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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 224 521

51 Int. Cl. : C07D 471/04

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A61K 31/505 A61P 11/08 // (C07D 471/04 C07D 239:00 C07D 221:00)

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99120013 .0

86 Fecha de presentación: 15.10.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 0994113

87 Fecha de publicación de la solicitud: 19.04.2000

54 Título: Derivados de 7-aminopirido(2,3-d)-pirimidina para tratamiento del asma bronquial.

30 Prioridad: 15.10.1998 JP 29325098

73 Titular/es:

NIPPON ZOKI PHARMACEUTICAL Co., Ltd. 1-2, Hiranomachi Nichome Chuo-ku, Osaka, JP

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.03.2005

72 Inventor/es: Ogino, Takashi y

Furukuwa, Kazuhito

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

ES 2 224 521 T3

01.03.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 224 521 T3 DESCRIPCIÓN Derivados de 7-aminopirido(2,3-d)-pirimidina para tratamiento del asma bronquial. 5

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un nuevo derivado de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona y uno de sus usos médicos.

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Técnica antecedente

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La alergia es una condición patológica en la que un cuerpo vivo es dañado por una respuesta inmune aunque la respuesta es originalmente un reflejo de defensa biológica. La rinitis alérgica se divide en general en dos grupos. A saber, uno es la rinitis perenne causada por el polvo de las casas o por ácaros, y otra es la polinosis unida con mucho polen volando por lo que se producen también muchos pacientes. Hay una diferencia en los síntomas entre ambas alergias y, por lo tanto, el método terapéutico es diferente. Pero, cuando una persona ha sufrido una vez la enfermedad, no se puede esperar una curación natural en una etapa temprana y no se ha establecido todavía un método terapéutico para curar completamente. Por lo tanto, el número de pacientes está en aumento de forma acumulativa.

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El asma bronquial es una enfermedad que se caracteriza por una disnea paroxística acompañada por toses y respiración sibilante. Aunque su causa es ambigua, se ha establecido recientemente el concepto que es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía respiratoria, además del concepto propuesto anteriormente del deterioro obstructivo reversible y la hipersensibilidad de la vía respiratoria. Consecuentemente, en la terapia actual, se utilizan preparaciones de esteroides con el objetivo de la supresión de la inflamación de la vía respiratoria y, como la enfermedad va acompañada también por una obstrucción de la vía respiratoria, se utilizan conjuntamente anti-mediadores químicos o dilatadores bronquiales. Las preparaciones de esteroides utilizadas mediante inhalación, administración oral, inyección intravenosa, etc. son productos farmacéuticos que presentan varios efectos colaterales junto con un efecto clínico agudo y, con respecto a los principales efectos colaterales, se conocen la inducción de enfermedades infecciosas, osteoporosis, ateroesclerosis, diabetes mellitus, trastornos mentales y edema facial. Se ha establecido que se producen efectos colaterales serios cuando la administración de una preparación de esteroides se prolonga durante un periodo largo y que la frecuencia y el grado de seriedad de la insuficiencia adrenal depende de la dosis y la duración de la administración. Especialmente, se produce síndrome de abstinencia con la reducción rápida de la dosis de administración y se ha indicado como problema la insuficiencia adrenal por la contracción cortical adrenal debida a la administración de una dosis elevada durante un periodo largo. Los anti-mediadores químicos son productos farmacéuticos que inhiben la biosíntesis y la liberación de mediadores químicos que participan en la alergia, tales como histamina, tromboxano y leucotrieno, o productos farmacéuticos que antagonizan el enlace de tales mediadores químicos con los receptores. Por lo tanto, tales anti-mediadores químicos no son agentes terapéuticos directos para dilatar la vía respiratoria contraída por el asma y para mejorar la disnea, sino que se utilizan como productos farmacéuticos para prevenir el comienzo de los síntomas de asma causados por los mediadores químicos. Los bronquiodilatadores son estimulantes β2 y preparaciones de teofilina que se utilizan como agentes terapéuticos de actuación rápida para aliviar los síntomas de disnea durante el asma y, en el caso de ataque de asma severa, se utilizan terapias tales como una inyección subcutánea de estimulante β2 y un goteo intravenoso continuo de teofilina. Sin embargo, en el tratamiento con estimulante β2 , hay un problema de muerte por sofocación por una retroalimentación negativa debida a su abuso. La preparación de teofilina también tiene una desventaja que es que su región de seguridad es estrecha y que, a concentraciones elevadas, se produce la aparición de síntomas tóxicos, dolor de cabeza, vómitos, pulsaciones y extrasístole. Debido a estas razones, hasta el presente, se necesita precaución contra el abuso de estimulantes β2 , y se realiza un seguimiento del fármaco terapéutico (denominado generalmente TDM por sus iniciales en inglés: therapeutic drug monitoring) para las preparaciones de teofilina.

