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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 227 622

51 Int. Cl. : A61K 38/09

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// (A61K 38/09 A61K 38:09 A61P 5:04)

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 96942812 .7

86 Fecha de presentación: 25.11.1996

87 Número de publicación de la solicitud: 0871468

87 Fecha de publicación de la solicitud: 21.10.1998

54 Título: Tratamiento del cáncer de próstata con antagonistas de la LHRH.

30 Prioridad: 15.12.1995 US 573109

73 Titular/es: Praecis Pharmaceuticals Incorporated

One Hampshire Street Cambridge, Massachusetts 02139-1572, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.04.2005

72 Inventor/es: Garnick, Marc, B.;

Molineaux, Christopher, J. y Gefter, Malcolm, L.

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Díez de Rivera y Elzaburu, Ignacio

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01.04.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 227 622 T3 DESCRIPCIÓN Tratamiento del cáncer de próstata con antagonistas de la LHRH. 5

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Antecedentes de la invención El cáncer de próstata es un estado grave que afecta a un número creciente de hombres en todo el mundo. Aproximadamente un tercio de todos los hombres tienen al menos algunas células prostáticas cancerosas a la edad de 50 años, con una incidencia creciente de hasta 90 por ciento en hombres a la edad de 90 años. Sólo en los Estados Unidos, mueren aproximadamente 40.000 hombres cada año de cáncer de próstata. El cáncer de próstata es un cáncer dependiente de las hormonas sexuales; es decir, el crecimiento del cáncer es promovido por hormonas masculinas (por ejemplo, andrógenos tales como testosterona y dihidrotestosterona). La eliminación de los testículos (castración) fue durante muchos años el procedimiento patrón para prevenir la secreción de hormonas masculinas por las gónadas, como medio para reducir el crecimiento del cáncer. Más recientemente, la secreción de hormonas masculinas se ha alterado mediante productos químicos que interfieren en la producción de la hormona luteinizante (LH), que regula la síntesis de las hormonas masculinas. La hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) es una hormona natural producida por el hipotálamo que interacciona con el receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH-R) en la pituitaria para estimular la producción de LH. Para reducir la producción de LH, se han usado superagonistas del receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, tales como leuprolida y goserelina. Sin embargo, dichos superagonistas de LHRH inicialmente actúan para estimular la liberación de LH y sólo después de tratamiento prolongado actúan para desensibilizar el LHRH-R de modo que ya no se produce más LH. La estimulación inicial de producción de LH por el superagonista conduce a un aumento repentino inicial de la producción de hormonas masculinas de modo que la respuesta inicial a la terapia con superagonista es el agravamiento, más que la mejora, del estado del paciente (por ejemplo, aumenta el crecimiento del tumor). Este fenómeno, denominado en la presente memoria “aumento repentino hormonal inducido por agonista” o “aumento repentino de testosterona inducido por agonista” (también denominado en la técnica “reacción de exacerbación” o “respuesta de exacerbación”), puede durar durante dos a cuatro semanas. Adicionalmente, cada administración sucesiva del superagonista puede producir un pequeño aumento repentino de LH (conocido como el fenómeno de “agudo sobre crónico”) que otra vez puede empeorar el estado. El aumento repentino de testosterona inducido por el agonista prohibe el uso de los superagonistas de LHRL en el tratamiento de los pacientes con cáncer prostático en la última fase, donde el cáncer se ha metastatizado a la médula espinal, puesto que la estimulación inicial del crecimiento del cáncer produciría compresión y daño del tronco nervioso. Para asegurar que un paciente candidato para la terapia con superagonista no tiene metástasis de la médula espinal, se deben llevar a cabo ensayos de diagnóstico adicionales, tales como imágenes por resonancia magnética o escáner TAC espinal, que se añaden al coste de la terapia con superagonista. Un enfoque que se ha tomado para evitar el aumento repentino de testosterona inducido por agonista, ha sido combinar la administración de un superagonista de LHRL con un antiandrógeno, tal como flutamida, conocido como terapia con supresión de andrógenos total (AAT, por sus siglas en inglés, androgen ablation therapy). La terapia hormonal con un superagonista de LHRH combinado con un antiandrógeno, se ha usado como un tratamiento previo antes de la prostatectomía radical, conocida como terapia neoadyuvante. Sin embargo, el uso de antiandrógenos está asociado con efectos secundarios hepáticos y gastrointestinales graves. De acuerdo con esto, son necesarios tratamientos para el cáncer de próstata que sean más eficaces que aquellos que usan superagonistas de LHRH, y que eviten la aparición del aumento repentino de testosterona inducido por agonista, y no requieran el uso de antiandrógenos (evitando los efectos secundarios de usar antiandrógenos). Sumario de la invención

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La presente invención proporciona el uso de un antagonista de LHRH para fabricar un medicamento para usar para tratar el cáncer de próstata en un sujeto, antes de administrar un agonista de LHRH al sujeto, en el que el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto durante al menos 14 días antes de administrar el agonista de LHRH, y en el que: 55

a) el antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días antes de la administración de agonista de LHRH; o b) la administración de antagonista de LHRH se para antes de la administración de agonista de LHRH; o 60

c) la administración del antagonista de LHRH se superpone durante uno a tres días con la administración de agonista de LHRH; o 65

d) la administración de antagonista de LHRH se superpone durante cuatro a diez días con la administración de agonista de LHRH. Por lo tanto, los medicamentos de la presente invención son útiles en el tratamiento del cáncer de próstata, diseñados para reducir o eliminar el aumento repentino de testosterona inducido por agonista que se produce con las terapias 2

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de cáncer de próstata actuales que usan superagonistas de LHRH. Debido a que los usos de la invención evitan este aumento repentino de testosterona, se pueden aplicar a un número más amplio de pacientes con cáncer de próstata que la terapia con superagonista de LHRH (por ejemplo, los usos de la invención se pueden aplicar a pacientes con metástasis en la médula espinal). Además, se pueden eliminar ciertos ensayos de diagnóstico caros que se deben llevar a cabo ante de iniciar la terapia con superagonista de LHRH, cuando se usa la invención (por ejemplo, MRI o escáner TAC espinal, que se deben llevar a cabo para descartar la metástasis en la médula espinal, antes de iniciar la terapia con superagonista de LHRH). Además la invención se puede llevar a cabo sin usar un antiandrógeno (aunque en algunas realizaciones opcionales, se puede usar un antiandrógeno) y por lo tanto se pueden evitar los efectos secundarios que se producen con el uso de antiandrógenos.

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La invención en general se ocupa además de la combinación con una segunda terapia. En una realización, esta segunda terapia es un procedimiento para eliminar o destruir tejido tumoral, tal como una prostatectomía radical, criocirugía o terapia con radiación (externa o intersticial). Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto antes de llevar a cabo el procedimiento que elimina o destruye el tejido tumoral prostático. En una realización particularmente preferida, el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto durante 3 a 6 meses antes de llevar a cabo el procedimiento que elimina o destruye el tejido tumoral prostático. El uso de la combinación de dos etapas de la invención se puede combinar además con tratamientos adicionales, tales como administración de un antiandrógeno o administración de uno o más inhibidores de la biosíntesis de esteroides sexuales. La invención se ocupa de la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista producido por la terapia con agonista de LHRH en un sujeto que necesita la terapia con agonista de LHRH para el tratamiento del cáncer de próstata. En una realización, se va a administrar un antagonista de LHRH en una formulación de liberación sostenida; con la administración al sujeto de un agonista de LHRH, de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista.

