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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 211 192

51 Int. Cl. : A61K 31/445

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A61K 9/00 A61K 47/18 // A61K 31:445 A61K 31:135

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99955215 .1

86 Fecha de presentación: 27.05.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1082117

87 Fecha de publicación de la solicitud: 14.03.2001

54 Título: Jarabe antihistamínico estabilizado que contiene ácido aminopolicarboxílico como estabilizante.

30 Prioridad: 01.06.1998 US 88128

73 Titular/es: SCHERING CORPORATION

2000 Galloping Hill Road Kenilworth, New Jersey 07033-0530, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.07.2004

72 Inventor/es: Munayyer, Farah, J.;

Guazzo, Frank; Stupak, Elliot, I.; Chaudry, Imtiaz, A. y Sequeira, Joel, A.

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso

ES 2 211 192 T3

01.07.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 211 192 T3 DESCRIPCIÓN Jarabe antihistamínico estabilizado que contiene ácido aminopolicarboxílico como estabilizante. 5

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La presente invención pertenece al campo de las formulaciones farmacéuticas líquidas, y más en particular a formulaciones de jarabe que contienen antihistaminas. Las formulaciones de jarabe son normalmente utilizadas para la administración de agentes farmacológicos, en particular en las que los agentes deben ser administrados a pacientes pediátricos. Los jarabes tradicionales son soluciones concentradas de azúcar (generalmente sacarosa) en agua purificada, tal como Jarabe, NF preparado con 850 gramos de sacarosa y agua suficiente para llegar a 1000 mL de acuerdo con el procedimiento proporcionado en la monografía oficial en la página 1990 de NF XVII The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland U.S.A, 1990. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención, el término “jarabe” también abarcará aquellas formulaciones líquidas que tienen un sabor dulce provisto totalmente o en parte por edulcorantes artificiales, como ser sacarina, sorbitol, aspartamo, ciclamato de sodio y similares, para evitar problemas médicos y dentales que pueden ser agravados por endulzantes con más calorías. Como es bien apreciado en la técnica, los jarabes son frecuentemente saborizados, como por ejemplo con sabores de fruta o menta, en general para enmascarar un sabor desagradable causado por la presencia de una sustancia farmacológicamente activa disuelta o suspendida. Un sabor agradable es particularmente importante cuando la formulación está destinada a ser ingerida por niños. Los agentes saborizantes típicos que son comúnmente utilizados en productos farmacéuticos endulzados, alimentos, golosinas, bebidas y similares, son también útiles en la presente invención; estos materiales confieren sabores tales como uva, cereza, cítrico, melocotón, fresa, goma de mascar, menta y muchos otros. Los jarabes frecuentemente deben contener componentes antimicrobianos para asegurar el almacenamiento seguro sin la proliferación de mohos patógenos, levaduras, bacterias y similares; un antimicrobiano típico considerado adecuado para utilizar en alimentos y otras sustancias ingeribles es el benzoato de sodio. Además, esos jarabes que no contienen azúcar, o que contienen una mezcla de azúcar y otro endulcorante, pueden contener agentes espesantes (tales como hidroxipropilmetilcelulosa, algunas formas de las cuales están disponibles de Dow Chemical, Midland, Michigan USA bajo la marca comercial METHOCEL) para proporcionar una sensación viscosa en la boca, similar a la de un jarabe tradicional. Un ejemplo de un jarabe actualmente comercializado contiene 1 mg/mL del fármaco antihistamínico loratadina, junto con ácido cítrico, sabor artificial, glicerina, propilenglicol, benzoato sódico, sacarosa y agua; esta formulación tiene típicamente un pH entre aproximadamente 2 y 4. Sin embargo, bajo ciertas condiciones de almacenamiento que implican el contacto con el aire, se han producido pérdidas de contenido de loratadina, acompañada por la generación de impurezas. Pueden ocurrir problemas similares con formulaciones que contienen otros fármacos químicamente relacionados, tales como descarboetoxiloratadina y azatadine. J. S. Naim, “Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts”, Capítulo 83 en A. R. Gennaro, Ed., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Ed. no. 18, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania U.S.A., 1990 en las páginas 15191520, discute el problema de la estabilidad del agente activo en medios acuosos. Se señala que las reacciones de oxidación iniciadas por metales traza se pueden reducir al mínimo a través del uso de ácido cítrico o agentes secuestrantes de EDTA. Se desea proporcionar una formulación de jarabe, estable al almacenamiento, de loratadina o componentes antihistamínicos relacionados, que contiene solamente componentes reconocidos como seguros para la ingestión humana. El documento WO 98/24414 se refiere a un sistema en suspensión para principios activos farmacéuticos (incluyendo antihistaminas) que comprende agua, goma de xantano e hidroxipropilmetilcelulosa, y EDTA.