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Como se ha mencionado anteriormente, los agentes terapéuticos ya conocidos para el asma bronquial presentan tanto ventajas como inconvenientes en cuanto al comienzo del efecto y la generación de efectos colaterales. Y, por lo tanto, en el campo clínico práctico, ha habido una demanda de productos farmacéuticos que tengan una seguridad mayor y propiedades de actuación más rápida.

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Ya se ha informado de que compuestos conocidos que tienen una estructura pirido[2,3-d]pirimidina similar a la de los compuestos de la presente invención, tienen una acción antialérgica (publicación de patente japonesa abierta a inspección pública Sho-63/45.279). También se sabe que los compuestos que tienen una estructura 7-aminopirido[2,3-d] pirimidina muestran una acción dilatadora de los bronquios (publicaciones de patentes japonesas abiertas a inspección pública Hei-8/3.046, Hei-8/3.164 y Hei-8/3.165). Sin embargo, en estos compuestos conocidos la separación del efecto farmacéutico de los efectos colaterales no es suficiente y, con respecto a la acción dilatadora bronquial, tampoco son satisfactorios por lo que no se han permitido como productos farmacéuticos para su utilización efectiva. Además de los mencionados anteriormente, se ha informado de varios compuestos que tienen estructura pirido[2,3-d]dipirimidina [véanse, por ejemplo, la publicación de patente japonesa abierta a inspección pública Hei-7/504.676; Cell Signals 7,

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527 (1.995); Mol. Pharmacol. 48, 616 (1.995); J. Med. Chem. 34, 624 (1.991) y J. Pharmacol. Exp. Ther. 272, 1.313 (1.995)]. Sin embargo, estos compuestos presentan un problema en lo que respecta a su comportamiento in vivo, tal como pobre transferencia en la sangre y ninguno de ellos se ha puesto en el mercado como productos farmacéuticos. Incidentalmente, no se ha informado en absoluto de los derivados de la 7-amino-fenilpirido[2,3-d]-pirimidin-2,4-diona de la presente invención. Problema y solución

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El problema subyacente a la invención de la presente solicitud es resolver los problemas mencionados anteriormente en la técnica anterior y ofrecer un agente terapéutico para el asma bronquial que ha sido solicitado enérgicamente por pacientes y por el campo médico, es decir: el agente que tiene una seguridad elevada, una propiedad de acción rápida y un buen comportamiento in vivo. Los inventores han realizado una investigación intensiva de los derivados de la 7-aminopirido[2,3-d]pirimidina y han encontrado que los derivados de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona presentan una acción dilatadora bronquial excelente, tienen una elevada seguridad y pocos efectos colaterales y exhiben buen comportamiento in vivo, con lo que se ha obtenido la presente invención. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención son muy útiles como agentes terapéuticos para el asma bronquial. Mejor modo de realización de la invención La presente invención se refiere a derivados de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona representados por la siguiente fórmula (I) y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables y se refiere además a un agente terapéutico para el asma bronquial que contiene dicho compuesto como componente eficaz.

