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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 237 408

51 Int. Cl. : A61K 31/435

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A61K 31/47 A61P 5/28

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 00905748 .0

86 Fecha de presentación: 25.01.2000

87 Número de publicación de la solicitud: 1146873

87 Fecha de publicación de la solicitud: 24.10.2001

54 Título: Antiandrógenos y procedimientos para tratar una enfermedad.

30 Prioridad: 25.01.1999 US 117059 P

73 Titular/es: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

Corporate Intellectual Property, UW2220 P.O. Box 1539, 709 Swedeland Road King of Prussia, Pennsylvania 19406-0939, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.08.2005

72 Inventor/es: Murphy, Dennis;

Wier, Patrick J. y Giardina, Giuseppe Arnaldo Maria

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

ES 2 237 408 T3

01.08.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 237 408 T3 DESCRIPCIÓN Antiandrógenos y procedimientos para tratar una enfermedad. 5

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Campo de la invención Esta invención se refiere a un método de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en un mamífero, por el que se desea la supresión de gonadotropina y/o la supresión de andrógeno. La supresión de gonadotropina se consigue según esta invención por administración de un antagonista del receptor de neuroquinina-3 (NK-3). Más en concreto, esta invención se refiere a un método de supresión de gonadotropina, por ejemplo, bajando los niveles en sangre de lutropina (LH) administrando a un mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de NK-3. Concurrente o alternativamente con la supresión de gonadotropina, esta invención también se refiere a la supresión de la producción de andrógeno con antagonistas del receptor de NK-3. Los antagonistas del receptor de NK3 adecuados útiles en esta invención están representados por los compuestos descritos en la presente memoria.

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Antecedentes de la invención

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Las gonadotropinas, incluyendo la LH y la folitropina (FSH), se liberan por la hipófisis y estimulan la producción de hormonas esteroideas por las gónadas. Los andrógenos, siendo el principal la testosterona, se segregan principalmente por los testículos y, en menor grado, por la corteza suprarrenal y el ovario. En los varones, están implicadas en el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias y varias funciones fisiológicas, tales como reproducción normal, capacidad de funcionamiento sexual, y crecimiento y desarrollo del esqueleto y el músculo esquelético durante la pubertad. En las hembras, estimulan el crecimiento del vello púbico y probablemente la líbido, así como que actúan como precursores de estrógeno. Los antiandrógenos son fármacos que antagonizan los efectos de los andrógenos. Se sabe que los antiandrógenos son útiles para tratar la hiperplasia prostática benigna (BPH), acné dependiente de andrógeno, y cáncer prostático. Korolkovas, A., Essentials Of Medicinal Chemistry, Segunda Edición, pp. 1009-1015 (1988). Las hormonas esteroideas, incluyendo la testosterona, no solo juegan un papel importante en regular el crecimiento, la diferenciación y función de órganos tales como las gónadas, hipófisis y órganos sexuales, sino también, están implicadas en mediar la BPH, y muchos cánceres, incluyendo los de la próstata, por ejemplo, el carcinoma prostático metastásico, de mama, de testículos y de endometrio. H. Vanden Bossche, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 43, Nº 8, pp. 1003-1021 (1992). La BPH es una enfermedad en la cual la próstata reanuda el crecimiento de forma tardía. El desequilibrio hormonal juega un papel importante entre los factores etiológicos de la BPH (Sciarra et al., Antiandrogens: clinical applications, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 37, pp. 349-362 (1990)). Se conoce el impacto de los andrógenos sobre el carcinoma prostático, al igual que el tratamiento del cáncer de próstata por privación de andrógeno, incluyendo el bloqueo de andrógeno y la inhibición de la síntesis de andrógeno (Huggins et al., Archs. Surg., Vol. 43, pp. 209-223 (1941)). Además, las hormonas esteroideas se utilizan ampliamente como anticonceptivos. Los agentes antiespermatógenos son anticonceptivos masculinos que inhiben la espermatogenia, conduciendo el proceso a espermatozoides maduros. Los fármacos que interfieren en este proceso incluyen andrógenos y antiandrógenos. Puesto que los efectos andrógenos de los compuestos reivindicados en la presente memoria son reversibles, los compuestos pueden ser útiles como un agente anticonceptivo masculino. Korolkovas, A., Essentials Of Medicinal Chemistry, Segunda Edición, pp. 1032 (1988). El hiperandrogenismo (exceso de producción y secreción de andrógenos y precursores) es una endocrinopatía frecuente y a veces grave para las mujeres en edad de procreación. El exceso de andrógenos y precursores que se origina a partir de las glándulas suprarrenales en diversas proporciones y se manifiesta en efectos que varían dependiendo de la cantidad de andrógeno en exceso. Las manifestaciones clínicas se extienden desde el hirsutismo (crecimiento de vello excesivo de patrón masculino, algunas veces acompañado por acné) a la virilización (clitoromegalia, calvicie temporal, profundización de la voz, o hipertrofia de la musculatura). El hiperandrogenismo ocurre como parte de un amplio espectro de manifestaciones de la enfermedad, que incluyen el síndrome del ovario poliquístico (PCOS) que es una combinación variable de hirsutismo, infertilidad, obesidad, resistencia a la insulina y ovarios poliquísticos, el síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans), la hipertecosis ovárica (HAIRAN con hiperplasia de las células luteinizadas de la teca en el estroma ovárico), y otras manifestaciones de las altas concentraciones intraováricas de andrógeno (por ejemplo, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad), tumores producidos por andrógeno (tumores virilizantes ováricos y suprarrenales). Los tratamientos médicos actuales para mujeres se dirigen contra las glándulas suprarrenales, los ovarios o el receptor de andrógeno. El tratamiento con glucocorticoides se dirige contra las glándulas suprarrenales pero está limitado, en algunos casos, por la supresión indeseada de la síntesis del cortisol. El tratamiento con GnRH se dirige contra los ovarios, pero es caro, y sus efectos a largo plazo son desconocidos. Además, el tratamiento que usa anticonceptivos orales puede ser inadecuado porque la mayoría contiene progestágenos con actividad andrógena. 2