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En otra realización, se va a administrar un antagonista de LHRH durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días con una dosis de 15-300 µg/kg/día, más preferiblemente 15-200 µg/kg/día e incluso más preferiblemente 15100 µg/kg/día); y se va a administrar un agonista de LHRH de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista. 30

Todavía en otra realización, se va a administrar un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura: Ac-DNal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH; y se va a administrar un agonista de LHRH de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista. 35

Todavía en otra realización, se va a administrar un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura: Ac-DNal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH con una dosificación de 15-300 µg/kg/día (más preferiblemente 15-200 µg/kg/día, e incluso más preferiblemente 15-100 µg/kg/día) en una formulación de liberación sostenida durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días; y se va a administrar un agonista de LHRH de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista.

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Todavía otro aspecto de la invención se ocupa de la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista “agudo sobre crónico” producido por terapia con agonista de LHRH periódica en un sujeto que necesita terapia con agonista de LHRH para el tratamiento del cáncer de próstata. Esto implica: 45

la administración al sujeto de un agonista de LHRH a intervalos regulares; y coadministración al sujeto de un antagonista de LHRH con el agonista de LHRH durante cada intervalo; de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista “agudo sobre crónico”.

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Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una representación gráfica de los niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (15 ó 50 µg/kg/día) durante 28 días, seguido de la retirada de la bomba de liberación de PPI-149 e implantación de una segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida (1,8 µg/kg/día) de modo que no había solapamiento de los tratamientos con antagonista y agonista. La Figura 2 es una representación gráfica de los niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (50 µg/kg/día) durante 15 días, seguido de la implantación de una segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida (1,8 µg/kg/día) el día 14, de modo que había un día de solapamiento de los tratamientos con antagonista y agonista. La Figura 3 es una representación gráfica de los niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (15 ó 50 µg/kg/día) durante 28 días, seguido de la implantación de una segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida (1,8 µg/kg/día) el día 27, de modo que había un día de solapamiento de los tratamientos con antagonista y agonista. 3

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La Figura 4 es una representación gráfica de los niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en ratas macho adultas a las que se había implantado una bomba osmótica de liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (15 ó 50 µg/kg/día) durante 28 días, seguido de la implantación de una segunda bomba osmótica que libera el agonista de LHRH leuprolida (1,8 µg/kg/día) el día 21, de modo que había siete días de solapamiento de los tratamientos con antagonista y agonista. La Figura 5 es una representación gráfica de los niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) en monos cynomologus a los que se había implantado una bomba osmótica de liberación del antagonista de LHRH PPI-149 (0, 30, 100 ó 300 µg/kg/día) durante 28 días, seguido de la retirada de la bomba y administración de una sola dosis intramuscular, de la formulación de liberación sostenida de depósito de leuprolida equivalente a 1,6 mg/kg el día 28, de modo que no había solapamiento en los tratamientos de antagonista y agonista. Descripción detallada de la invención

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La siguiente descripción ilustra el uso de un antagonista de LHRH para fabricar un medicamento para usar para tratar el cáncer de próstata en un sujeto, antes de administrar un agonista de LHRH al sujeto, en el que el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto durante al menos 14 días antes de administrar el agonista de LHRH, y en el que:

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a) el antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días antes de la administración de agonista de LHRH; o b) la administración de antagonista de LHRH se para antes de la administración de agonista de LHRH; o

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c) la administración de antagonista de LHRH se superpone durante uno a tres días con la administración de agonista de LHRH; o d) la administración de antagonista de LHRH se superpone durante cuatro a diez días con la administración de agonista de LHRH;

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como se define en las reivindicaciones adjuntas. Se proporcionan usos combinados para fabricar un medicamento para tratar el cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite. 35

Tal como se usa en la presente memoria, un “sujeto” se entiende que incluye animales de sangre caliente, preferiblemente mamíferos, incluyendo seres humanos. En una realización preferida, el sujeto es un primate. En una realización incluso más preferida, el primate es un ser humano. 40

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La expresión “antagonista de LHRH”, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que inhibe el receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, de modo que se inhibe la liberación de la hormona luteinizante. La expresión “antagonista de LHRH” se puede usar de forma intercambiable con la expresión “antagonista de LHRH-R” para referirse a compuestos que inhiben el LHRH-R de modo que se inhibe la liberación de LH. Se han descrito antagonistas de LHRH en la técnica, véase por ejemplo, Patente de EE.UU. 5.470.947 de Folkers et al.; Folkers et al, Publicación PCT No. WO 89/01944; Patente de EE.UU. 5.413.990 de Haviv; Patente de EE.UU. 5.300.492 de Haviv; Patente de EE.UU. 5.371.070 de Koerber et al.; Patente de EE.UU. 5.296.468 de Hoeger et al; Patente de EE.UU. 5.171.835 de Janaky et al; Patente de EE.UU. 5.003.011 de Coy et al; Patente de EE.UU. 4.431.635 de Coy; Patente de EE.UU. 4.992.421 de De et al; Patente de EE.UU. 4.851.385 de Roeske; Patente de EE.UU. 4.801.577 de Nestor, Jr. et al; y Patente de EE.UU. 4.689.396 de Roeske et al. Los antagonistas de LHRH preferidos son los que tienen una actividad de liberación de histamina baja (por ejemplo, una DE50 para la liberación de histamina en un ensayo de liberación de histamina in vitro patrón de al menos 3 µg/ml, más preferiblemente al menos 5 µg/ml, y todavía más preferiblemente al menos 10 µg/ml) y que presentan solubilidad en agua. Los antagonistas de LHRH preferidos con actividad de liberación de histamina baja y solubilidad en agua, incluyen compuestos descritos en el documento WO 96/40757. Un antagonista de LHRH especialmente preferido comprende la estructura: Ac-D-Nal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH (denominado en lo sucesivo PPI-149) (descrito además en el documento WO 96/40757). Preferiblemente, la actividad de liberación de histamina se ensaya por el método descrito en la Patente de EE.UU. 4.851.385 de Roeske. La eficacia de los antagonista de LHRH candidatos para inhibir la liberación de LH se puede ensayar, por ejemplo, en un modelo animal tal como el descrito en Endocrine Res. Commun. 2:1 (1975), de Corbin and Beattie. En este ensayo, la actividad de antagonismo de LHRH de un compuesto candidato se ensaya midiendo la actividad antiovulatoria (AAO) del compuesto en ratas. La expresión “agonista de LHRH”, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que estimula al receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante de modo que la hormona luteinizante es liberada (por ejemplo, un compuesto que mimetiza la actividad de la LHRH). Un agonista de LHRH puede tener mayor actividad de liberación de LH que la LHRH natural (denominado “superagonista”). En la técnica se conocen muchos agonistas y superagonistas de LHRH. Entre los agonistas de LHRH disponibles en el comercio se incluyen leuprolida (nombre comercial: Lupron®; Abbott/TAP), goserelina (nombre comercial: Zoladex®; Zeneca), buserelina (Hoechst), triptorelina (también conocida como Decapeptyl, D-Trp-6-LHRH y Debiopharm®; lpsen/Beaufour), nafarelina (nombre 4