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Sumario de la invención

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De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación de jarabe que contiene una antihistamina elegida entre el grupo formado por loratadina, descarboboetoxiloratadina, azatadina y combinaciones de dos o más cualquiera de ellos, y de 0,05 a 5 mg /mL de un ácido aminopolicarboxílico o una sal del mismo. Los ácidos aminopolicarboxílicos adecuados incluyen el ácido etilendiaminatetraacético (“EDTA”) y sus sales, tal como la sal disódica. Descripción detallada de la invención

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Loratadina es la denominación farmacológica dada al compuesto conocido como 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo [5,6] ciclohepta [1,2-b] piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo y que tiene la fórmula empírica C22 H23 CIN2 02 . Una estructura para este compuesto es:

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El compuesto descarboetoxiloratadina es un metabolito activo antihistamínico de loratadina, que tiene la siguiente estructura: 15

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Una antihistamina estrechamente relacionada es azatadina, que tiene la siguiente fórmula estructural:

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La degradación de las formulaciones de jarabe que contienen loratadina o antihistaminas relacionadas se observa durante el ensayo de estabilidad en almacenamiento, como se evidencia por las concentraciones en descenso del ingrediente activo y una formación concomitante de impurezas. Dos de las impurezas que se forman en los jarabes de loratadina han sido identificadas como 2-hidroximetil-loratadina (“2-HML”) y 4-hidroximetil-loratadina (“4-HML”), mientras que otras impurezas no identificadas se producen en forma regular y han sido denominadas colectivamente “Grupo A”; estos materiales suman aproximadamente 5 a 7 y eluyen juntos en un análisis de HPLC, en tiempos de retención que indican una polaridad superior que la de la loratadina. La severidad de la degradación puede estar relacionada al menos aproximadamente con el volumen en un frasco de producto que no está lleno de jarabe, es decir, el “espacio de cabeza”. Como no resulta práctico llenar cada frasco completamente hasta arriba, se ha llevado a cabo un ensayo donde el espacio de cabeza se llenó con gas de nitrógeno; los resultados no fueron concluyentes, posiblemente debido a la inevitable permeabilidad al oxígeno del cierre del frasco de polímero. Se llevó a cabo otro ensayo, en el cual se incorporaron al jarabe aditivos antioxidantes comunes. Idealmente, el antioxidante será soluble en el jarabe y es seguro para ser utilizado en alimentos y preparados farmacéuticos. Entre los materiales solubles en agua, se encontró que el ácido ascórbico a 0,1 y 1 mg/mL reducían de algún modo la degradación, pero también causaban un intenso cambio de color inaceptable en el producto, mientras que el bisulfito sódico confería al jarabe un olor picante desagradable. Los antioxidantes solubles en aceite hidroxitolueno butilado y tocoferol no eran solubles en el jarabe, por lo que tampoco fueron encontrados aceptables. Se ha encontrado que la adición de pequeñas cantidades de un ácido aminopolicarboxílico, incluyendo el término específicamente sales de los ácidos, puede estabilizar los jarabes contra la degradación. Los ácidos aminopolicarboxílicos y sus sales útiles son aquellos que son seguros para la ingestión y que tienen suficiente solubilidad en las formulaciones de jarabe para preparar una composición de una sola fase estable. Los compuestos comercialmente disponibles que podrían utilizarse incluyen al ácido iminodiacético, ácido metiliminodiacético, ácido nitrilotriacético, ácido etilendiaminatetraacético (“EDTA”), ácido dietilentriaminapentaacético, ácido 1,2-diaminociclohexano-tetraacético, ácido N-hidroxietilendiaminatriacético y compuestos relacionados. Es adecuado utilizar mezclas de dos o más de los compuestos que anteceden. A partir de los aspectos de fácil disponibilidad, seguridad, eficacia y costo, las sales de metal alcalino de EDTA son actualmente preferidas, y el resto de esta descripción se centrará en estos materiales. Un ácido aminopolicarboxílico o la sal presente en un jarabe es de 0,05 mg/mL a 5 mg/mL. Más preferentemente, el nivel de ácido aminopolicarboxílico será de 0,1 mg/mL a 1 mg/mL, y más preferentemente el nivel de ácido aminopolicarboxílico será de 0,25 mg/mL a 0,5 mg/mL. Como ocurre con cualquier componente aditivo en una formulación 3

