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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 218 873

51 Int. Cl. : A61K 9/08

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A61K 31/47 A61K 47/02 A61K 47/32 A61K 47/18

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 98961377 .3

86 Fecha de presentación: 16.12.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 1054662

87 Fecha de publicación de la solicitud: 29.11.2000

54 Título: Colirio soluble en agua.

30 Prioridad: 22.12.1997 JP 35303997

20.10.1998 JP 29855098

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.11.2004

73 Titular/es: OTSUKA PHARMACEUTICAL Co., Ltd.

9, Kandatsukasa-cho 2-chome Chiyoda-ku, Tokyo 101-8535, JP

72 Inventor/es: Sugahara, Yuji;

Sakata, Kazuya y Odomi, Masaaki

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

ES 2 218 873 T3

16.11.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 218 873 T3 DESCRIPCIÓN Colirio soluble en agua. 5

Campo técnico La presente invención se refiere a un colirio soluble en agua. Más en particular, se refiere a un colirio soluble en agua que tiene una duración de la eficacia del fármaco notablemente prolongada, y que es superior en una acción de inhibición de la presión intraocular y es eficaz para el tratamiento del glaucoma.

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Técnica anterior Es bien sabido que un derivado de carbostirilo representado por la fórmula (1): 15

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en la que R representa un grupo terc-butilo o una de sus sales de adición de ácido es un compuesto que es eficaz como remedio para el glaucoma (patente U.S. nº 4.309.432). El compuesto representado por la fórmula (1) anterior se denomina carteolol. Por otra parte, un colirio o una pomada oftálmica se utiliza con frecuencia como colirio.

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En el caso del colirio, ya que una base es habitualmente agua purificada, es difícil que se adhiera el colirio en la córnea en caso de añadirlo en gotas en los ojos. Además, es imposible evitar que el colirio se diluya en el fluido lacrimal y se desprenda de los ojos. Por consiguiente, era difícil para un colirio convencional mantener suficientemente un fármaco en el colirio en los ojos. Además, la pomada oftálmica se prepara añadiendo parafina líquida, lanolina purificada o similares a vaselina neutra como base. Dicha pomada oftálmica es propensa a ser liberada de los ojos por medio del fluido lacrimal debido a su escasa hidrofilia. Sin embargo, existe un inconveniente tal que la pomada oftálmica no se adhiere suficientemente a la córnea y a la mucosa oftálmica y, como resultado, la cantidad de fármaco en la pomada oftálmica, que llega a la parte afectada y se absorbe, es pequeña. La pomada oftálmica presenta también el inconveniente de que aparece una sensación molesta en los ojos después de aplicarla debido a la oleosidad de la base aceitosa. Para resolver los inconvenientes anteriores del colirio convencional y de pomada oftálmica, la patente británica nº 2.007.091 correspondiente a la publicación de la patente japonesa expuesta al público nº 67021/1979 sugiere un colirio gelificado. El colirio gelificado descrito en dicha publicación es un colirio preparado mezclando una solución de ácido poliacrílico de tipo acuoso reticulado con una sustancia básica soluble en agua y un fármaco para el colirio, que tiene el pH de 5 a 8 y la viscosidad de 1.000 a 100.000 centipoises a 20ºC. Sin embargo, dicho colirio gelificado tiene una duración insuficiente de eficacia del fármaco y es inferior en la acción de inhibición de la presión intraocular. Además, el colirio gelificado es también insuficiente en la facilidad de manipulación y en la afinidad para los ojos (sensación en caso de añadirlo en gotas en los ojos). Por consiguiente, es difícil de utilizar dicho colirio gelificado como colirio que es particularmente eficaz para el tratamiento del glaucoma que requiere el control de la presión intraocular. El documento WO 95/26712 A se refiere a una composición oftálmica que contiene agentes activos como carteolol y excipientes tales como polímeros de carbopol. Thermes F. et al., Int. J. of Pharmaceutics, 81, 59-65 (1992) es un estudio del efecto del ácido poliacrílico sobre la biodisponibilidad ocular de timolol.