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comercial Synarel®; Syntex), lutrelina (Wyeth), cistorelina (Hoechst), gonadorelina (Ayerst) e histrelina (Ortho). Los agonistas de LHRH preferidos son leuprolida, goserelina y triptorelina. Para revisiones de los agonistas y antagonistas de LHRH, véase también B.H. Vickery et al. eds.,(1984) “LHRH and Its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications”, MTP Press Limited Lancaster, PA; y G. Schaison (1989) J. Steroid Biochem. 33(4B): 795. Entre los agonistas y antagonistas de LHRH de ejemplo útiles en la presente invención se incluyen nona- y decapéptidos, así como peptidomiméticos, que mimetizan la estructura de la LHRH natural. Un “antiandrógeno”, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que antagoniza la liberación o acción de andrógenos. Se conocen antiandrógenos en la técnica (véase por ejemplo, Patente de EE.UU. 4.386.080), y están disponibles en el comercio (por ejemplo, Androcur, un producto de Schering A.G.). Los antiandrógenos candidatos se pueden evaluar por métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Goos et al, (1982) “An Improved Method of Evaluating Antiandrogens. ” Arch. Dermatol. Res., 273:333-341). Los antiandrógenos pueden ser esteroideos o no esteroideos. Entre los antiandrógenos preferidos para usar en la invención se incluyen antiandrógenos no esteroideos tales como flutamida (4’-nitro-3’-trifluorometil-isobutiranilida; disponible en Schering-Plough con el nombre comercial Eulexin®), bicalutamida y nilutamida. La expresión “inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales” se pretende que incluya inhibidores de la biosíntesis de esteroides sexuales suprarrenales (por ejemplo, aminoglutetimida) e inhibidores de la biosíntesis de esteroides sexuales testiculares (por ejemplo, ketoconazol), o sus combinaciones. Cuando se usa un inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales suprarrenales, puede ser conveniente administrar simultáneamente hidrocortisona al paciente en una cantidad suficiente para mantener los niveles de glucocorticoides normales. En las siguientes subsecciones se describen diferentes aspectos de la invención con más detalle.

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I. El tratamiento del cáncer de próstata La invención se ocupa en general del uso de un antagonista de LHRH combinado con un agonista de LHRH.

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Un aspecto de la invención se refiere a la combinación adicional con al menos un procedimiento que elimina o destruye el tejido tumoral prostático, tal como una prostatectomía radical, criocirugía, terapia con radiación externa (por ejemplo, terapia con rayos X) o terapia con radiación intersticial (por ejemplo, implantación de una semilla radiactiva). El tipo, dosificación y duración de la terapia con antagonista de LHRH, se seleccionan de modo que se obtenga un bloqueo eficaz de la secreción de andrógenos sin que se produzca el aumento repentino hormonal que acompaña al uso de agonistas de LHRH en otros métodos de tratamiento. Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto antes de llevar a cabo el procedimiento que elimina o destruye el tejido tumoral prostático. Por ejemplo, se puede usar un antagonista de LHRH en la terapia neoadyuvante con examen macroscópico hormonal antes de la prostatectomía radical (u otro procedimiento para eliminar o destruir el tejido tumoral). La administración de un antagonista de LHRH preferiblemente es durante un periodo suficiente para hacer que la próstata o tejido tumoral prostático encoja de tamaño antes de llevar a cabo el procedimiento que elimina o destruye el tejido tumoral prostático. Un periodo adecuado para la administración previa de un antagonista de LHRH típicamente es entre aproximadamente un mes y aproximadamente un año, más preferiblemente entre aproximadamente tres meses y aproximadamente seis meses. El uso de un antagonista de LHRH en el tratamiento de combinación, se espera que reduzca suficientemente la producción de andrógenos tal que no sea esencial el uso adicional de un antiandrógeno. Sin embargo, en algunas situaciones, puede ser conveniente usar un antiandrógeno, y por lo tanto en otra realización, este uso puede implicar además la administración de un antiandrógeno al sujeto, combinado con el antagonista de LHRH antes de llevar a cabo el procedimiento que elimina o destruye tejido tumoral prostático. Puesto que el uso de antagonistas de LHRH evita el aumento repentino hormonal inducido por agonista que se produce con los agonistas de LHRH, se espera que cuando se use un antiandrógeno combinado con el antagonista de LHRH, la dosificación y duración del tratamiento con el antiandrógeno se reducirá comparado con cuando se usa un antiandrógeno combinado con un agonista de LHRH. Todavía en otra realización, este uso puede implicar además la administración al sujeto de uno o más inhibidores de la biosíntesis de esteroides sexuales, combinado con un antiandrógeno. La invención se ocupa del uso de un antagonista de LHRH para fabricar un medicamento para usar para tratar el cáncer de próstata en un sujeto, antes de administrar un agonista de LHRH al sujeto, en el que el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto durante al menos 14 días antes de administrar el agonista de LHRH, y en el que: a) el antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días antes de la administración del agonista de LHRH; o b) la administración de antagonista de LHRH se para justo antes de la administración de agonista de LHRH; o

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c) la administración de antagonista de LHRH se superpone durante uno a tres días con la administración de agonista de LHRH; o d) la administración de antagonista de LHRH se superpone durante cuatro a diez días con la administración de agonista de LHRH. 5

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El tipo, dosificación y duración de la terapia combinada de antagonista de LHRH y agonista de LHRH, se seleccionan de modo que se reduzca o elimine el aumento repentino hormonal inducido por agonista, comparado con cuando sólo se usa un agonista de LHRH (discutido con más detalle a continuación en la subsección II). Por lo tanto, el agonista de LHRH se debe administrar simultáneamente con, o después de, iniciar la administración de antagonista de LHRH, pero no antes. En una realización preferida, se va a administrar un antagonista de LHRH a un sujeto durante al menos una semana antes de administrar al sujeto un agonista de LHRH. Una vez que se ha iniciado la terapia con agonista de LHRH, se puede continuar la terapia con antagonista de LHRH (es decir, se pueden coadministar el antagonista y agonista), o se puede interrumpir la terapia con antagonista de LHRH (es decir, primero se administra el antagonista de LHRH solo al sujeto, y después se administra el agonista de LHRH solo al sujeto). En una realización preferida, se van a coadministrar un antagonista de LHRH y un agonista de LHRH durante un periodo de un mes a un año, más preferiblemente durante aproximadamente tres a seis meses. En algunas realizaciones, se lleva a cabo un procedimiento que elimina o destruye tejido tumoral (por ejemplo, una prostatectomía radical, criocirugía o terapia con radiación) después de administrar el antagonista de LHRH y agonista de LHRH.

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Como se ha descrito antes, aunque puede no ser necesario combinar la terapia con antagonista de LHRH/agonista de LHRH con fármacos adicionales, en algunas situaciones puede ser conveniente combinar además el antagonista de LHRH y agonista de LHRH con otros fármacos, tales como un antiandrógeno y/o uno o más inhibidores de la biosíntesis de esteroides sexuales.

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Como se discute con más detalle a continuación, una vía de administración preferida para un antagonista de LHRH (solo o combinado con un agonista de LHRH) es por inyección de depósito u otro método de liberación lenta o suministro sostenido. Una vía preferida de administración de antiandrógenos es la administración oral. La prostatectomía radical, criocirugía o terapia con radiación (externa o intersticial) se pueden llevar a cabo usando metodologías patrón.