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para ingestión, es conveniente incorporar el mínimo nivel que proporcione el resultado deseado. Este nivel puede ser determinado fácilmente por medio de un ensayo de estabilidad en almacenamiento acelerado, en el cual se almacenan envases del producto final a temperaturas elevadas, por encima de las temperaturas de almacenamiento habituales, a las que se espera que va a ser expuesto el producto; los inventores de la presente han utilizado temperaturas de hasta 55ºC para este propósito, si bien tales temperaturas tienden a causar una menor decoloración (oscurecimiento) de los jarabes, probablemente debido a cierta caramelización de la sacarosa contenida. Se espera que la mayoría de las reacciones de degradación del fármaco serán aceleradas por la elevada temperatura. A intervalos predeterminados, algunos de los envases son abiertos y analizados para determinar la cantidad de ingredientes activos e impurezas presentes en la formulación.

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Las formulaciones de jarabe antihistamínico a menudo contienen también otros fármacos, para la obtención de más de un resultado terapéutico a partir de una sola dosis. Las sustancias farmacológicas típicas incluidas con la antihistamina son descongestivos de aminas simpatomiméticos, tales como pseudoefedrina o fenilpropanolamina (para el alivio de la congestión de las vías respiratorias altas que a menudo acompañan a trastornos tales como rinitis e infecciones respiratorias superiores), y analgésicos, tales como la aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno o cetoprofeno (para el alivio del dolor y, salvo en el caso del acetaminofeno, para reducir la inflamación). Los antitusivos, como por ejemplo codeína, hidrocodona o dextrometorfano, para el alivio de la tos, y expectorantes como por ejemplo guaifenesina, para aumentar la productividad de la tos, también son incluidos en productos de combinación. Cualquiera de estos ingredientes adicionales, incluyendo sus sales y otros fármacos de las mismas clases terapéuticas, son adecuados para la inclusión en los jarabes de la presente invención. La invención será adicionalmente descrita por medio de los siguientes ejemplos. Cuando se utiliza en el presente texto el término “porcentaje”, se entiende que representa el porcentaje en peso, a menos que el contexto claramente indique otra cosa. Ejemplo 1

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Se formuló un jarabe conteniendo los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos. Ingrediente

Cantidad

Loratadina, micronizada Ácido cítrico Agente saborizante Glicerina Propilenglicol Benzoato de sodio EDTA disódico Benzoato de sodio Sacarosa Agua