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El documento WO 94/04134 describe una formulación de colirio que está compuesta de pilocarpina y otro agente para el tratamiento de la hipertensión ocular, así como un excipiente oftalmológicamente aceptable y opcionalmente además, adyuvantes oftalmológicamente aceptables.

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ES 2 218 873 T3 Descripción de la invención

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Para desarrollar un colirio soluble en agua que no tenga los inconvenientes descritos anteriormente, los presentes inventores han estudiado intensamente. Como resultado, han descubierto que un colirio soluble en agua que comprende el siguiente componente (a), componente (b) y componente (c) se puede utilizar como un colirio soluble en agua deseado que no presenta los inconvenientes descritos anteriormente. Esto es, la presente invención se refiere a un colirio soluble en agua que comprende (a) al menos un compuesto seleccionado de carteolol y una de sus sales de adición de ácido, (b) al menos un polímero acrílico seleccionado de un ácido poliacrílico de tipo de cadena lineal y una de sus sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables y (c) al menos un compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en agua y una amina soluble en agua. Aunque una base es agua purificada, el colirio de la presente invención se aplica fácilmente a la córnea en el caso de añadirlo en gotas a los ojos y no es probable que se desprenda de los ojos incluso si el colirio se diluye con fluido lacrimal. Por consiguiente, según el colirio de la presente invención, un componente del fármaco en el colirio se puede mantener suficientemente en los ojos. El colirio soluble en agua de la presente invención tiene una duración notablemente prolongada de la eficacia del fármaco y es superior en la acción de la inhibición de la presión intraocular. Por consiguiente, el colirio soluble en agua de la presente invención es un colirio que es particularmente eficaz para el tratamiento del glaucoma que requiere el control de la presión intraocular. Además, el colirio soluble en agua de la presente invención es satisfactorio por la facilidad de manipulación y afinidad para los ojos (sensación en caso de añadirlo en gotas a los ojos).

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El colirio soluble en agua de la presente invención incluye las realizaciones descritas a continuación.

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1) Un colirio soluble en agua que está compuesto por (a) al menos un compuesto seleccionado de carteolol y una de sus sales de adición de ácido, (b) al menos un polímero acrílico seleccionado de un ácido poliacrílico de tipo cadena lineal y una de sus sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables y (c) al menos un compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en agua y una amina soluble en agua.

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2) El colirio soluble en agua según el apartado 1) anterior, en el que el componente (a) y el componente (b) están contenidos en la cantidad de aproximadamente 0,1 a 5% en peso y la cantidad de aproximadamente 0,3 a 10% en peso, respectivamente, y la concentración del componente (c) es de aproximadamente 10 a 140 mmol.

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3) El colirio soluble en agua según el apartado 2) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de aproximadamente 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de aproximadamente 5 a 100 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de aproximadamente 100.000 a 3.000.000.

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4) El colirio soluble en agua según el apartado 3) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de aproximadamente 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de aproximadamente 10 a 70 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de aproximadamente 2.000.000 a 3.000.000. 5) El colirio soluble en agua según el apartado 2) anterior, en el que el componente (a) y el componente (b) están contenidos en la cantidad de aproximadamente 0,5 a 3% en peso y la cantidad de aproximadamente 0,3 a 0,5% en peso, respectivamente, y la concentración del componente (c) es de aproximadamente 30 a 120 mmol.

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6) El colirio soluble en agua según el apartado 5) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de aproximadamente 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de aproximadamente 5 a 100 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de aproximadamente 100.000 a 3.000.000. 55

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7) El colirio soluble en agua según el apartado 5) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de aproximadamente 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de aproximadamente 10 a 70 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de aproximadamente 2.000.000 a 3.000.000 y el cloruro sódico como componente (c) está contenido en la cantidad de aproximadamente de 0,05 a 0,8% en peso.