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La presente invención se puede aplicar al tratamiento del cáncer de próstata en sujetos macho en cualquier etapa del cáncer, aunque algunos tratamientos son más preferidos para etapas particulares del cáncer. Para las revisiones de métodos de detección y diagnóstico del cáncer de próstata, véase por ejemplo, Garnick, M. (1993) Annals of Internal Medicine 118:803-818; y Garnick, M. (1994) Scientific American 220:72-81. El cáncer de próstata normalmente se evalúa de acuerdo con una escala dividida en cuatro etapas con las letras: A, B, C y D. Los tumores en la etapa A son microscópicos; la etapa A1 indica tumores confinados a zonas relativamente pequeñas y compuestas de tejido bien diferenciado, mientras que los tumores de la etapa A2 son más difusos y menos bien diferenciados. Los tumores en la etapa B son suficientemente grandes para ser palpados durante un examen rectal, mientras que los cánceres de próstata en la etapa C se han extendido por la glándula y típicamente han avanzado pasado los bordes de la próstata a las estructuras de alrededor. Los tumores en la etapa D han metastatizado, por ejemplo, a los ganglios linfáticos, hueso, u otros órganos. Alternativamente, los tumores se pueden clasificar por el sistema de clasificación TNM, en el que los tumores se clasifican en una escala de empeoramiento progresivo de la enfermedad de T1a a T4b (por ejemplo, los tumores T1c no son palpables ni visibles y eran detectados por niveles elevados en la sangre del antígeno prostático específico). La invención es útil en el tratamiento de cualquier etapa del cáncer de próstata. Sin embargo, los expertos en la técnica comprenderán que los métodos que implican procedimientos para eliminar o destruir tejido tumoral prostático se usan preferiblemente con cánceres no metastatizados. Por ejemplo, la prostatectomía radical se usa preferiblemente con tumores en la etapa A, B y algunos en la etapa C (es decir, cuando el crecimiento del tumor no se ha extendido considerablemente más allá de los bordes de la glándula prostática), así como tumores en la etapa T1c. La terapia con radiación (por ejemplo, externa o interna) preferiblemente se usa con los tumores en la etapa A, B o C, así como tumores T1c.

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Para evaluar la eficacia de un tratamiento, se puede determinar el tamaño de la próstata por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, examen rectal, ultrasonografía transrectal o imágenes de resonancia magnética (MRI). Además, el tamaño o extensión del tumor de próstata (y tumores metastáticos, si los hay), se puede evaluar por métodos conocidos incluyendo un análisis de sangre del antígeno prostático específico (descrito con más detalle a continuación), escáner óseo, rayos X, revisión esquelética, pielografía intravenosa, escáner TAC, MRI, examen físico, biopsia y similares. Para el tratamiento que implica cirugía (por ejemplo, terapia neoadyuvante en la que se administra un antagonista de LHRH antes de la prostatectomía radical), el tumor también se puede examinar durante la cirugía (por ejemplo, se puede examinar la glándula prostática durante la cirugía y/o se puede tomar una biopsia y examinarla). Por lo tanto, el examen clínico y/o examen quirúrgico se pueden usar para evaluar la extensión de la enfermedad. El uso de un antagonista de LHRH de acuerdo con la invención, se espera que de como resultado un examen del tumor, evaluado en el momento de la prostatectomía radical, que es mejor comparado con las metodologías usando un agonista de LHRH. Un método preferido para evaluar la extensión del cáncer de próstata es evaluar el nivel de antígeno prostático específico (PSA) en la sangre de un sujeto. El análisis de sangre de PSA es una herramienta razonablemente específica, sensible, rápida y barata para detectar el cáncer de próstata. En general, un nivel de PSA en la sangre por encima de 4 ng/ml se considera que sugiere la presencia de cáncer de próstata, siendo los niveles por encima de 10 ng/ml particularmente indicativos de cáncer. Para un sujeto sometido a tratamiento con un antagonista de LHRH de acuerdo con la invención, se puede establecer un nivel de PSA previo al tratamiento, y evaluar la eficacia del tratamiento siguiendo periódicamente el nivel de PSA en la sangre del sujeto, en el que se usan los menores niveles de PSA como un indicador de la eficacia del tratamiento. El punto más bajo de PSA (es decir, el punto en el que los niveles de PSA no disminuyen más incluso tras tratamiento adicional con un antagonista de LHRH) se puede usar como el punto indicador del inicio de una segunda terapia, por ejemplo para llevar a cabo un procedimiento que elimina o 6

ES 2 227 622 T3 destruye tejido tumoral prostático (tal como prostatectomía radical, criocirugía, y/o terapia con radiación). Se espera que el punto más bajo de PSA se alcance más pronto usando un antagonista de LHRH, comparado con un agonista de LHRH, puesto que se evita el aumento repentino hormonal usando un antagonista de LHRH. 5

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Adicionalmente o alternativamente, se pueden seguir las concentraciones en el plasma de hormonas sexuales para evaluar la eficacia de la terapia con fármaco. Las concentraciones de hormonas tales como testosterona, dihidrotestosterona, deshidroepiandrosterona (DHEA), DHEA-sulfato, androst-5-en-3β,17β-diol, y el estrógeno 17β-estradiol, se pueden medir todos por métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, F. Labrie et al., (1983) The Prostate 4:579). Preferiblemente, se usan los niveles menores de testosterona y dihidrotestosterona como indicadores de la eficacia del tratamiento. También se pueden usar los criterios de respuesta para la próstata desarrollados por el Proyecto de Cáncer de Próstata Nacional (véase por ejemplo, The Prostate, 1:375-382) para evaluar la eficacia del tratamiento. Para los métodos de tratamiento que implican un procedimiento que elimina o destruye tejido tumoral (tal como prostatectomía radical, criocirugía, y/o terapia con radiación), se prefiere administrar un antagonista de LHRH hasta que el tamaño de la próstata o tumor prostático haya disminuido y/o los niveles de PSA en la sangre hayan disminuido antes de llevar a cabo el procedimiento. II. Inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista en la terapia del cáncer de próstata

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La invención se ocupa del uso de un antagonista de LHRH para fabricar un medicamento para inhibir el aumento repentino hormonal inducido por agonista que se produce debido a la terapia con agonista de LHRH, en el tratamiento del cáncer de próstata. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión “aumento repentino hormonal inducido por agonista” (por ejemplo, “aumento repentino de testosterona inducido por agonista”) se pretende que se refiera al aumento transitorio de la secreción de hormonas esteroideas gonadotrópicas y gonadales (por ejemplo, secreción de testosterona) que resulta de la administración de agonista de LHRH y que puede durar algunos días en primates. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión “inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista” se pretende que se refiera a la reducción o disminución de la magnitud de secreción de hormonas esteroideas gonadotrópicas y gonadales. Esta inhibición puede ser parcial, pero preferiblemente, es una inhibición completa del aumento repentino hormonal. Como se demuestra en la presente memoria, la invención permite la eliminación completa del aumento repentino hormonal. Los usos en general implican la administración a un sujeto que necesita terapia con agonista de LHRH, de un antagonista de LHRH combinado con el agonista de LHRH. En diferentes realizaciones, la invención implica el uso de formulaciones de antagonista de LHRH particulares, regímenes de dosificación de LHRH particulares y/o un tipo particular de antagonista de LHRH.