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Debido a que la producción anormal de andrógenos está implicada en el curso de muchas enfermedades y/o trastornos para los que no hay tratamientos aceptables, existe una necesidad para encontrar moléculas pequeñas para inhibir la producción de gonadotropinas y/o andrógenos en mamíferos para su tratamiento y/o profilaxis. La invención actual enseña que los antagonistas del receptor de NK-3 en términos generales, y los compuestos descritos en la presente memoria específicamente, suprimen la producción de gonadotropina y/o la producción/secreción de andrógeno, y por lo tanto, son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se desea la disminución de los niveles de andrógenos. En hombres estas enfermedades o trastornos, incluyen, pero no se limitan a, BPH, hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino y pubertad precoz en muchachos. Además, según esta invención, los antagonistas del receptor de NK-3 y los compuestos en la presente memoria serían útiles como anticonceptivos masculinos y para inhibir el impulso sexual en delincuentes sexuales masculinos. En mujeres, los síndromes anteriormente mencionados manifiestan el exceso de producción/secreción de andrógeno. Por lo tanto, la administración de un antagonista del receptor de NK-3 según esta invención sería un tratamiento eficaz de estos síndromes. Además, la administración de un antagonista del receptor de NK-3 según esta invención sería útil en la supresión de aumento repentino de la LH preovulatoria en las tecnologías de reproducción asistida, y en el tratamiento o prevención de la endometriosis, los cánceres dependiente de estrógeno (o positivos), y los liomiomas (fibromas) uterinos. Compendio de la invención