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8) El colirio soluble en agua según el apartado 1) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de aproximadamente 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de aproximadamente 5 a 100 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de aproximadamente 100.000 a 3.000.000. 9) El colirio soluble en agua según el apartado 8) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de aproximadamente 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de aproximadamente 10 a 70 centipoises, 3

ES 2 218 873 T3 y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de aproximadamente 2.000.000 a 3.000.000. 10) El colirio soluble en agua según el apartado 1) anterior, en el que el componente (a) es hidrocloruro de carteolol. 5

11) El colirio soluble en agua según el apartado 1) anterior, en el que el componente (b) es poliacrilato de sodio. 12) El colirio soluble en agua según el apartado 1) anterior, en el que el componente (c) es una sal de metal alcalino soluble en agua. 10

13) El colirio soluble en agua según el apartado 12) anterior, en el que la sal de metal alcalino soluble en agua es cloruro sódico o cloruro potásico. Mejor modo de llevar a cabo la invención 15

El componente (a) que se ha de mezclar con el colirio soluble en agua de la presente invención es al menos un compuesto seleccionado de carteolol y una de sus sales de adición de ácido. La denominación química del carteolol es 5-(2-hidroxi-3-terc- butilamino)propoxi-3,4-dihidrocarbostirilo. 20

La sal de adición de ácido del carteolol incluye las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico y ácido tartárico. 25

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En la presente invención, se prefiere particularmente el hidrocloruro de 5-(2-hidroxi-3-terc-butilamino)propoxi3,4-dihidrocarbostirilo (hidrocloruro de carteolol) como componente (a). El componente (b) que se ha de mezclar con el colirio soluble en agua de la presente invención es al menos un polímero acrílico seleccionado entre un ácido poliacrílico de tipo cadena lineal y una de sus sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables. En la presente invención, el ácido poliacrílico de tipo cadena lineal tiene una unidad repetitiva mostrada a continuación.

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La sal soluble en agua farmacéuticamente aceptable del ácido poliacrílico de tipo cadena lineal se prepara neutralizando un grupo carboxilo de la unidad repetitiva anterior con sustancias básicas, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares. El grado de neutralización puede ser cualquiera de neutralización completa y neutralización parcial, pero se prefiere la neutralización completa. La sal soluble en agua farmacéuticamente aceptable de ácido poliacrílico del tipo de cadena lineal es preferentemente poliacrilato de sodio. El peso molecular del polímero acrílico como componente (b) no está limitado de forma específica, pero el peso molecular medio en viscosidad es normalmente de aproximadamente 100.000 a 3.000.000 y preferentemente de aproximadamente 2.000.000 a 3.000.000.

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Los ejemplos específicos de ácido poliacrílico del tipo de cadena lineal incluyen Aqualic HL-521, AS-52, AS-58 y HL-580 fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd.; Jurimer AC-10SHP y AC-10LHP fabricado por Nihon Junyaku Co., Ltd., y A-10H y A-10HL fabricado por TOAGOSEI Co., Ltd. Ejemplos específicos de la sal sódica del ácido poliacrílico de tipo cadena lineal incluyen Aqualic DL-522, IH- K, IH-L y FH-K fabricados por Nippon Shokubai Co., Ltd.; Aronbis S, SS, GL, M y MS fabricados por Nihon Junyaku Co., Ltd.; A-7100, A-7100G (F), A-20L, A20LH, A-20P (H), A-20P, A-20PG, A-20P (3) y A-20PX fabricados por TOAGOSEI Co., Ltd.; y poliacrilado de sodio fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Durante el almacenamiento a largo plazo del colirio soluble en agua, se produce turbidez blanca, a veces, por la clase de aditivos que se añaden en el proceso de producción industrial del polímero acrílico y de los residuos de los mismos. Por lo tanto, se prefiere en particular utilizar un polímero acrílico que no produzca turbidez blanca. El componente (b) es preferentemente un poliacrilato de sodio de tipo cadena lineal que no produce turbidez blanca del colirio soluble en agua durante el almacenamiento a largo plazo, en particular poliacrilato de sodio de tipo 4

ES 2 218 873 T3 cadena lineal que no utiliza un aditivo que produce turbidez blanca en el proceso de producción, y más específicamente Aqualic FH-K fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd. 5