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en la que: R1 es alquenilo de C2−6 , fenilo, alquilo de C3−6 o alquilo de C1−6 que está sustituido con un sustituyente elegido entre: 45

(a) oxo, (b) alcoxi de C1−6 , 50

(c) fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C1−6 , alcoxi de C1−6 , carboxilo, (alcoxi de C1−6 )carbonilo, mercapto, halógeno, trifluorometilo y/o nitro, (d) naftilo,

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(e) furilo, (f) isoxazolilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C1−6 , (g) piridilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C1−6 y/o halógeno,

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(h) tienilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, y (i) 1,3-dioxolanilo; 65

y R2 , R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1−6 , benciloxi, carboxilo o (alcoxi de C1−6 )carbonilo.

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ES 2 224 521 T3 En la fórmula “alquilo de C1−6 ” significa un alquilo de C1−6 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo o dimetilbutilo. 5

También “alcoxi de C1−6 ” representa un alcoxi de C1−6 lineal o ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi o dimetilbutoxi. “Halógeno” es preferiblemente un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

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Finalmente, “alquenilo de C2−6 ” significa un alquenilo de C2−6 lineal o ramificado, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. A continuación se dan modos de realización preferidos de la presente invención: 15

(1) Un derivado de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona de la fórmula (I) anterior y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. (2) Un compuesto según (1) en el que R2 es un hidrógeno. 20

(3) Un compuesto según (2) en el que R3 es un alcoxi de C1−6 . (4) Un compuesto según (3) en el que R3 está presente en la posición meta del anillo aromático. 25

(5) Un compuesto según cualquiera de (3) a (4) en el que el alcoxi de C1−6 es metoxi. (6) Un compuesto según cualquiera de (3) a (5) en el que R4 es alcoxi de C1−6 . (7) Un compuesto según (6) en el que R4 está presente en la posición meta del anillo aromático.

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(8) Un compuesto según cualquiera de (6) a (7) en el que el alcoxi de C3−6 es metoxi. (9) Un compuesto según cualquiera de (1) a (8) en el que R1 es alquilo de C3−6 . 35

(10) Un compuesto según (9) en el que el alquilo es isobutilo. (11) Un agente terapéutico para el asma bronquial que comprende un compuesto según cualquiera de (1) a (10) como componente eficaz.

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(12) Un dilatador bronquial que comprende un compuesto según cualquiera de (1) a (10) como componente eficaz. A continuación se dan compuestos especialmente preferidos de la presente invención (se conservará la numeración de los compuestos más adelante cuando sea aplicable).

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(1) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-difenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (3) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 50

(4) 7-amino-3-butil-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (6) 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (7) 7-amino-3-butil-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(8) 7-amino-3-bencil-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (9) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 60

(10) 7-amino-3-butil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (11) 7-amino-3-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (12) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-3-(4-picolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(13) 7-amino-1-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (14) 7-amino-1-(2,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 4

ES 2 224 521 T3 (15) 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (16) 7-amino-3-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 5

(17) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(4-picolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (18) 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-picolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (19) 7-amino-3-bencil-1-(2,4-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(20) 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (21) 7-amino-3-(3-butenil)-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 15

(22) [7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-picolil)-2,4-dioxopirido-[2,3-d]pirimidin-1-il]-3-benzoato de metilo. (23) 7-amino-3-(4-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (24) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2-metilpicolil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(25) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2-picolil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (26) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-picolil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 25

(27) 7-amino-3-(3-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (28) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-metoxibencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (29) 7-amino-3-(4-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(30) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-metilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (31) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-nitrobencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 35

(32) 7-amino-3-(2-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (33) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-metilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (34) 7-amino-3-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(35) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-metoxibencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (36) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-trifluorometilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 45

(37) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(tienilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (38) 7-amino-3-(2-furfuril)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (39) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(3-tienilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(40) 7-amino-3-(2-cloro-6-metilpicolil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (41) 4-[7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-2,4-dioxopirido[2,3-d]pirimidin-3-il-metil]benzoato de metilo. 55

(42) 7-amino-3-(2-dioxolanilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (43) ácido 4-[7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-2,4-dioxopirido[2,3-d]pirimidin-3-il-metil]benzoico. (44) 7-amino-3-bencil-1-(3-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(45) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(4-nitrobencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (46) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2-metoxibencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 65