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La presente invención es el uso novedoso de antagonistas del receptor de NK-3 para lograr la supresión de gonadotropina y/o andrógeno en mamíferos. Según esta invención, los antagonistas del receptor NK-3 se administran para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están causadas por niveles anormales de andrógenos, particularmente testosterona. Los compuestos descritos en la presente memoria como referencia son particularmente útiles según esta invención. Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los antagonistas del receptor de NK-3 son eficaces en la supresión reversible de la producción/secreción de gonadotropina y/o andrógeno, específicamente la producción de LH y/o testosterona en mamíferos. Así, la presente invención es un método de tratamiento y/o profilaxis de condiciones patológicas o trastornos que están afectados, o exacerbados por, niveles elevados y/o anormales de gonadotropinas y/o andrógenos. Específicamente, la invención se refiere a un método de suprimir los niveles sanguíneos de gonadotropina y/o andrógeno administrando una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de NK-3. Los compuestos definidos en la presente memoria exhiben la capacidad de suprimir la producción de gonadotropina y/o andrógeno, y en particular, son eficaces en la reducción reversible de los niveles sanguíneos de LH y del andrógeno testosterona.

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El término “andrógeno” se utiliza en la presente memoria para querer decir esteroides que fomentan el desarrollo de características del sexo masculino e incluyen los derivados esteroideos de androstano que incluyen, testosterona, androstendiona y análogos. 45

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Como se utiliza en la presente memoria, una condición o trastorno patológico caracterizado por “dependencia andrógena” es una condición patológica que se exacerba por, o se causa por, la producción de andrógeno insuficiente, excesiva, inapropiada o no regulada. Los ejemplos de tales enfermedades en hombres incluyen, pero no se limitan a, BPH, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino y pubertad precoz en muchachos. Los ejemplos de tales enfermedades en mujeres incluyen, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, PCOS, síndrome HAIR-AN, hipertecosis ovárica, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad, tumores producidos por andrógeno. Como se utiliza en la presente memoria, “inhibición de andrógeno” se refiere a una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de NK-3 u otro compuesto definido en la presente memoria, que causará una disminución en los niveles in vivo del andrógeno hasta niveles normales o sub-normales, cuando se da a un paciente para la profilaxis o tratamiento de una condición patológica que se exacerba por, o se causa por, la producción de andrógeno excesiva o no regulada. Sin estar unido a una teoría particular de esta invención, los descubrimientos actuales indican que la actividad antiandrógena de los antagonistas del receptor de NK-3 descritos en la presente memoria implica una inhibición directa de la síntesis testicular de testosterona y/o una supresión de la liberación de LH de la hipófisis. Los compuestos para el uso en la presente memoria incluyen los antagonistas del receptor de NK-3 como los descritos en, y fabricados según, los documentos WO 95/32948, publicado el 7 de diciembre de 1995, por Farina et al.; WO 96/02509, publicado el 1 de febrero de 1996, por Farina et al.; WO 97/19926, publicado el 5 de junio de 1997, por Giardina et al.; WO 97/21680, publicado el 19 de junio de 1997, por Giardina et al.; WO 98/52942, publicado el 26 de noviembre de 1998, por Giardina et al., WO 98/05640, publicado el 12 de febrero de 1998, por Grugni et al., y EP0673928, publicado el 27 de septiembre de 1995, por Bichon et al.. 3

ES 2 237 408 T3 Los compuestos particularmente preferidos para el uso en la presente memoria son como sigue: ((S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida); 5

(S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina; (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; y

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(S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.

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Los métodos para preparar los compuestos descritos anteriormente como útiles en esta invención se describen en los documentos WO 95/32948, publicado el 7 de diciembre de 1995, por Farina et al.; WO 96/02509, publicado el 1 de febrero de 1996, por Farina et al.; WO 97/19926, publicado el 5 de junio de 1997, por Giardina et al.; WO 97/21680, publicado el 19 de junio de 1997, por Giardina et al.; WO 98/52942, publicado el 26 de noviembre de 1998, por Giardina et al., y WO 98/05640, publicado el 12 de febrero de 1998, por Grugni et al..

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La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de NK-3 o un compuesto descrito más arriba, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

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La presente invención también proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-3 o un compuesto como los descritos en la presente memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en que se desea niveles modificados de andrógenos, que incluyen, pero no se limitan a, BPH, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, pubertad precoz en muchachos, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, PCOS, síndrome HAIR-AN, hipertecosis ovárica, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad, tumores producidos por andrógeno.