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15

El componente (c) que se ha de mezclar con el colirio soluble en agua de la presente invención es al menos un compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en agua y una amina soluble en agua. La sal de metal alcalino soluble en agua incluye, por ejemplo, el cloruro de metal alcalino, carbonato de metal alcalino y sal de metal alcalino del ácido orgánico. Ejemplos específicos de cloruro de metal alcalino incluyen cloruro sódico, cloruro potásico y similares. Ejemplos específicos del carbonato del metal alcalino incluyen carbonato sódico, carbonato potásico y similares. Ejemplos específicos de la sal de metal alcalino del ácido orgánico incluyen acetato sódico, acetato potásico, citrato sódico, citrato potásico y similares. La amina soluble en agua incluye, por ejemplo, monoalquilamina, dialquilamina, trialquilamina, monoalcanolamina, dialcanolamina, trialcanolamina y trimetilolamino-metano. Ejemplos específicos de monoalquilamina incluyen metilamina, etilamina, propilamina y similares. Ejemplos específicos de dialquilamina incluyen dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y similares. Ejemplos específicos de trialquilamina incluyen trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y similares. Ejemplos específicos de monoalquilamina incluyen metanolamina, etanolamina, propanolamina y similares. Ejemplos específicos de dialcanolamina incluyen dimetanolamina, dietanolamina, dipropanolamina, dibutanolamina y similares. Ejemplos específicos de trialcanolamina incluyen trimetanolamina, trietanolamina, tripropanolamina, tributanolamina y similares.

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Entre las sales de metal alcalino solubles en agua y las aminas solubles en agua, se prefiere la sal de metal alcalino soluble en agua y el cloruro de metal alcalino, tales como el cloruro sódico y el cloruro potásico se prefieren en particular. 25

30

En el caso del colirio soluble en agua de la presente invención, la viscosidad a 25ºC es habitualmente de aproximadamente 5 a 100 centipoises, y preferentemente de aproximadamente 10 a 70 centipoises. En la presente invención, la viscosidad del colirio soluble en agua se midió utilizando un viscosímetro rotativo RE-110SL (fabricado por Toki Sangyo Co. Ltd.). Cuando la viscosidad del colirio se hace demasiado grande, se hace difícil ejercer el efecto como una de las propiedades de la presente invención, tal como la facilidad de manipulación y la afinidad para los ojos (sensación en caso de añadirlo en gotas en los ojos). Por el contrario, cuando la viscosidad del colirio se hace demasiado pequeña, es probable que se reduzca la duración de la eficacia del fármaco. La cantidad del componente (a) que se ha de mezclar con el colirio soluble en agua de la presente invención es generalmente de aproximadamente 0,1 a 5% en peso y preferentemente de aproximadamente 0,5 a 3% en peso.

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La cantidad del componente b que se ha de mezclar con el colirio soluble en agua de la presente invención es generalmente de aproximadamente 0,3 a 10% en peso, y aproximadamente de 0,3 a 0,5% en peso. La cantidad del componente (b) varía dependiendo del peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico que se ha de utilizar, pero preferentemente se mezcla de modo que la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua resultante esté comprendida dentro de un intervalo de 5 a 100 centipoises como se mencionó anteriormente. El componente (c) se mezcla con el colirio soluble en agua de la presente invención de modo que la concentración en el colirio esté comprendida normalmente dentro de un intervalo de aproximadamente 10 a 140 mmol, y preferentemente de aproximadamente 30 a 120 mmol. El componente (c) se utiliza para aumentar la solubilidad del componente (b) en agua, pero también sirve como isotónico. En la presente invención, el componente (c) se utiliza preferentemente en la cantidad suficiente para hacer isotónico el colirio cuando el componente (c) se combina con el componente (a). Dicha cantidad varía dependiendo de la clase del componente (c) y no se puede decidir completamente. Por ejemplo, en el caso del cloruro sódico, la cantidad es normalmente de aproximadamente 0,05 a 0,8% en peso, y preferentemente de aproximadamente 0,2 a 0,54% en peso. Cuando el otro isotónico tal como D-manitol se mezcla además, junto con el componente (c), la cantidad de componente (c) se puede también reducir según la cantidad de isotónico. El colirio de la presente invención se produce, por ejemplo, mezclando una cantidad predeterminada de los componentes anteriores (a) a (c) con agua destilada estéril como base y sometiendo la solución a un tratamiento de esterilización.