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En una realización, el tratamiento de inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista comprende: la administración a un sujeto de un antagonista de LHRH en una formulación de liberación sostenida; y 40

la administración al sujeto de un agonista de LHRH; de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista.

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La formulación de liberación sostenida del antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días (por ejemplo, aproximadamente 14 a 28 días, o un mes) antes de administrar el agonista de LHRH. La administración del antagonista de LHRH se puede parar antes de la administración del agonista de LHRH, o alternativamente, puede haber un periodo de solapamiento en el tratamiento con antagonista de LHRH y el tratamiento con agonista de LHRH. En una realización, este solapamiento es durante aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un día. En otra realización, este solapamiento es de aproximadamente cuatro a diez días, preferiblemente aproximadamente siete días. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión “formulación de liberación sostenida” se pretende que abarque formulaciones que permiten el suministro continuo de un antagonista de LHRH a un sujeto en un periodo de tiempo, preferiblemente de varios días a semanas. Dichas formulaciones típicamente se administran por vía subcutánea o intramuscular, y permiten la liberación constante y continua de una cantidad predeterminada de fármaco en un sujeto en el tiempo. La formulación de liberación sostenida del antagonista de LHRH puede ser, por ejemplo, una formulación que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero de polilactida, un polímero de poliglicólido y un copolímero de polilactida/poliglicólido (por ejemplo, el fármaco se encapsula dentro de una microcápsula que comprende el polímero o copolímero). Dichas formulaciones de liberación sostenida, adecuadas para inyección de depósito, son conocidas en la técnica para administrar agonistas de LHRH, tales como leuprolida (véase, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. 4.677.191 y 4.728.721; las formulaciones también se describen con más detalle en la siguiente sección III). Las formulaciones de liberación sostenida se pueden formular para permitir el suministro del fármaco en un periodo de tiempo predeterminado. En otra realización, la formulación de liberación sostenida de antagonista de LHRH comprende una formulación en una bomba osmótica (es decir, la formulación de LHRH está encerrada en la bomba osmótica). Dichas bombas osmóticas, que se pueden formular para permitir la liberación de una cantidad predeterminada de fármaco en un periodo de tiempo predeterminado, son conocidas en la técnica (por ejemplo, la bomba Alzet, disponible en el comercio en Alza, Palo Alto, CA). La dosificación de antagonista de LHRH liberado por la formulación de liberación sostenida preferiblemente es 15-300 µg/kg/día, más preferiblemente 7

ES 2 227 622 T3 15-200 µg/kg/día, e incluso más preferiblemente 15-100 µg/kg/día. Como se demuestra en el Ejemplo 4, se ha logrado la eliminación completa del aumento repentino hormonal inducido por agonista con el tratamiento previo con antagonista de LHRH. 5

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Un antagonista de LHRH preferido para administrar en una formulación de liberación sostenida tiene la siguiente estructura: Ac-D-Nal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH (denominado en lo sucesivo PPI-149). El agonista de LHRH puede ser uno de los muchos agonistas de LHRH conocidos en la técnica, por ejemplo, leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina o histrelina. Los agonistas de LHRH preferidos son leuprolida, goserelina y triptorelina, más preferiblemente leuprolida. En una realización preferida, el sujeto es un primate, más preferiblemente un ser humano. En otra realización, la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista comprende:

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la administración al sujeto de un antagonista de LHRH durante un periodo de al menos 14 días, con una dosis de 15-300 µg/kg/día; y la administración al sujeto de un agonista de LHRH; de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista.

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Más preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a administrar con una dosis de 15-200 µg/kg/día, e incluso más preferiblemente con una dosis de 15-100 µg/kg/día. Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua usando una formulación de liberación sostenida (por ejemplo, encapsulada en una microcápsula de polímero o en una bomba osmótica, como se ha discutido antes).

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La administración del antagonista de LHRH se puede parar antes de administrar el agonista de LHRH, o alternativamente, puede haber un solapamiento del tratamiento con antagonista de LHRH y agonista de LHRH (por ejemplo, un solapamiento de aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un día; o un solapamiento de aproximadamente cuatro a siete días, preferiblemente aproximadamente siete días). Un antagonista de LHRH preferido es PPI149. El agonista de LHRH puede ser, por ejemplo, leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina o histrelina. Los agonistas de LHRH preferido son leuprolida, goserelina y triptorelina, más preferiblemente leuprolida. En una realización preferida, el sujeto es un primate, más preferiblemente un ser humano. Todavía en otra realización, la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista, comprende: la administración al sujeto de un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura: Ac-D-Nal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH; y

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la administración al sujeto de un agonista de LHRH; de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista.

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Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a administrar durante un periodo de al menos 14 días. Preferiblemente, la dosificación de antagonista de LHRH es 15-300 µg/kg/día, más preferiblemente 15-200 µg/kg/día, e incluso más preferiblemente 15-100 µg/kg/día. Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua usando una formulación de liberación sostenida (por ejemplo, encapsulada en una microcápsula de polímero o en una bomba osmótica, como se ha discutido antes). La administración del antagonista de LHRH se puede parar antes de administrar el agonista de LHRH, o alternativamente, puede haber un solapamiento del tratamiento con antagonista y agonista de LHRH (por ejemplo, un solapamiento de aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un día; o un solapamiento de aproximadamente cuatro a siete días, preferiblemente aproximadamente siete días). El agonista de LHRH puede ser, por ejemplo, leuprolida, goserelina, buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina o histrelina. Los agonistas de LHRH preferidos son leuprolida, goserelina y triptorelina, más preferiblemente leuprolida. En una realización preferida, el sujeto es un primate, más preferiblemente un ser humano. En una realización especialmente preferida, la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista comprende:

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la administración al sujeto de un antagonista de LHRH que tiene la siguiente estructura: Ac-D-Nal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH, con una dosificación de aproximadamente 15-300 µg/kg/día en una formulación de liberación sostenida, durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días; y 65

la administración al sujeto de un agonista de LHRH; de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista. 8

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Más preferiblemente, la dosificación del antagonista de LHRH es 15-200 µg/kg/día, e incluso más preferiblemente 15-100 µg/kg/día. Preferiblemente, la formulación de liberación sostenida es una formulación que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero de polilactida, un polímero de poliglicólido y un copolímero de polilactida/poliglicólido, o comprende una formulación en una bomba osmótica. La administración del antagonista de LHRH se puede parar antes de administrar el agonista de LHRH, o alternativamente, puede haber un solapamiento del tratamiento con antagonista y agonista de LHRH (por ejemplo, un solapamiento de aproximadamente uno a tres días, preferiblemente un día; o un solapamiento de aproximadamente cuatro a siete días, preferiblemente aproximadamente siete días). El agonista de LHRH puede ser, por ejemplo, leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina o histrelina. Los agonistas de LHRH preferidos son leuprolida, goserelina y triptorelina, más preferiblemente leuprolida. En una realización preferida, el sujeto es un primate, más preferiblemente un ser humano. En una subrealización particular de la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista, la invención se refiere a la inhibición del fenómeno de aumento repentino hormonal “agudo sobre crónico”. El fenómeno de aumento repentino hormonal “agudo sobre crónico” se refiere a los aumentos periódicos de los niveles hormonales que se pueden producir con cada readministración de un agonista de LHRH a un sujeto sometido a terapia con agonista de LHRH, después de que se haya producido el aumento repentino hormonal inicial que acompañaba la administración inicial de agonista de LHRH. La invención proporciona la inhibición del aumento repentino hormonal inducido por agonista “agudo sobre crónico” producido por la terapia con agonista de LHRH en un sujeto que necesita la terapia con agonista de LHRH, que comprende: la administración al sujeto de un agonista de LHRH a intervalos regulares; y la coadministración al sujeto de un antagonista de LHRH con el agonista de LHRH durante cada intervalo;

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de modo que se inhibe en el sujeto el aumento repentino hormonal inducido por agonista “agudo sobre crónico”.