(47) 7-amino-3-(3,5-dimetoxibencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (48) 7-amino-3-(5-clorotienilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 5

ES 2 224 521 T3 (49) 7-amino-3-bencil-1-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (50) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(1-naftilmetil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 5

(51) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,5-dimetilbencil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (52) 7-amino-3-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (53) 7-amino-3-(4-bromobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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(54) 7-amino-3-(2-cloropicolil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (55) 7-amino-3-bencil-1-(3-benciloxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. 15

(56) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-(3-metilisoxazol-5-il-metil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona. (57) 7-amino-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenilpirido[2,3-d] pirimidin-2,4-diona. (58) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-fenil-3-(5-fenilpentil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona.

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De los compuestos de la presente invención anteriores, el compuesto más preferido es la 7-amino-1-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-propilpirido[2,3-d] pirimidin-2,4-diona (compuesto 15). 25

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Los compuestos de la presente invención pueden elaborarse según un método descrito en las publicaciones de patentes japonesas abiertas a inspección pública Sho-63/45.279, Hei-8/3.046, Hei-8/3.164 o Hei-8/3.165 y se ilustrará adicionalmente en detalle por medio de los ejemplos siguientes. Los compuestos representados por la fórmula (I) dada anteriormente incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de adición ácida con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido tiociánico, ácido bórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido haloacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalenosulfónico o ácido sulfanílico; sales con metales alcalinos, tales como sodio o potasio, sales con metales alcalinotérreos, tales como calcio o magnesio, o sales con otros metales, tales como aluminio; o sales con bases, tales como amoniaco o aminas orgánicas. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos a partir de los compuestos de la presente invención en estado libre o pueden convertirse mutuamente entre las sales. Cuando hay isómeros estéricos, tales como isómeros cis-trans, isómeros ópticos, isómeros conformacionales e hidratos de las sustancias de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera y todos ellos. La sustancia de la presente invención se pueden fabricar en preparaciones farmacéuticas por combinación con vehículos o diluyentes farmacéutos adecuados. Cualquiera de los métodos conocidos para proporcionar preparaciones, tales como para administración oral o parenteral (por ejemplo sólidos, semi-sólidos, líquidos o gases) pueden utilizarse para producir las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Para elaborar las preparaciones, la sustancia de la presente invención se puede utilizar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, y también pueden utilizarse bien solas o bien conjuntamente junto con otros componentes farmacéuticamente activos. En el caso de la preparaciones para administración oral, la sustancia de la presente invención tal como es o junto con excipientes utilizados generalmente, tales como un aditivo adecuado (por ejemplo: lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, etc.) se mezcla con aglomerantes, tales como celulosa cristalina, celulosa, goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, etc., agentes disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata, carboximetilcelulosa de potasio, etc., agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, etc. y otros, incluyendo agentes de carga, agentes humectantes, amortiguadores del pH, conservantes, perfumes y similares para obtener comprimidos, polvos diluidos, gránulos o cápsulas. Alternativamente, se pueden preparar supositorios mezclando con bases grasas/oleosas (por ejemplo: mantequilla de cacao), bases emulsionadas, bases solubles en agua (por ejemplo: macrogol), bases hidrófilas, etc. En el caso de inyecciones, es posible preparar las disoluciones o las suspensiones en disolventes acuosos y no acuosos, tales como agua destilada para inyección, disolución salina fisiológica, disolución de Ringer, aceites de plantas, glicéridos de ácidos grasos sintéticos, ésteres de ácidos grasos superiores, propilenglicol, etc. En el caso de preparaciones para inhalaciones o aerosol, el compuesto de la presente invención en forma de un líquido o un polvo fino se puede introducir en un contenedor para aerosol con un agente de pulverización gaseoso o líquido y, si se desea, con coadyuvantes convencionales, tales como agentes humectantes o agentes dispersantes. También pueden utilizarse como productos farmacéuticos para una preparación no presurizada, tal como en un nebulizador o un atomizador. También es posible, dependiendo del tipo de enfermedad, elaborar preparaciones farmacéuticas distintas de las que ya han sido mencionadas y que son adecuadas para la terapia, tales como, por ejemplo, colirios, ungüentos, cataplasmas, etc. 6