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Es posible además mezclar agentes isotónicos, de tamponación, ajustadores de pH, solubilizantes, estabilizantes, antioxidantes y antisépticos con el colirio de la presente invención. El isotónico incluye, por ejemplo, un compuesto conocido convencionalmente como D-manitol, glucosa y gliceri60

na. El agente tamponante incluye, por ejemplo, un compuesto conocido convencionalmente tal como fosfato monobásico de sodio, fosfato dinobásico de sodio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dinobásico de potasio, ácido bórico, borato de sodio, ácido cítrico, ácido tartárico y tartrato de sodio.

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El ajustador de pH incluye, por ejemplo, un compuesto conocido convencionalmente tal como ácido (p. ej.: ácido clorhídrico, ácido acético, etc.) y base (p. ej.: hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.). 5

ES 2 218 873 T3

5

El solubilizante incluye, por ejemplo, un compuesto conocido convencionalmente tal como los éteres de polioxietilenglicol (p. ej.: carboximetilcelulosa de sodio, éter laurílico de poliexietileno, éter oleico de poliexietileno, etc.), ésteres de ácidos grasos superiores de polietilenglicol (p. ej.: monolaurato de polietilenglicol, monoleato de polietilenglicol, etc.) y ésteres de ácidos grasos de poliexietileno (p. ej.: monolaurato de poliexietileno sorbitán, monoleato de poliexietileno sorbitán, etc.). El estabilizante incluye, por ejemplo un compuesto conocido convencionalmente tal como hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa, hidroxietil-celulosa, glicerina y EDTA.

10

El antioxidante incluye, por ejemplo, bisulfito sódico, tiosulfato sódico, y ácido ascórbico. El antiséptico incluye, por ejemplo, un compuesto conocido convencionalmente tal como clorobutanol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, timerosal, alcohol fenetílico, metil parabeno y propil parabeno.

15

El pH del colirio soluble en agua de la presente invención es normalmente de aproximadamente 4 a 10 y preferentemente de aproximadamente 5 a 9. Cuando el pH excede de 10, existe temor de que el componente (a) se deposite en el colirio de la presente invención. Por otra parte, cuando el pH es menor de 4, existe el temor de que el componente (b) se deposite en el colirio de la presente invención.

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Se prefiere que el colirio soluble en agua de la presente invención y el fluido lacrimal sean isotónicos. La sal de metal alcalino soluble en agua como componente (c) de la presente invención sirve como isotónico y además se pueden mezclar varios isotónicos descritos anteriormente. Se prefiere en particular que el pH del colirio soluble en agua de la presente invención se ajuste dentro de un intervalo de aproximadamente 5,5 a 8,5 y preferentemente de aproximadamente 6,5 a 7,5.

25

El colirio soluble en agua de la presente invención se utiliza del mismo modo que en el caso de un colirio convencionalmente conocido. Por ejemplo, el colirio soluble en agua se añade en gotas preferentemente en los ojos desde un recipiente para colirio adecuado, o se pulveriza en los ojos utilizando un dispositivo de pulverización. 30

Ejemplos Los siguientes Ejemplos ilustran además la presente invención con más detalle. En los Ejemplos siguientes los porcentajes están en peso a menos que se indique de otro modo.

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Ejemplo de preparación 1 Hidrocloruro de carteleol Poliacrilato de sodio Cloruro de sodio D-manitol Agua destilada estéril

2,0% 0,4% 0,2% 2,0% 95,4%

Total

100%

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Se preparó previamente una solución de poliacrilato de sodio al 0,8% añadiendo 0,8 g de un poliacrilato de sodio de tipo cadena lineal [denominación comercial: Aronbis MS fabricado por Nihon Junyaku Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad: 2.000.000 a 3.000.000] a 99,2 g de una solución de cloruro de sodio acuosa, que se obtiene disolviendo 0,4 g de cloruro de sodio en 96,8 g de agua destilada estéril y disolviendo el poliacrilato de sodio de tipo cadena lineal utilizando un agitador. Se añadió dos (2) g de D-manitol a 40 g de una solución acuosa de hidrocloruro de carteolol preparada a la concentración de 5% y se disolvió utilizando un agitador y, confirmando después que D-manitol se había disuelto suficientemente, 50 g de la solución de poliacrilato de sodio al 0,8% preparada previamente y se añadió 8 g de agua destilada estéril. Se disolvieron mediante suficiente agitación para obtener un colirio soluble en agua (preparación nº 1) de la presente invención. El pH del colirio soluble en agua resultante fue 8,0 y la viscosidad a 25ºC fue de 20 centipoises.