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Los intervalos regulares a los que se va a administrar el agonista de LHRH pueden ser, por ejemplo, intervalos mensuales o semanales. De acuerdo con la invención, el antagonista de LHRH se va a coadministrar al sujeto durante estos intervalos (por ejemplo, mensualmente o semanalmente). La coadministración del antagonista de LHRH “durante cada intervalo” se pretende que incluya administrar el antagonista de LHRH al sujeto simultáneamente con el agonista de LHRH (por ejemplo, se puede administrar el agonista de LHRH y antagonista de LHRH cada uno en forma de una sola inyección mensual o semanal, cada una administrada al mismo tiempo). Además, la coadministración del antagonista de LHRH “durante cada intervalo” se pretende que incluya administrar el antagonista de LHRH al sujeto durante un periodo antes de que se produzca la readministración del agonista de LHRH, y posiblemente continuar durante un periodo después de cesar la readministración del agonista de LHRH. Por ejemplo, supóngase que la readministración del agonista de LHRH comprende una sola inyección, una vez al mes. Para inhibir el aumento repentino hormonal inducido por agonista “agudo sobre crónico”, la administración del antagonista de LHRH se puede empezar durante un periodo corto (por ejemplo, uno a cinco días) antes de una sola inyección de agonista de LHRH, y la administración de antagonista de LHRH se puede continuar a lo largo del día de la inyección de agonista de LHRH, y si es necesario, continuar durante un periodo corto (por ejemplo, uno a cinco días) después de la inyección de agonista de LHRH. Para administrar de forma continua el antagonista de LHRH al sujeto durante este periodo, se pueden llevar a cabo inyecciones diarias del antagonista de LHRH, o alternativamente, se puede usar formulación de liberación lenta del antagonista de LHRH, que proporciona liberación continua del antagonista de LHRH en el sujeto durante el transcurso de este periodo. Preferiblemente, el antagonista de LHRH se va a coadministrar con una dosificación de 15-300 µg/kg/día, más preferiblemente con una dosificación de 15-200 µg/kg/día, e incluso más preferiblemente con una dosificación de 15100 µg/kg/día. Un antagonista de LHRH preferido para usar en el método tiene la siguiente estructura: Ac-D-Nal1 , 4Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH. El agonista de LHRH preferido incluye leuprolida, triptorelina, goserelina, buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina e histrelina (más preferiblemente, leuprolida). En una realización preferida, el sujeto es un primate (preferiblemente, un ser humano). III. Composiciones farmacéuticas

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Los antagonistas de LHRH adecuados para usar en la invención se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas adecuadas para administrar a un sujeto. Preferiblemente, se formula un antagonista de LHRH solo en la composición farmacéutica, aunque en algunas realizaciones el antagonista de LHRH se puede combinar con uno o más fármacos distintos tales como un agonista de LHRH, antiandrógeno y/o inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales (denominados colectivamente “fármaco(s) de combinación”). En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un antagonista de LHRH y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, en dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de LHRH puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del individuo, y la capacidad del antagonista de LHRH (solo o combinado con uno o más fármacos de combinación) para provocar una respuesta deseada en el individuo. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una en la que cualesquiera efectos 9

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tóxicos o perjudiciales del antagonista son sobrepasados por los efectos terapéuticos beneficiosos. Un intervalo no limitante para la cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de LHRH es 0,01 µg/kg-10 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg. Hay que indicar que los valores de dosificación pueden variar con la gravedad del estado que se va a aliviar. Hay que entender además que para cualquier sujeto particular, se podrían ajustar regímenes de dosificación específicos en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosificación expuestos en la presente memoria son solo ejemplares y no se pretende que limiten el alcance o práctica de la composición reivindicada. Para la supresión del aumento repentino hormonal inducido por agonista, las dosificaciones preferidas de antagonista de LHRH son como se han descrito antes en la sección II.

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Tal como se usa en la presente memoria, “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retardo de la absorción e isotónicos, y similares, que sean fisiológicamente compatibles. Preferiblemente, el vehículo es adecuado para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral (por ejemplo, por inyección). Dependiendo de la vía de administración, el compuesto activo se puede revestir con un material para proteger el compuesto de la acción de ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar el compuesto. Un antagonista de LHRH se puede administrar por una variedad de métodos conocidos en la técnica. En una realización preferida, el antagonista de LHRH se administra en una formulación de liberación en el tiempo (también denominada una formulación de liberación sostenida), por ejemplo en una composición que incluye un polímero de liberación lenta, o una composición adecuada para inyección de depósito. Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos que protegerán el compuesto frente a la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes, parches transdérmicos, y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres, poli(ácido láctico) y copolímeros polilácticos, poliglicólicos (PLG). Muchos métodos para preparar dichas formulaciones están patentados o son conocidos en general por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed.. Marcel Dekker, Inc.. New York. 1978. Entre las formulaciones particularmente preferidas se incluyen composiciones de liberación controlada tales como las conocidas en la técnica para la administración de leuprolida (nombre comercial: Lupron®), por ejemplo, microcápsulas (Patentes de EE.UU. 4.652.441 y 4.917.893), formulaciones inyectables (Patente de EE.UU. 4.849.228), copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico útiles para preparar microcápsulas o formulaciones inyectables (Patentes de EE.UU. 4.677.191 y 4.728.721), y composiciones de liberación sostenida para polipéptidos solubles en agua (Patente de EE.UU. 4.675.189). Cuando se formula adecuadamente, un antagonista de LHRH se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El antagonista de LHRH (y otros ingredientes) también se puede encerrar en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, comprimir en comprimidos, o incorporar directamente en la dieta del sujeto. Para administración terapéutica oral, el antagonista de LHRH se puede incorporar con excipientes y usar en forma de comprimidos, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares que se pueden ingerir. Por supuesto, el porcentaje del antagonista de LHRH en las composiciones y preparaciones puede variar. La cantidad de antagonista de LHRH en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Para administrar un antagonista de LHRH (solo o con uno o más fármacos de combinación) por otra vía de administración que no es la parenteral, puede ser necesario revestir el compuesto, o coadministrar el compuesto, con un material para prevenir su inactivación. Por ejemplo, el antagonista de LHRH se puede administrar a un sujeto en un vehículo adecuado, por ejemplo, liposomas o un diluyente. Entre los diluyentes farmacéuticamente aceptables se incluyen soluciones salinas y soluciones acuosas de tampón. Los liposomas incluyen emulsiones CGF de agua en aceite en agua así como liposomas convencionales (Strejan et al., (1984) J. Neuroimmunol. 7:27). Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables se incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. El uso de dichos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones farmacéuticas de la invención. También se pueden incorporar compuestos activos complementarios en las composiciones.

