdo con los Ejemplos 169-210 utilizan preferiblemente dos capas de material no tejido agujado, adem´ as de una tercera capa de banda moldeada por soplado en masa fundida. Adem´ as, las densidades del prefiltro para geles de los Ejemplos 169-210 son sustancialmente mayores que las de los Ejemplos 1-168 y los di´ametros de poros son menores.

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En los Ejemplos 187-199, mostrados en la Tabla 18, el prefiltro para geles de los Ejemplos 1-168 fue ensayado en combinaci´ on con el prefiltro para microagregados y los elementos de adsorci´ on de los Ejemplos 169-186. Ensamblando la combinaci´ on dentro de un alojamiento de ensayo con th = 0,372 cm, el elemento de prefiltro para geles fue comprimido a 0,09 cm, igual que en los Ejemplos 1-168. 60

Por consiguiente, los Ejemplos 187-198 son id´enticos a los Ejemplos 169-186 en lo que se refiere a la configuraci´ on del elemento de prefiltro para microagregados y del elemento de adsorci´ on, y difieren 33

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solamente en lo que se refiere a sus prefiltros para geles. La antig¨ uedad media de los PRC utilizados para ensayar es esencialmente igual para ambos, respectivamente de 29,2 y 29,3 d´ıas. El prefiltro para geles de los Ejemplos 169-186 manifest´ o que se hab´ıa obstruido solamente 1 de 12, con una relaci´ on de ´exitos de 92 %. Los Ejemplos 187-198, que hab´ıan sido ensamblados con el prefiltro para geles de los Ejemplos 1-168 mostraron que se hab´ıan obstruido cinco de doce con una relaci´ on de ´exitos de 58 %. La superioridad del prefiltro para geles de los Ejemplos 169-186 para utilizarse con PRC m´ as antiguos queda, por lo tanto, claramente demostrada. En comparaci´on con los Ejemplos 1-168, el di´ ametro de poros del elemento de adsorci´ on de los Ejemplos 169-198 es mayor, con un di´ ametro de poros preferido superior a 6,5 micr´ ometros; los Ejemplos 1-168 presentan m´argenes preferidos de di´ ametros de poros superiores a 4, 5 y 5,5 micr´ometros respectivamente. El efecto de utilizar elementos de adsorci´on con menor di´ ametro de poros sobre la capacidad de dejar pasar satisfactoriamente dos unidades de PRC m´ as antiguos, se demuestra por los Ejemplos 199-210, mos´ trados en la Tabla 19. Estos fueron preparados de la misma manera que los Ejemplos 169-186, excepto que la preforma que comprend´ıa los elementos para microagregados y de adsorci´ on fue comprimida en ametro de poros caliente a una densidad promedia de 0,192 g/cm3 , y el elemento de adsorci´on ten´ıa un di´ en tres ensayos de 5,1, 5,2 y 5,2 micr´ometros respectivamente, que est´a dentro de un margen preferido derivado de los Ejemplos 1-168 para utilizarse con PRC m´ as recientes.

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El valor ajustado de th de los alojamientos utilizados para los Ejemplos 199-210 fue ajustado de manera tal que el elemento de prefiltro para geles fue comprimido al ensamblar al mismo espesor que en los Ejemplos 169-186. 25

La antig¨ uedad media de los PRC utilizados en los Ejemplos 199-210 fue de 29,2 d´ıas. Los datos demuestran que se obstruyeron nueve de doce, con una relaci´on de ´exitos de 25 %. Esto se confronta con una relaci´on de 92 % para los Ejemplos 169-180, indicando la deseabilidad del mayor di´ ametro de poros de los Ejemplos 169-186. Consiguientemente, un margen preferido de di´ ametro de poros de este invento es mayor que 5,2 micr´ometros.