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Se midió el pH utilizando un pHmetro (HORIBA, pHmetro M-8AD). Se midió la viscosidad a 25ºC vertiendo 1 a 1,2 ml del colirio anterior soluble en agua en una taza de muestra, utilizando un viscosímetro rotativo RE-110SL (fabricado por Toki Sangyo Co., Ltd.). Ejemplos comparativos de preparación Se produjeron varios colirios (preparaciones nº 2 a 11) mezclando hidrocloruro de carteolol, compuestos de los polímeros solubles en agua mostrados en la Tabla 1 a continuación, cloruro de sodio y otros aditivos (isotónico, agente 6

ES 2 218 873 T3 de tamponamiento y ajustador de pH) en una cantidad predeterminada según el Ejemplo de preparación anterior. En la Tabla 1, los porcentajes están en peso con respecto a la preparación, y “mM” significa una concentración milimolar de cloruro de sodio con respecto a la preparación. 5

En la Tabla 1 se presentan los resultados de la medición del pH y la viscosidad a 25ºC de estos colirios.

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ES 2 218 873 T3 Los compuestos de polímeros solubles en agua relacionados en la Tabla 1 son los siguientes.

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Poliacrilato de sodio mezclado con las preparaciones nº 3 y nº 4: nombre comercial “Poliacrilato de sodio” fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., peso molecular medio en viscosidad: aproximadamente 250.000 a 750.000. Dextrano sulfato de sodio mezclado con la preparación nº 5: nombre comercial “DS-500” fabricado por Meito Sangyo Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad: aproximadamente 500.000.

10

Poliestireno sulfonato de sodio mezclado con la preparación nº 6: nombre comercial “PS-100” fabricado por TOSOH CORPORATION, peso molecular medio en viscosidad: aproximadamente 1.100.000. Polivinil sulfato de potasio mezclado con la preparación nº 7: nombre comercial “Polivinilsulfato de potasio” fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., peso molecular medio en viscosidad: aproximadamente 240.000.

15

Condroitín sulfato de sodio mezclado con la preparación no 8: nombre comercial “condroitín sulfato de sodio por ”SEIKAGAKU“ para inyección” fabricado por SEIKAGAKU CORPORATION, peso molecular medio en viscosidad: aproximadamente 40.000. 20

Hialuronato sodio mezclado con la preparación nº 9: nombre comercial “ácido hialurónico HA-QSS” fabricado por Kewpie Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad aproximadamente 2.800.000. Hialuronato de sodio mezclado con la preparación nº 10: nombre comercial “ácido hialurónico HA-Q” fabricado por Kewpie Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad aproximadamente 1.150.000.

25

Polímero de carboxivinilo mezclado con la preparación nº 11: denominación comercial “Noveon ” fabricado por BF Goodrich Co. Ejemplo de preparación 2 30

De la misma manera que la descrita en el ejemplo de preparación 1 excepto para la utilización de poliacrilato de sodio [nombre comercial: Aqualic FH-K fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad: 2.000.0000 a 3.000.000] como poliacrilato de sodio de tipo cadena lineal, se obtuvo un colirio soluble en agua (preparación nº 12) de la presente invención. 35

El pH del colirio soluble en agua fue 8,0 y la viscosidad a 25ºC fue 20 centipoises. Ejemplo experimental 1 40

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Utilizando varios colirios (preparaciones nº 1 a nº 11) obtenidos anteriormente, se determinó la concentración (ng/ml) del fármaco (hidrocloruro de carteolol) en el humor acuoso de conejo doméstico de acuerdo con el siguiente procedimiento. Esto es, se fijó un conejo blanco a un dispositivo de fijación y se añadieron gotas (50 µl cada una) de varios colirios en ambos ojos. Cuatro y ocho horas después de la adición de las gotas en los ojos, se sacrificó el conejo blanco mediante inyección de barbital. Se lavó la superficie del globo ocular con una solución isotónica de cloruro sódico y se extrajo el humor acuoso y a continuación se midió la concentración del fármaco (ng/ml) en el humor acuoso por HPLC en fase inversa. La concentración del fármaco en el humor acuoso del conejo doméstico después que han transcurrido 4 horas y 8 horas desde que se añadieron las gotas de colirio en los ojos se presenta en la Tabla 2.