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Las composiciones terapéuticas típicamente pueden ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición se puede formular en forma de una solución, microemulsión, liposoma y otra estructura ordenada adecuada para alta concentración de fármaco. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), y sus mezclas adecuadas. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, usando un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partículas necesario en el caso de dispersión, y usando tensioactivos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, o cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo sales de monoestearato y gelatina.

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Se pueden preparar soluciones inyectables estériles por incorporación del compuesto activo (es decir, el antagonista de LHRH) en la cantidad necesaria, en un disolvente adecuado con uno o una combinación de ingredientes antes enumerados, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se prepa10

ES 2 227 622 T3 ran incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los antes enumerados. En el caso de polvos estériles para preparar soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado a vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado, a partir de su solución previamente esterilizada por filtración. 5

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Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima, Por ejemplo, se puede administrar un solo bolo, se pueden administrar varias dosis divididas en el tiempo, o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente como indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificación para la facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación tal como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de unidad de dosificación de la invención vienen dictadas y dependen directamente de (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de formación de compuestos de dicho compuesto activo para tratar la sensibilidad en los individuos. Esta invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos que no se deben considerar como limitantes.

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Ejemplo 1 Se trata un sujeto humano con un tumor de próstata localizado (por ejemplo, en la Etapa B) de acuerdo con la invención, como sigue: 25

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Se administra un antagonista de LHRH que tiene una actividad de liberación de histamina baja, en una formulación de depósito por inyección intramuscular de 10 mg de antagonista de LHRH en microcápsulas de copolímero de ácido láctico/ácido glicólico (las microcápsulas se preparan como se describe en la patente de EE.UU. 4.849.228), o alternativamente, usando una bomba adecuada para el suministro continuo de fármaco. Se administran inyecciones de depósito adicionales cada mes, típicamente durante un periodo de tratamiento total de tres a seis meses (aunque se pueden usar periodos de tratamiento más largos de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que supervisa la terapia). El tamaño y progreso del tumor de próstata se siguen por ultrasonografía transrectal, examen rectal, y ensayo del antígeno prostático específico. Se lleva a cabo una prostatectomía radical, criocirugía o terapia con radiación (externa o intersticial) por técnicas patrón, cuando el tumor de próstata ha disminuido de tamaño o extensión y/o se ha alcanzado el punto más bajo de PSA. La administración de antagonista de LHRH se puede continuar después de la prostatectomía radical, criocirugía o terapia con radiación, de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que supervisa la terapia. Ejemplo 2

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Se trata un sujeto humano con un cáncer de próstata localizado (por ejemplo, en la Etapa B) con un antagonista de LHRH como se ha descrito en el Ejemplo 1. Después de un mes de tratamiento con el antagonista de LHRH, se administra un agonista de LHRH (por ejemplo, leuprolida, goserelina o triptorelina). Por ejemplo, se administra leuprolida en una formulación de depósito por inyección intramuscular de 7,5 mg de leuprolida en microcápsulas de copolímero de ácido láctico/ácido glicólico (las microcápsulas se preparan como se describe en la patente de EE.UU. 4.849.228). También se empieza con la flutamida por vía oral (250 mg cada 8 horas). El tratamiento con el antagonista de LHRH se continua de modo que el sujeto se trata con el antagonista de LHRH, leuprolida y flutamida combinados. El progreso del tumor de próstata se sigue como se ha descrito en el Ejemplo 1. Si es necesario, después de un periodo de tratamiento suficiente para reducir el tamaño y avance del tumor de próstata, o alcanzar el punto más bajo de PSA (por ejemplo, tres a seis meses), se lleva a cabo una prostatectomía radical, criocirugía o terapia con radiación (externa o intersticial) por técnicas patrón. Ejemplo 3

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Un sujeto humano con cáncer de próstata metastatizado (por ejemplo, en la Etapa D) se trata con un antagonista de LHRH como se ha descrito en el Ejemplo 2, durante un mes, y después de este tiempo se interrumpe la terapia con antagonista de LHRH y el sujeto se trata además con una combinación de un agonista de LHRH (por ejemplo, leuprolida, goserelina o triptorelina) y un antiandrógeno (por ejemplo, flutamida), también como se ha descrito en el Ejemplo 2, mejorando así el aumento repentino de testosterona inducido por agonista que se esperaba se produjera por el uso de un agonista de LHRH. Ejemplo 4

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En este ejemplo, se midieron los niveles de testosterona en el plasma en ratas macho adultas o monos cynomologus, tratados con una combinación de un antagonista de LHRH y un agonista de LHRH para determinar si el tratamiento previo con un antagonista de LHRH podía prevenir el aumento repentino de testosterona inducido por agonista, normalmente inducido por al administración del agonista de LHRH. 11

ES 2 227 622 T3 En una primera serie de experimentos, se administró primero a ratas macho adultas un antagonista de LHRH que tiene la estructura: 5