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En lo que se refiere al extremo superior del margen, se cree que el di´ametro de poros del elemento de adsorci´ on podr´ıa ser aumentado hasta bien por encima de los 10 micr´ometros, mientras que se mantuviese una eficacia sustancialmente igual; no obstante, los autores del invento no han explorado el margen situado por encima de un di´ ametro de 8,2 micr´ ometros a causa de lo indeseable que resulta aumentar el volumen de retenci´ on para obtener el beneficio (si es que se obtiene) de casos todav´ıa menores de obstrucci´ on con sangre muy antigua. No obstante, deber´ a entenderse que un dispositivo con una abertura de poros mayor que 8,2 micr´ometros, o mayor que 10 micr´ometros, podr´ıa caer dentro del alcance de este invento. La sangre humana, tanto la intracorporal como la extracorporal, formar´ a en ciertas circunstancias “rouleaux”, una palabra que es aplicada a la condici´ on en la cual los gl´ obulos rojos, que tienen un di´ ametro de 7,5 micr´ometros por un espesor de 2 a 3 micr´ometros, se adhieren una a otras en una configuraci´ on geom´etrica que se asemeja a un rollo de monedas. Los “rouleaux” tienden a formarse en el cuerpo humano como resultado de una infecci´ on v´ırica, por ejemplo influenza, o el resfriado com´ un, y existe una cierta creencia de que la incapacidad de los “rouleaux” para pasar a trav´es de los menores capilares del sistema circulatorio contribuye a la incomodidad para los m´ usculos que acompa˜ na a estas infecciones. En el cuerpo humano, los capilares con un di´ ametro menor que 7,5 micr´ometros dejaron pasar libremente bajo condiciones normales los gl´obulos rojos, puesto que las c´elulas individuales se deforman con facilidad. Si una sangre m´ as antigua tiende a formar “rouleaux”, entonces este fen´ omeno puede responder del mayor di´ ametro de poros requerido para evitar la obstrucci´ on por sangre m´ as antigua del elemento de adsorci´on de este invento. Con anterioridad en la memoria descriptiva se se˜ nal´ o que “... se ha aceptado ampliamente que la eliminaci´on de leucocitos se consigue por adsorci´on, en vez de por filtraci´ on”.

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Las divulgaciones de este invento confirman que los leucocitos son eliminados por adsorci´on, pero tambi´en conducen al descubrimiento de que, particularmente para PRC extra´ıdos en ´epoca relativamente reciente, ´estos pueden ser eliminados con igual o mayor eficacia y con reducida p´erdida de sangre debido a la retenci´on por una combinaci´ on de adsorci´ on y filtraci´ on, con tal que el tama˜ no de poros del u ´ltimo elemento del dispositivo est´e en el margen preferido de di´ ametros y se ha previsto que una adecuada prefiltraci´ on impida que geles, microagregados y otros componentes presentes en los PRC cuando ´estos son recibidos del banco de sangre, lleguen al u ´ltimo elemento. 34

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ES 2 183 827 T3 REIVINDICACIONES

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1. Un dispositivo para el agotamiento del contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende un elemento de filtro formado por fibras sint´eticas, caracterizado porque el elemento incluye un elemento integral (12) de capas m´ ultiples, previamente formado, a base de fibras sint´eticas, teniendo las superficies de dichas fibras una CWST modificada desde superior a 53 dinas/cm hasta de 90 dinas/cm. 2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, en el que la modificaci´ on se efect´ ua mediante injerto por radiaciones.

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3. El dispositivo de la reivindicaci´on 1 o la reivindicaci´ on 2, en el que el elemento (12) tiene una forma cil´ındrica recta en sus bordes exteriores, y el elemento est´a sujeto en un alojamiento (11) mediante un ajuste por apriete. 4. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el elemento (12) tiene un volumen total de los espacios vac´ıos internos de menos que 37 cent´ımetros c´ ubicos. 5. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las fibras del elemento (12) comprenden poli(tereftalato de butileno).

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6. Un m´etodo para agotar el contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende hacer pasar el producto de sangre a trav´es del dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y agotar los leucocitos a partir del producto de sangre.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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