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La dosis preferida del compuesto de la presente invención puede variar dependiendo del objetivo por el que se administra al paciente, la forma de la preparación, el método de administración, la duración de la administración, etc. y, con el fin de obtener el efecto deseado, se puede administrar generalmente a adultos normales por vía oral 0,001-50 mg por día, preferiblemente 0,05-25 mg por día. En el caso de administración parenteral, tales como por inyección, se prefiere que, debido a la influencia de la absorción, etc., se administre un nivel de 1/3 a 1/10 de la dosis indicada anteriormente para la vía oral. La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, aunque la presente invención no se limita a ellos en absoluto.

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Ejemplos

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Los materiales iniciales se pueden conseguir en Aldrich Chemical Co., Inc.; Furuka Chemical Inc.; Lancaster Synthesis Inc.; Maybridge Chemical Co., Ltd.; o Tokyo Kasey K. K., o se pueden sintetizar por métodos conocidos mencionados en la bibliografía, tales como J. Org. Chem. 16, 1.870 (1.951); J. Am. Chem. Soc. 75, 114 (1.953); etc. Ejemplo 1

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(1) Preparación del 6-amino-5-formil-1,3-difeniluracilo

25

Se enfrió en un baño de hielo una disolución de 6-amino-1,3-difenilfuracilo (10,0 g, 35,8 mmoles) en dimetilformamida (100 mL) y se le añadió gota a gota usando un embudo de goteo oxicloruro de fósforo (3,7 mL, 39,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y la reacción se detuvo añadiéndole 50 mL de agua. El pH se ajustó a 10 mediante una disolución 1N de hidróxido de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. Los cristales brutos separados del medio se filtraron y, después de lavarlos con 100 mL de agua, se filtraron los cristales brutos. Los cristales brutos resultantes se recristalizaron además en hexano y acetato de etilo para dar 6-amino-5-formil-1,3-difeniluracilo (2,2 g) con un rendimiento del 40% (PF: 141-142ºC).

30

1

H-RMN (DMSO-d6 ) d: 7,29-7,61 (m, 10H); 9,80 (s, 1H); 9,98 (s, 1H);

IR (KBr): 3.309, 1.730, 1.662, 1.647, 1.616, 1.516, 1.491, 1.365, 770, 692 cm−1 . 35

Análisis:

Calculado para C17 H13 N3 O3 : Encontrado:

C: 66,44; H: 4,26; N:13,67. C: 66,59; H: 4,24; N: 13,77.

MS (EI) m/z: 307 [M+ ], 279, 160, 132, 77. 40

45

(2) Preparación de la 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-difenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (compuesto 1) Una disolución de 6-amino-5-formil-1,3-difenilfuracil (5,0 g, 16,3 mmoles) y 2-(trifenilfosforaniliden)acetonitrilo (5,9 g, 19,6 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas en una corriente de argón. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente a vacío. Los cristales brutos separados se recristalizaron en benceno para dar 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-difenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (2,4 g) con un rendimiento de 45% (PF: 162-163ºC). 1

50

H-RMN (DMSO-d6 ) d: 6,33 (d, 1H, J = 9 Hz); 6,89 (br, 2H); 7,31-7,93 (m, 10H); 7,93 (d, 1H, J = 9 Hz);

IR (KBr): 3.358, 1.709, 1.660, 1.624, 1.427, 1.398, 694 cm−1 . Análisis:

55

60

Calculado para C19 H14 N4 O2 : Encontrado:

C: 69,08; H: 4,27; N:16,96. C: 68,99; H: 4,37; N: 16,97.