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Tal medicamento, y composición de esta invención, se puede preparar por mezcla de un compuesto de esta invención con un vehículo apropiado. Puede contener un diluyente, aglutinante, material de carga, disgregante, agente aromatizante, agente colorante, lubricante o conservante de la manera convencional. 35

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Estos excipientes convencionales se pueden emplear por ejemplo como en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar las enfermedades. Preferentemente, una composición farmacéutica de la invención está en forma de presentación unitaria y en una forma adaptada par el uso en los campos médico y veterinario. Por ejemplo, tales preparaciones pueden estar en forma de envase acompañado por instrucciones escritas o impresas para el uso como agente en el tratamiento de las enfermedades. El intervalo de administración adecuado para los compuestos de la invención depende del compuesto a ser empleado y de la enfermedad del paciente. También dependerá, entre otras cosas, de la relación de potencia a capacidad de absorción y de la frecuencia y ruta de administración. El compuesto o composición de la invención se puede formular para la administración por cualquier ruta, y preferentemente está en forma de presentación unitaria o en una forma que un paciente humano pueda administrársela el mismo en una dosificación única. Ventajosamente, la composición es adecuada para administración oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Las preparaciones se pueden diseñar para dar liberación lenta del principio activo. Las composiciones pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, cápsulas, sobrecitos, viales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas, por ejemplo disoluciones o suspensiones, o supositorios. Las composiciones, por ejemplo las adecuadas para administración oral, pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimir, por ejemplo estearato magnésico; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o endurecedores farmacéuticamente aceptables tales como el lauril sulfato de sodio. Las composiciones sólidas se pueden obtener por métodos convencionales de mezclar, cargar, comprimir y similares. Las operaciones de mezcla repetidas se pueden utilizar para distribuir el principio activo por todas las composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de carga. Cuando la composición esta en forma de un comprimido, polvo, o pastilla, se puede utilizar cualquier vehículo adecuado para la formulación de composiciones sólidas farmacéuticas, siendo los ejemplos estearato magnésico, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz o creta. Los 4

ES 2 237 408 T3 comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. La composición también puede estar en forma de una cápsula ingerible, por ejemplo de gelatina que contiene el compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes. 5

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Las composiciones para administración oral como líquidos pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas alimenticias hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga; vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites alimenticios, por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, por ejemplo ésteres de glicerina, o propilenglicol, o alcohol etílico, glicerina, agua o solución salina normal; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea aromatizantes y colorantes convencionales. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por una ruta no oral. De acuerdo con el procedimiento farmacéutico rutinario, las composiciones se pueden formular, por ejemplo para administración rectal como un supositorio. También se pueden formular para presentación en forma inyectable en una disolución acuosa o no acuosa, suspensión o emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos o aceite o mezcla de líquidos parenteralmente aceptable. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes u otros conservantes, tampones o solutos para hacer la disolución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Tales formas se presentarán en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables o en formas de dosis múltiples tales como un frasco del cual se puede retirar la dosis apropiada o una forma sólida o concentrada que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable.

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Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por inhalación, vía las rutas nasal u oral. Tal administración se puede llevar a cabo con una formulación de pulverización que comprende un compuesto de la invención y un vehículo adecuado, suspendido opcionalmente en, por ejemplo, un propelente de hidrocarburo. 30

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Las formulaciones de pulverización preferidas comprenden partículas de compuestos micronizadas en combinación con un tensioactivo, disolvente o agente dispersante para evitar la sedimentación de las partículas suspendidas. Preferentemente, el tamaño de partícula del compuesto es de aproximadamente 2 a 10 µm. Un modo adicional de administración de los compuestos de la invención comprende la administración transdérmica utilizando una formulación de parche epidérmico. Una formulación preferida comprende un compuesto de la invención dispersado en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo de ese modo al compuesto difundirse desde el adhesivo a través de la piel para la administración al paciente. Para una velocidad constante de absorción percutánea, se pueden utilizar adhesivos sensibles a la presión conocidos en la técnica tales como el caucho natural o la silicona.