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Ac − D − Nal1 , 4 − Cl − D − Phe2 , D − Pal3 , N − Me − Tyr5 , D − Asn6 , Lys(iPr)8 , D − Ala10 − LHRH (denominado en los sucesivo PPI-149). PPI-149 se administró por una minibomba osmótica continua subcutánea (por ejemplo, la bomba Alzet, disponible en el comercio en Alza, Palo Alto, CA) con una dosis de 15 µg/kg/día o 50 µg/kg/día. La administración de PPI-149 se continuó durante un total de 15-28 días de acuerdo con varios protocolos diferentes. Se implantó una segunda bomba de liberación de leuprolida (nombre comercial: Lupron®) con 1,8 µg/kg/día, de modo que había un solapamiento de 0, 1 ó 7 días con la bomba de liberación de PPI-149 previamente implantada. Se muestran los resultados de varios experimentos independientes en las Figuras 1-4. En el experimento mostrado en la Figura 1, se administró PPI-149 (15 µg/kg/día o 50 µg/kg/día) por bomba osmótica durante 28 días, y después esta bomba se sacó, y se implantó una segunda bomba que administraba leuprolida (1,8 µg/kg/día), de modo que no había solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista. Se midieron los niveles de testosterona en el plasma (en ng/ml) durante la administración prolongada de PPI-149 solo, y después de la sustitución de la bomba de PPI-149 por la bomba de leuprolida. Los resultados mostrados en la gráfica de la Figura 1 demuestran que 50 µg/kg/día de PPI- 140 suprimían los niveles de testosterona en el plasma a niveles de castrado y prevenían el aumento repentino de testosterona inducido por leuprolida, cuando se administraba antes del tratamiento con agonista, y sin ningún solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista. En el experimento mostrado en la Figura 2, se administró PPI-149 (50 µg/kg/día) mediante bomba osmótica durante 15 días, y después se implantó una segunda bomba que administraba leuprolida (1,8 µg/kg/día), de modo que había un día de solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista (es decir, la primera bomba de liberación de PPI149 se quitó un día después de implantar la segunda bomba de liberación de leuprolida). Los niveles de testosterona en el plasma se midieron durante la administración prolongada de PPI-149 solo y después de quitar la bomba de PPI149 cuando se administró leuprolida sola. Los resultados mostrados en la gráfica de la Figura 2 demuestran que 50 µg/kg/día de PPI-149 suprimían los niveles de testosterona en el plasma a niveles de castrado y prevenían el aumento repentino de testosterona inducido por leuprolida, cuando se administraba antes del tratamiento con agonista y con un día de solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista. En el experimento mostrado en la Figura 3, se administró PPI-149 (15 µg/kg/día o 50 µg/kg/día) mediante bomba osmótica durante 28 días, y después se implantó una segunda bomba que administraba leuprolida (1,8 µg/kg/día), de modo que había un día de solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista (es decir, se quitó la primera bomba de liberación de PPI-149 un día después de la implantación de la segunda bomba de liberación de leuprolida). Los niveles de testosterona en el plasma se midieron durante la administración prolongada de PPI-149 solo y después de quitar la bomba de PPI- 149, cuando se administró leuprolida sola. Los resultados mostrados en la gráfica de la Figura 3 demuestran que 50 µg/kg/día de PPI-149 suprimían los niveles de testosterona en el plasma a niveles de castrado, y prevenían el aumento repentino de testosterona inducido por leuprolida, cuando se administraba antes del tratamiento con agonista y con un día de solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista. En el experimento mostrado en la Figura 4, se administró PPI-149 (15 µg/kg/día o 50 µg/kg/día) mediante bomba osmótica durante 28 días, y después se implantó una segunda bomba que administraba leuprolida (1,8 µg/kg/día), de modo que había siete días de solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista (es decir, se quitó la primera bomba de liberación de PPI-149 siete días después de la implantación de la segunda bomba de liberación de leuprolida). Los niveles de testosterona en el plasma se midieron durante la administración prolongada de PPI149 solo y después de quitar la bomba de PPI-149, cuando se administró leuprolida sola. Los resultados mostrados en la gráfica de la Figura 4 demuestran que 50 µg/kg/día de PPI-149 suprimían los niveles de testosterona en el plasma a niveles de castrado, y prevenían el aumento repentino de testosterona inducido por leuprolida, cuando se administraba antes del tratamiento con agonista y con siete días de solapamiento entre el tratamiento con antagonista y agonista. Por lo tanto, en ratas macho adultas, 50 µg/kg/día de PPI-149 pueden prevenir el aumento repentino de testosterona inducido por la administración de agonista de LHRH, cuando se administra PPI-149 0, 1 ó 7 días antes de administrar el agonista de LHRH. En una segunda serie de experimentos, se administró a monos macho cynomologus el antagonista de LHRH PPI149 por una minibomba osmótica continua subcutánea (bomba Alzet; Alza, Palo Alto, CA) con una dosis de 0, 30, 100 ó 300 µg/kg/día durante un periodo de 28 días. El día 28, las bombas se quitaron y se administró a los monos una sola dosis intramuscular de la formulación de liberación sostenida (un mes), de depósito de Lupron®, equivalente a 0,16 mg/kg. Esta dosis de leuprolida es 1,6 veces la usada en el tratamiento del cáncer de próstata en seres humanos (0,1 mg/kg) y 3,2 veces la usada en el tratamiento de la endometriosis (0,05 mg/kg). Los resultados de estos experimentos, mostrados gráficamente en la Figura 5, demuestran que una dosis de 100 µg/kg/día de PPI-149 induce una castración médica rápida completa en los dos primeros días de tratamiento. Además, la misma dosis de PPI-149 puede inducir un bloqueo completo del aumento repentino de testosterona que resulta típicamente de la formulación de depósito de Lupron®. Puesto que se usó una dosis alta de leuprolida en estos ex12

ES 2 227 622 T3 perimentos (es decir, 1,6 a 3,2 veces la dosis usada clínicamente), se espera que el mismo protocolo de tratamiento con PPI-149 bloqueará el aumento repentino de testosterona inducido por agonista, inducido por la formulación de depósito de Lupron® de tres meses, así como las formulaciones de Zoladex® (goserelina) de uno y tres meses, y otros agonistas de LHRH, tales como triptorelina (Decapeptyl; D-Trp-6-LHRH) que están actualmente en el comercio. 5

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ES 2 227 622 T3 REIVINDICACIONES

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1. El uso de un antagonista de LHRH para fabricar un medicamento para usar para tratar el cáncer de próstata en un sujeto, antes de administrar un agonista de LHRH al sujeto, en el que el antagonista de LHRH se va a administrar al sujeto durante al menos 14 días antes de administrar el agonista de LHRH, y en el que: a) el antagonista de LHRH se va a administrar de forma continua durante un periodo de al menos aproximadamente 14 días antes de la administración de agonista de LHRH; o

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b) la administración de antagonista de LHRH se para antes de la administración de agonista de LHRH; o c) la administración de antagonista de LHRH se superpone durante uno a tres días con la administración de agonista de LHRH; o

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d) la administración de antagonista de LHRH se superpone durante cuatro a diez días con la administración de agonista de LHRH. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento se proporciona en forma de una formulación de liberación sostenida. 3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el antagonista de LHRH tiene la siguientes estructura: Ac-D-Nal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3 , N-Me-Tyr5 , D-Asn6 , Lys(iPr)8 , D-Ala10 -LHRH.

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4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que la formulación de liberación sostenida del antagonista de LHRH es a) una formulación que comprende un polímero seleccionado de un polímero polilactida, un polímero poliglicólido y un copolímero de polilactida/poliglicólido; o

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b) comprende una formulación en una bomba osmótica. 5. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el aumento repentino hormonal inducido por agonista es “agudo sobre crónico”, y en el que el agonista de LHRH se va a administrar a intervalos regulares (por ejemplo, mensualmente o semanalmente) y el antagonista de LHRH se coadministra con el agonista de LHRH durante cada intervalo. 6. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el agonista de LHRH se selecciona de leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina, nafarelina, lutrelina, cistorelina, gonadorelina e histerlina.

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7. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el antagonista de LHRH tiene una DE50 para la liberación de histamina en un ensayo de liberación de histamina in vitro patrón de a) al menos 3 µg/ml o

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b) al menos 5 µg/ml o c) al menos 10 µg/ml.

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8. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que la dosificación de antagonista de LHRH es 15-300 µg/kg/día. 9. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que la dosificación es

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a) 15-200 µg/kg/día o b) 15-100 µg/kg/día.

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10. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el tratamiento comprende además una segunda terapia de cáncer de próstata que elimina o destruye tejido tumoral prostático. 11. El uso según la reivindicación 12, en el que la segunda terapia de cáncer de próstata se selecciona de prostatectomía, criocirugía, terapia con radiación externa y terapia con radiación intersticial.

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12. Uso de un antiandrógeno en el uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento es una preparación combinada para administrar el antagonista de LHRH, el agonista de LHRH y el antiandrógeno. 13. El uso de la reivindicación 12, en el que el antiandrógeno es 14

ES 2 227 622 T3 a) un antiandrógeno esteroideo; o b) un antiandrógeno no esteroideo; o 5

c) seleccionado de flutamida, bicalutamida y nilutamida. 14. Uso de un inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales en el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el medicamento es una preparación combinada para administrar el antagonista de LHRH, el agonista de LHRH y el inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales.

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