MS (EI) m/z: 330 [M+ ], 211. Se utilizaron materiales iniciales adecuados en lugar del 6-amino-1,3-difeniluracilo que fue el material inicial en el ejemplo 1 anterior y se sometieron al método mencionado en el ejemplo 1 de la misma forma, con los que se prepararon los compuestos 2 a 58 representados por la fórmula (II). En la tabla 1 se mencionan los detalles de los compuestos.

65

7

ES 2 224 521 T3

5

10

15

TABLA 1 20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8

ES 2 224 521 T3 TABLA 1 (continuación)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

ES 2 224 521 T3 TABLA 1 (continuación)

5

10

15

20

Ejemplo 2 25

30

35

40

Acción relajante del músculo liso de la vía respiratoria de cobayas Se mató una cobaya desangrándola, se aisló la vía respiratoria y cuatro piezas de la vía respiratoria de un ancho de aproximadamente 1 cm cortadas a lo largo del cartílago se conectaron con hilo de seda para preparar una muestra de músculo liso de vía respiratoria. La muestra se suspendió con una carga de aproximadamente 0,5 g en un recipiente de Magnus de 5 mL lleno con una disolución de Tyrode y se aireó con una mezcla de gases (95% de O2 y 5% de CO2 ). Después se permitió que la muestra reposara durante 30 minutos a una hora, se trató con histamina (concentración final: 10−5 M) y se registró la constricción en un aparato registrador a través de un transductor isotónico. Ésta se trató repetidamente con histamina 10−5 M y, después de confirmar que la constricción se había hecho constante, se trató con histamina 10−4 M. Después de que la reacción de constricción máxima del músculo liso se hizo constante, se le añadió acumulativamente el compuesto de ensayo, empezando desde concentración baja, para investigar la acción relajante. Se preparó una curva dosis frente a reacción a partir de la reacción isotónica de varias concentraciones del compuesto de ensayo y se determinó la ED50 , la concentración que muestra un 50% de la reacción máxima.

45

Como agentes de control se utilizaron 7-amino-1,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (compuesto de control A, un compuesto mencionado en la publicación de patente japonesa abierta a inspección pública Hei-8/3.046), 5-amino-1,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (compuesto de control B, un compuesto mencionado en la publicación de patente japonesa abierta a inspección pública Sho-63/45.279) y teofilina.

50

Un ejemplo de los resultados se muestra en la tabla 2. Los compuestos de la presente invención demostró mejor eficacia que los dilatadores bronquiales conocidos cuando se ensayó su acción relajante del músculo liso de la vía respiratoria aislado de cobayas.

55

60

65

10

ES 2 224 521 T3 TABLA 2

5

10

15

20

25

30

35

40

Ejemplo 3 Influencia sobre la constricción continua del músculo liso de la vía aérea de ratas

45

50

55

60

65

Se golpeó la parte posterior de la cabeza de la rata para provocar una conmoción cerebral, se cortaron inmediatamente las arterias carótidas de ambos lados y se aisló la arteria pulmonar principal. La arteria aislada se aireó completamente con una mezcla de gases (95% de O2 y 5% de CO2 ), se colocó en una disolución de Krebs-Henselite calentada a 37ºC, se eliminaron los tejidos en exceso tanto como fue posible y se preparó una muestra espiral (que tenía una anchura de aproximadamente 2 mm y una longitud de 15 mm) según el método de Furchgott et al. La muestra de vaso sanguíneo se suspendió con una carga de aproximadamente 0,5 g en un recipiente de Magnus de 5 mL relleno con una disolución de Kerbs-Henseleit y se aireó con una mezcla de gases (95% de O2 y 5% de CO2 ). Después de permitir que la muestra reposara durante 30 minutos a una hora, se trató con noradrenalina (concentración final: 10−7 M) y se amplificó la reacción de constricción mediante un amplificador de presión sanguínea utilizando un detector FD y se registró en un aparato registrador. Se aplico noradrenalina (10−7 M) repetidamente y, después de confirmar que la constricción se hizo constante, se aplico noradrenalina 10−7 M. Después la reacción de contracción máxima del músculo liso se hizo constante y se le añadió acumulativamente el compuesto de ensayo empezando por una concentración baja para investigar la acción relajante. Se preparó una curva de dosis frente a reacción a partir de la reacción isotónica de varias concentraciones del compuesto de ensayo y se determinó la ED50 , una concentración que muestra 50% de la reacción máxima. Un ejemplo de los resultados se muestra en la tabla 3. Los compuestos de la presente invención mostraron poca inclinación hacia el vaso sanguíneo y una seguridad elevada cuando se ensayó la influencia sobre la constricción continua del músculo liso del vaso sanguíneo aislado de ratas.