1 8,78 2,5 100 100 1 0,25 1 600 hasta 1,0 mL

Este jarabe se prepara utilizando el siguiente procedimiento: (a) aproximadamente 80 por ciento del agua se pone en un recipiente, se calienta a 75 - 85ºC, se carga con el azúcar y se agita para formar una solución; (b) el ácido cítrico es cargado a la solución y se continua la agitación para formar una solución, luego se agrega el benzoato de sodio y se disuelve; (c) la solución es enfriada a 30 - 35ºC, con agitación continua, y se agrega el EDTA disódico y se disuelve; (d) se agrega glicerina y se continúa la agitación mientras que la solución se enfría hasta 25-30ºC; (e) en un recipiente separado, se combinan el propilenglicol y la loratadina y se agitan para formar una solución (obsérvese que el uso de partículas de loratadina micronizada reduce el tiempo requerido para lograr la disolución), seguidamente se agrega el agente saborizante y se agita hasta conseguir homogeneidad; (f) el producto de la etapa e es combinado con el producto de la etapa d, con agitación para asegurar homogeneidad, y se añade agua suficiente para proporcionar el peso de la formulación apropiado; y (g) el jarabe resultante se pasa a través de filtros aclaradores. El jarabe es un líquido claro, incoloro (que se puede colorear fácilmente según se desee, como por ejemplo agregando un colorante soluble en agua farmacéuticamente aceptable adecuado a la solución de azúcar de la etapa (a), y se denomina Muestra A. Se formula otro jarabe de manera similar, salvo que contiene además 1 mg/mL de la sal disódica de EDTA. Este de denomina Muestra B. Porciones de 25 ml de los dos jarabes son colocadas en frascos de vidrio incoloro de 50 mL, luego se cierran con tapones de caucho y tapas de aluminio. Los frascos cerrados son almacenados a 55ºC hasta su remoción y análisis por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Los resultados de los análisis son los siguientes, en donde “NQ” indica un resultado por debajo del límite de cuantificación (0,1%) pero por encima del límite de detección (0,02%): 4

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5

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15 a

La muestra contenía 0,16% de un producto de degradación no identificado

b

La muestra contenía dos productos de degradación no identificados, en las concentraciones de 0,21% y 0;12

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Estos resultados indican una inhibición significativa por EDTA de la degradación de la loratadina durante las condiciones de almacenamiento severas del ensayo. Ejemplo 2 25

La muestra A del ejemplo precedente y jarabes preparados de manera similar que también contienen 0,1, 0,25, 0,5 ó 0,75 mg/mL de EDTA disódico son envasados como en el ejemplo anterior y son almacenados y ensayados de manera similar. Se obtienen los siguientes resultados, en donde “ND” indica una concentración por debajo del límite de detección previamente señalado. 30

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a

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La muestra contenía 0,11% de productos de degradación del Grupo A y 0,12% de un producto de degradación no identificado. b

La muestra contenía 0,14% de un producto de degradación no identificado.

c

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La muestra contenía tres productos de degradación no identificados en las concentraciones 0,17%, 0,13% y 0,22%. d

La muestra contenía 0,10% de un producto de degradación no identificado 5

ES 2 211 192 T3 Estos resultados sugieren que 0,25 por ciento de EDTA disódico sería una concentración razonable para la protección en almacenamiento del jarabe analizado. Ejemplo 3 5

Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito para contener los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos. 10

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Ingrediente

Cantidad

Loratadina, Micronizada Ácido cítrico Agente saborizante Glicerina Propilenglicol Benzoato de sodio EDTA disódico Agente colorante Sacarosa Agua

1 8,78 1,5 100 100 1 0,25 1 400 hasta 1,0 mL

Se encontró que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable. Ejemplo 4

30

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45

Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito, conteniendo los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos. Ingrediente

Cantidad

Loratadina, Micronizada Ácido cítrico Citrato sódico Agente saborizante Glicerina Propilenglicol Sorbitol Benzoato de sodio EDTA disódico Ciclamato sódico Hidroxipropil-metilcelulosa Agente colorante Agua

1 0,48 0,6 1,5 350 100 150 1 0,25 0,75 0,5 1 hasta 1,0 mL

50

Se encontró que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

55

Los denominados comercialmente METHOCEL K100M, K4M y A4M de Dow Chemical están entre los productos de hidroxipropil-metilcelulosa que son adecuados para ser utilizados en la invención; sustituyendo los diversos productos disponibles se pueden producir cambios en la viscosidad del jarabe, por lo que se deben llevar a cabo experimentos para determinar la calidad apropiada y la cantidad necesaria para preparar un jarabe determinado con las propiedades deseadas. Ejemplo 5

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Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito, que contiene los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos. 65

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5

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15

Ingrediente

Cantidad

Loratadina, Micronizada Ácido cítrico Citrato sódico Agente saborizante Glicerina Propilenglicol Sorbitol Benzoato de sodio EDTA disódico Sacarina Hidroxipropil-metilcelulosa Agua

1 0,48 0,6 1 350 100 150 1 0,25 0,75 0,5 hasta 1,0 mL

Se encontró que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable. 20

Ejemplo 6 Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito para contener los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua son expresadas en miligramos.