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Según lo mencionado anteriormente, la dosis eficaz de compuesto depende del compuesto particular empleado, la enfermedad del paciente y de la frecuencia y ruta de administración. Una dosis unitaria generalmente contendrá de 20 a 1.000 mg y preferentemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg. La composición se puede administrar una vez o más veces en un día por ejemplo 2, 3 o 4 veces al día, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg normalmente estará en el intervalo 100 a 3.000 mg. Alternativamente la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg del principio activo y se administra en múltiplos, si se desea, para dar la dosis diaria precedente. No se espera ningún efecto toxicológico inaceptable con los compuestos de la invención cuando se administran de acuerdo con la invención. Datos biológicos

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Los efectos antiandrógenos de los compuestos útiles en la presente memoria se determinan mediante el siguiente compendio que demuestra los efectos del órgano genital y la testosterona. La administración oral una vez al día de ((S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida) durante 1 mes a perros beagle macho sexualmente maduros (12 - 16 meses de edad) produjo disminución en el tamaño y/o peso de testículos y próstata. La evaluación histológica de estos tejidos reveló degeneración del epitelio seminífero de los testículos con depleción de las espermatogonias, espermatocitos y espermátides y atrofia difusa de la glándula prostática. La incidencia y gravedad de estos cambios se relacionaron con la dosis con 1 de 3, 2 de 3, 2 de 3, 6 de 6 y 3 de 3 perros machos afectados a dosis de 0,3, 3, 30, 300 y 1.000 mg/kg por día, respectivamente. También se ha demostrado la reversibilidad de estos cambios. La administración oral una vez al día de de ((S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida) durante 1 mes a ratas macho o durante 2 semanas a ratones macho no tuvo ningún efecto sobre los pesos y/o la apariencia histológica de los órganos genitales. Las dosis diarias se extendieron desde 0,1 a 1.000 mg/kg por día. 5

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Los cambios dependientes de ((S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida) en los testículos y la próstata de los perros macho se asociaron con reducciones en la concentración sérica de testosterona. Las concentraciones de testosterona se redujeron después de una dosis oral única de 300 mg/kg (3 de 3 perros) o de 25 dosis orales diarias de 0,3 (1 de 3 perros), 3 (2 de 3 perros) o 300 mg/kg de ((S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4carboxamida) (3 de 3 perros). La testosterona sérica se midió en muestras de sangre obtenidas cada 2 horas durante 24 horas después de la dosis única y cada 20 minutos durante 4 horas comenzando aproximadamente 2 horas después de la última de las 25 dosis diarias. Las reducciones en testosterona sérica observadas después de una o 25 dosis diarias de 300 mg/kg de ((S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida) fueron reversibles en todos los perros (6 de 6) en el plazo de una semana después de la cesación de la dosificación.