11

ES 2 224 521 T3 TABLA 3

5

10

Compuesto Nº

EC50 (µM)

5

>100

6

>100

15

>100

16

50,1

16

>100

15

Ejemplo 4 Influencia sobre los síntomas generales en ratones 20

25

Se eligieron ratones que no presentaban anormalidades en su apariencia antes de la administración de los fármacos de ensayo y se utilizaron cinco ratones en cada grupo. Se realizó la administración oral del compuesto de ensayo y se efectuaron observaciones 30 minutos, una hora y dos horas después, según el método modificado de Irwin para observar los síntomas generales en ratones. El grado de los síntomas se evaluó en términos de (+) y (-), cuando el síntoma fue aparentemente severo se denotó como (++). Incidentalmente, se observó la muerte hasta el día siguiente de la administración.

30

1) Supresión de la motilidad espontánea: cuando se transfirieron los ratones de su jaula a la jaula para la observación de los síntomas, si la movilidad de los ratones era menor que la del grupo al que no se le había administrado el fármaco en ese momento, se evaluó como (+).

35

2) Relajación muscular: Cuando las patas delanteras de los ratones se suspendieron mediante un alambre extendido horizontalmente de manera que los ratones estuvieran suspendidos por medio de las patas delanteras, si su reacción en ese momento para ascender por el alambre necesitó más tiempo que para el grupo al que no se le había administrado el fármaco se evaluó como (+). 3) Pasividad: Cuando los ratones se suspendieron sujetando el cuello de los ratones entre dos dedos y, si los ratones no se movieron mucho en ese momento, se marcó como (+).

40

4) Blefaroptosis: Si se cerró 1/4 o más en comparación con el grupo al que no se le había administrado el fármaco, se evaluó como (+). 5) Salivación: Si se observó un poco de salivación alrededor de la boca, se evaluó como (+).

45

6) Muerte: Si se observó un caso de muerte, se mencionó como tal. Como fármaco de control se utilizó 5-amino-1,3-dietil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (compuesto de control B, un compuesto mencionado en la publicación de patente japonesa abierta a inspección pública Sho-63/45.279).

50

Un ejemplo del resultado se muestra en la tabla 4. Cuando los compuestos de la presente invención se ensayaron en términos de su influencia sobre los síntomas generales de ratones, mostraron seguridad muy elevada en comparación con los dilatadores bronquiales conocidos que tienen estructura similar. 55