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TABLA 2 Preparación Nº 55

Concentración de fármaco en el humor acuoso después de añadir gotas de colirio en los ojos (ng/ml) Después de 4 horas

Después de 8 horas

1

2078

1127

2

361

52

3

1415

405

4

1298

177

60

65

8

ES 2 218 873 T3 TABLA 2 (continuación) Preparación Nº 5

Concentración de fármaco en el humor acuoso después de añadir gotas de colirio en los ojos (ng/ml) Después de 4 horas

Después de 8 horas

5

596

-

6

333

-

7

514

-

8

688

-

9

672

-

10

699

-

10

15

20

Lo siguiente es evidente a partir de la Tabla 2. 25

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En el caso de una referencia (preparación nº 2) en la que no está mezclado el compuesto polímero soluble en agua, la concentración de fármaco en el humor acuoso después que han transcurrido 4 horas desde que se añadieron gotas de colirio en los ojos es de 361 ng/ml, mientras que, en el caso del colirio (preparación nº 1) de la presente invención, la concentración del fármaco en el humor acuoso después que han transcurrido 4 horas desde que se añadieron gotas de colirio en los ojos es de 2078 ng/ml, esto es, la concentración aumentó aproximadamente seis veces. Por otra parte, en el caso los colirios (preparación nº 3 a nº 10) de los Ejemplos comparativos, la concentración de fármaco en el humor acuoso después que han transcurrido 4 horas desde que se añadieron gotas de colirio en los ojos aumentó en aproximadamente 1 a 4 veces comparada con la referencia. Después que han transcurrido 8 horas desde que se añadieron gotas de colirio en los ojos, la concentración de fármaco fue muy alta en el caso de utilizar el colirio (preparación nº 1) de la presente invención y fue superior en duración de la eficacia del fármaco. Los datos en el caso de utilizar la preparación nº 11 no se presentan en la Tabla 2, pero se confirmó que la preparación No 11 es inferior en duración de la eficacia del fármaco.

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Ejemplo de preparación 3 Se añadió el metal alcalino soluble en agua o la amina soluble en agua mostrada en la Tabla 3 más adelante a hidrocloruro de carteolol y poliacrilato de sodio [nombre comercial: Aronbis MS fabricado por Nihon Junyaku Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad: 2.000.000 a 3.000.000] seguido de mezcla en un agitador rotativo durante aproximadamente 12 horas. A continuación, se confirmó visualmente la transparencia y el color de la solución. Se utilizaron hidrocloruro de carteolol y poliacrilato de sodio en tal cantidad que la concentración de hidrocloruro de carteolol y la de poliacrilato de sodio en el colirio sean 2% y 0,5%, respectivamente. La sal de metal alcalino soluble en agua o la amina soluble en agua se utilizaron en una cantidad tal que el colirio resultante sea casi isotónico. En la Tabla 3, la concentración de la sal del metal alcalino soluble en agua o de la amina soluble en agua que se ha de añadir se representa en “porcentaje” y “mM”. En la Tabla 3 se presenta también el pH de varios colirios resultantes.

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ES 2 218 873 T3

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Como el carbonato de sodio no se disolvió en el colirio mediante la operación anterior, el pH se redujo a aproximadamente 7 (es decir pH = 7,36) añadiendo además ácido clorhídrico, pudiendo disolverlo de este modo en el colirio. 65

10

ES 2 218 873 T3 Ejemplo de preparación 4

5

10

De la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 1, excepto que se utiliza poliacrilato de sodio [nombre comercial: Aqualic FH-K fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad: 2.000.000 a 3.000.000] como poliacrilato de sodio de tipo cadena lineal, se obtuvo un colirio soluble en agua de la presente invención. Hidrocloruro de carteolol Poliacrilato de sodio Cloruro de sodio Agua destilada esterilizada

2,00% 0,50% 0,54% c.s.