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El crecimiento y mantenimiento de los testículos y la próstata son dependientes de andrógeno. Consecuentemente, la degeneración testicular y la atrofia prostática observada en los perros administrados con ((S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida) parecen estar asociadas con la reducción de la concentración sérica de testosterona. Además, porque la testosterona se produce en los testículos (células de Leydig), la ocurrencia de degeneración testicular indica que la reducción en la testosterona sérica se debe a una inhibición de la síntesis, y no a una eliminación potenciada de la testosterona circulante. Una dosis oral única de 300 mg/kg de (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida produjo una rápida y marcada disminución en la concentración sérica de testosterona en perros macho que duraron por lo menos 24 horas después de la inyección. Este efecto fue reversible y se asoció con una reducción en la concentración sérica de lutropina (LH). Esta dosis de (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida también redujo la concentración plasmática de androstendiona, pero no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de estradiol o cortisol en perros macho. Una dosis intravenosa única de 10 mg/kg (aproximadamente µmoles/kg) de (S)-(-)-N-(αEtilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida también redujo la concentración plasmática de testosterona en perros macho. Los derivados de quinolina (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2fenilquinolin-4-carboxamida y (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que poseen actividad antagonista del receptor de NK-3, redujeron la concentración plasmática de testosterona en perros macho cuando se administran de manera intravenosa en una dosis de aproximadamente 26 µmoles/kg. Un derivado de piperidina que posee actividad antagonista del receptor de NK-3 (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina también redujo la testosterona plasmática de perros macho cuando se administra de manera intravenosa en una dosis de aproximadamente 26 µmoles/kg. Las dosis intravenosas únicas de (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina y (S)-(-)N-(α-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida que redujeron la testosterona plasmática en perros macho no tuvieron ningún efecto sobre la concentración plasmática de estradiol y no bajaron la concentración plasmática de cortisol. Cuatro dosis orales diarias de ≥ 100 mg/kg de (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4carboxamida o (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida redujeron la concentración plasmática de testosterona de ratas macho cuando se midió en 4 horas después de la última dosis. Cuatro dosis orales diarias de 300 mg/kg de (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida también redujo la concentración plasmática de LH en ratas macho cuando se midió en 4 horas después de la última dosis. La reducción en la testosterona plasmática también ocurrió en ratas macho a continuación de dosis orales únicas de 30 a 1.000 mg/kg de (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida. La estimulación de la producción de testosterona in vivo por un agonista de LH (gonadotropina coriónica humana) no se bloqueó por una dosis oral única de 1.000 mg/kg de (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida en ratas macho. Los estudios in vitro utilizando cultivos primarios de células de Leydig aisladas de los testículos de perros demostraron que la (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y la (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-Nmetilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4- diclorofenil)-1-benzoilpiperidina son capaces de inhibir directamente la síntesis testicular de testosterona en perros macho. Este efecto ocurrió a concentraciones de incubación entre 10 y 100 µM. Además, utilizando células de Leydig de perro lisadas, se demostró que la inhibición de la síntesis de testosterona por (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida implica la inhibición de la enzima (CYP17A1) en la ruta sintética de la testosterona. La (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin4-carboxamida no inhibe la síntesis de la testosterona en células se Leydig de perro a las concentraciones de incubación más altas probadas (100 µM). Ni la (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida ni la (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida inhibieron la síntesis de testosterona en las células de Leydig aisladas de los testículos de ratas a las dosis de incubación más altas probadas (300 µM). En contraste, la (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina, y la (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il]metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida inhibieron la síntesis de testosterona de células de Leydig de rata aisladas a concentraciones de incubación entre 3 y 300 µM. Los estudios utilizando células de Leydig aisladas demostraron que los antagonistas del receptor de NK-3 (S)(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina, y (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il]metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida y pueden inhibir directamente la síntesis de testosterona en el testículo. En contraste, el antagonista del receptor de NK-3 (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida no fue capaz 6

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de inhibir la síntesis de testosterona por las células de Leydig in vitro o de bloquear la síntesis in vivo de testosterona inducida con agonista de LH. Sin embargo, este compuesto fue capaz de bajar las concentraciones plasmáticas de LH y testosterona. Ya que la síntesis de testosterona en machos requiere la estimulación por LH, la actividad andrógena de este compuesto parece ser debida a su supresión selectiva de la liberación de LH. Finalmente, el antagonista del receptor de NK-3 (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida produjo su actividad antiandrógena tanto suprimiendo la liberación de LH como inhibiendo directamente la síntesis de testosterona.

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ES 2 237 408 T3 REIVINDICACIONES

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1. El uso de un antagonista del receptor de NK-3 seleccionado de, (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina; (S)(-)-N-(α-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; y (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperplasia prostática benigna, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, pubertad precoz en muchachos, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome del ovario poliquístico, síndrome de hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans, hipertecosis ovárica, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad y tumores producidos por andrógeno. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de NK-3 es (S)-(-)-N-(α-Etilbencil)-3hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.

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