60

65

12

ES 2 224 521 T3 TABLA 4

5

10

15

20

Ejemplo 5 Concentración en sangre de cobayas

25

30

35

40

Cada sustancia de ensayo se administró oralmente en una dosis de 30 mg/kg. Se puso en suspensión en metilcelulosa al 1% y se elaboró una preparación de manera que se obtuviera una dosis de administración de 5 mL/kg. Cada grupo constaba de cuatro animales y se tomó sangre 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas y 24 horas después de la administración (se dio alimento tras la toma de sangre después de 6 horas). Por lo tanto, se recogieron aproximadamente 200 mL de sangre cada vez (lo que corresponde a cuatro tubos capilares) con intervalos, utilizando un tubo capilar tratado con heparina y se separó el plasma con una centrifugadora de hematocrito para preparar una muestra de plasma. Se conservó una muestra de plasma de aproximadamente 100 mL a -80ºC hasta la medida. Se añadió metanol (200 mL) a 100 mL de plasma seguido por mezclamiento, la mezcla se centrifugó a 1.500 x g durante 10 minutos a 40ºC y el líquido sobrenadante separado se filtró a través de un filtro de membrana de 0,5 mm. El filtrado se utilizó como muestra en un HPLC, se analizó en las condiciones de análisis en las que la columna era de 100 mm x 4,6 mm (diámetro interior) de gel TSK-gel Super ODS, el caudal fue de 1.0 mL/minuto, la temperatura de la columna fue de 40ºC, la cantidad inyectada fue de 6 mL, la detección se hizo por UV de 225 nm y la fase móvil fue agua/acetonitrilo (75:25 expresado en % en volumen) y se determinaron la concentración máxima en sangre (Cmax ), el tiempo necesario obtener la concentración máxima en sangre (Tmax ), el periodo de semitransformación en sangre (T1/2 ) y el área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo (AUC 0-lim). Como fármacos de control se utilizaron RS-25344 [Cell Signal, 7 (5), 527 (1.995); Mol. Pharmacol., 48 (4), 616 (1.995)] y CR-77059 [J. Med. Chem. 34, 624 (1.991); J. Pharmacol. Exp. Ther. 272, 3 (1.995)].

45

Un ejemplo de los resultados se muestra en la tabla 5. Cuando se ensayó el comportamiento en la sangre de cobayas, los compuestos de la presente invención mostraron una buena transferencia en sangre y un periodo de semitransformación grande, presentando un comportamiento favorable in vivo en comparación con compuestos relacionados con la xantina conocidos que tienen estructuras semejantes.

50

TABLA 5

55

60

65

13

ES 2 224 521 T3 Ventajas de la invención

5

10

Como se muestra en la tabla 2, los derivados de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d] pirimidin-2,4-diona de la presente invención presentan mejor acción dilatadora bronquial que los dilatadores bronquiales conocidos que tienen estructuras similares. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para el asma bronquial. También es evidente a partir de las tablas 3 y 4 que los compuestos de la presente invención muestran una seguridad mucho más elevada que los dilatadores bronquiales que tienen estructuras similares. Además es evidente a partir de la tabla 5 que los compuestos de la presente invención muestran una buena transferencia en sangre y un periodo de semitransformación en sangre grande que no se pueden obtener con compuestos relacionados con la xantina conocidos, con lo que se obtiene un comportamiento favorable in vivo. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención tienen características mucho mejores como productos farmacéuticos que los compuestos conocidos que tienen estructuras similares.

15

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención presentan una acción dilatadora bronquial excelente, una seguridad elevada y pocos efectos secundarios, por lo que son compuestos que resuelven problemas en la técnica anterior. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención presentan un comportamiento favorable in vivo y su utilidad como productos farmacéuticos es bastante elevada. 20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14

ES 2 224 521 T3 REIVINDICACIONES

5

1. Un derivado de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona de fórmula (I) o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables:

10

15

20

en la que R1 es alquenilo de C2−6 , fenilo, alquilo de C3−6 o alquilo de C1−6 que está sustituido con un sustituyente elegido entre: 25

(a) oxo, (b) alcoxi de C1−6 ,

30

(c) fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C1−6 , alcoxi de C1−6 , carboxilo, (alcoxi de C1−6 )carbonilo, mercapto, halógeno, trifluorometilo y/o nitro, (d) naftilo, (e) furilo,

35

(f) isoxazolilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C1−6 , (g) piridilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C1−6 y/o halógeno,

40

(h) tienilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, y (i) 1,3-dioxolanilo;

45

y R2 , R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1−6 , benciloxi, carboxilo o (alcoxi de C1−6 )carbonilo. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 y/o R4 son alcoxi de C1−6 .

50

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 y/o R4 están presentes en la posición meta del anillo aromático. 5. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en el que el alcoxi de C1−6 es metoxi.

55

60

6. Composición farmacéutica que comprende un derivado de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como componente eficaz. 7. Utilización de un derivado de la 7-amino-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento eficaz en el tratamiento del asma bronquial o como dilatador bronquial.

65

15