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Ingrediente

Cantidad

Loratadina, Micronizada Ácido cítrico Citrato sódico Agente saborizante Glicerina Sorbitol Propilenglicol Benzoato de sodio EDTA disódico Agua

1 0,48 0,6 2,5 450 250 100 1 0,25 hasta 1,0 mL

Se encontró que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable. Ejemplo 7 45

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55

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Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito pero sustituyendo por descarboetoxiloratadina la loratadina, conteniendo los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos. Ingrediente

Cantidad

Descarboetoxiloratadina Ácido cítrico Agente saborizante Glicerina Propilenglicol Benzoato de sodio EDTA disódico Sacarosa Agua

1 8,78 2,5 100 100 1 0,25 400 hasta 100 mL

Se encontró que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable. 65

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ES 2 211 192 T3 Ejemplo 8

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Se formula un jarabe estabilizado de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito pero sustituyendo por azatadina la loratadina, conteniendo los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos. Ingrediente

Cantidad

Azatadine Ácido cítrico Agente saborizante Glicerina Propilenglicol Benzoato de sodio Sacarosa Agua

1 8,78 2,5 100 100 1 600 hasta 1,0 mL

Se encontró que este jarabe mostraba estabilidad en almacenamiento aceptable. Ejemplo 9

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Se formula un jarabe para uso pediátrico de acuerdo con el procedimiento general previamente descrito que contiene los siguientes ingredientes, en donde las cantidades de todos salvo el agua se expresan en miligramos. Ingrediente

Cantidad

Loratadina Sulfato de pseudoefedrina Acetaminofeno Bromhidrato de dextrometorfano Ácido cítrico Agente saborizante Glicerina Propilenglicol Benzoato de sodio EDTA disódico Agente colorante Sacarosa Agua

0,5 3 32 1,5 8,78 1,5 100 100 1 0,25 1 400 hasta 100 mL

Se encontró que este jarabe mostraba una estabilidad en almacenamiento aceptable.

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ES 2 211 192 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una formulación de jarabe que contiene una antihistamina elegida entre el grupo consistente en loratadina, descarboetoxiloratadina, azatadina y combinaciones de dos o más de cualquiera de los mismos, y de 0,05 a 5 mg/mL de un ácido aminopolicarboxílico o una sal del mismo. 2. La formulación de jarabe según la reivindicación 1ª, en la que un ácido aminopolicarboxílico comprende de 0,1 a 1 mg/mL.

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3. La formulación de jarabe según la reivindicación 1ª, en la que un ácido aminopolicarboxílico comprende de 0,25 a 0,5 mg/mL. 4. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en la que el ácido aminopolicarboxílico se elige entre el grupo formado por ácido iminodiacético; ácido metiliminodiacético, ácido nitrilotriacético, ácido etilendiaminatetraacético, ácido dietilentriaminapentaacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetraacético, ácido N-hidroxietilendiaminatetraacético, las sales de cualquiera de los ácidos y cualquier combinación de dos o más de los ácidos o de las sales. 5. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que contiene además un anticongestivo, un analgésivo, un antitusivo, un expectorante o cualquier combinación de dos o más de ellos. 6. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que contiene además un anticongestivo seleccionado entre el grupo formado por pseudoefedrina, fenilpropanolamina y sus sales.

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7. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 5ª o 6ª, en la que el anticongestivo es pseudoefedrina o una sal de la misma. 8. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en la que la antihistamina es loratadina.

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9. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en la que la antihistamina es descarboetoxiloratadina. 10. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, en la que el ácido aminopolicarboxílico es ácido etilendiaminatetraacético o una sal del mismo. 11. La formulación de jarabe según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, en la que el ácido aminopolicarboxílico está presente en una cantidad suficiente para inhibir la degradación de la antihistamina.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 9