Total

100%

15

Ejemplos de preparación 5 a 13 Se añadió a la formulación del ejemplo de preparación 4, cada uno de los diversos aditivos siguientes en cada cantidad para obtener cada colirio soluble en agua (nueve tipos) de la presente invención. 20

25

Citrato de sodio: Ácido cítrico: Alcohol polivinílico: Tris(hidroximetilo)aminometano

0,006 M, 0,06 M 0,0057 M 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,8%, 1,0% 0,01 M

Prueba del estado de disolución 30

Se observaron los respectivos colirios solubles en agua obtenidos en los ejemplos de preparación 4 a 13 durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante 6 meses. Como resultado, todas las preparaciones fueron transparentes y no se pudo reconocer ningún cambio de transparencia y de color de la solución. Aplicación industrial

35

El colirio soluble en agua de la presente invención tiene una duración notablemente prolongada de la eficacia del fármaco, y es superior en la acción de inhibidor de la presión intraocular y es eficaz para el tratamiento del glaucoma. Véase también la descripción de las series de aplicación de la patente japonesa nº 9-353039 y nº 10-298550, presentada el 22 de diciembre de 1997 y el 20 de octubre de 1998, respectivamente.

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11

ES 2 218 873 T3 REIVINDICACIONES

5

10

15

1. Un colirio soluble en agua que comprende (a) al menos un compuesto seleccionado de carteolol y una de sus sales de adición de ácido, (b) al menos un polímero acrílico seleccionado de un ácido poliacrílico de tipo de cadena lineal y una de sus sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables y (c) al menos un compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en agua y una amina soluble en agua. 2. El colirio soluble en agua según la reivindicación 1, en el que el componente (a) y el componente (b) están contenidos en la cantidad de 0,1 a 5% en peso y la cantidad de 0,3 a 10% en peso, respectivamente, y la concentración del componente (c) es de 10 a 140 mmol. 3. El colirio soluble en agua según la reivindicación 2, en el que el pH del colirio soluble en agua es de 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 5 a 100 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de 100.000 a 3.000.000. 4. El colirio soluble en agua según la reivindicación 3, en el que el pH del colirio soluble en agua es de 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de aproximadamente 10 a 70 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de 2.000.000 a 3.000.000.

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5. El colirio soluble en agua según la reivindicación 2, en el que el componente (a) y el componente (b) están contenidos en la cantidad de 0,5 a 3% en peso y la cantidad de aproximadamente 0,3 a 0,5% en peso, respectivamente, y la concentración del componente (c) es de 30 a 120 mmol. 6. El colirio soluble en agua según la reivindicación 5, en el que el pH del colirio soluble en agua es de 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 5a 100 centipoises y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de 100.000 a 3.000.000. 7. El colirio soluble en agua según la reivindicación 5, en el que el pH del colirio soluble en agua es de 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 10 a 70 centipoises y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de 2.000.000 a 3.000.000 y el cloruro sódico como componente (c) está contenido en la cantidad de 0,05 a 0,8% en peso. 8. El colirio soluble en agua según la reivindicación 1, en el que el pH del colirio soluble en agua es de 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 5 a 100 centipoises y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de 100.000 a 3.000.000. 9. El colirio soluble en agua según la reivindicación 8, en el que el pH del colirio soluble en agua es de 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 10 a 70 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de 2.000.000 a 3.000.000. 10. El colirio soluble en agua según la reivindicación 1, en el que el componente (a) es hidrocloruro de carteolol. 11. El colirio soluble en agua según la reivindicación 1, en el que el componente (b) es poliacrilato de sodio.

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12. El colirio soluble en agua según la reivindicación 1, en el que el componente (c) es una sal de metal alcalino soluble en agua. 13. El colirio soluble en agua según la reivindicación 12, en el que la sal de metal alcalino soluble en agua es cloruro de sodio o cloruro de potasio.

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