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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 218 456

51 Int. Cl. : A61K 9/20

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A61P 31/10

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 01976055 .2

86 Fecha de presentación: 02.08.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1305010

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.05.2003

54 Título: Forma sólida de dosificación de itraconazol.

30 Prioridad: 03.08.2000 DE 100 38 571

73 Titular/es: Abbott GmbH & Co. KG.

Max-Planck-Ring 2 65205 Wiesbaden, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.11.2004

72 Inventor/es: Rosenberg, Jörg;

Berndl, Gunther; Neumann, Jörg y Breitenbach, Jörg

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Gil Vega, Víctor

ES 2 218 456 T3

16.11.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 218 456 T3 DESCRIPCIÓN Forma sólida de dosificación de itraconazol. 5

La presente invención se refiere a la utilización de una forma de dosificación sólida que comprende itraconazol disperso molecularmente en una matriz farmacéuticamente aceptable, que se obtiene por un proceso de extrusión por fusión, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las micosis orales, especialmente la micosis provocada por la Cándida Albicans, mediante aplicación en la cavidad bucal.

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Como la administración de los medicamentos en todas las regiones desde el cuello hacia arriba, evita el metabolismo de primer paso, la administración en la cavidad bucal parece ser una manera muy eficaz para suministrar medicamentos sistémicos.

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Esto es especialmente importante en el caso de los ingredientes farmacéuticamente activos que muestran un biodisponibilidad escasa debido el metabolismo de primer paso y/o una solubilidad escasa en el agua. En el tratamiento de las micosis bucales, es particularmente ventajoso mantener concentraciones locales relativamente altas de ingrediente activo en la cavidad bucal.

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El itraconazol, (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxifenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, y sus sales farmacéuticamente aceptables, es conocido como ingrediente activo efectivo para el tratamiento oral, parenteral y tópico de varios tipos de micosis. De manera predominante, el itraconazol se administra oralmente debido a su tendencia de distribución extensa en el tejido. Sin embargo, como el itraconazol es casi insoluble en el agua (menos de 1 µg/ml), la biodisponibilidad es el problema más importante. Se realizaron muchas tentativas para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos de medicamentos casi insolubles. Entre ellos, se han sugerido dispersiones sólidas de medicamento y de polímeros hidrofílicos para mejorar la solubilidad del medicamento.

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La WO 97/44014 revela partículas que comprenden formulaciones de itraconazol y polímeros solubles en agua, obteniéndose dichas formulaciones mediante extrusión por fusión, con la utilización preferentemente de hidroxi-propil-metil-celulosas como polímeros solubles en agua. Las formas de dosificación oral reveladas en este documento muestran un efecto alimentario notablemente más pequeño. 35

De acuerdo con la WO 95/31178, las formulaciones de emulsiones mucoadhesivas, que comprenden itraconazol y ciclodextrinas, son útiles en el tratamiento de las infecciones vaginales. 40

El objeto de la presente invención consiste en proporcionar formulaciones y formas de dosificaciones para su aplicación en la cavidad bucal para el tratamiento de las micosis, especialmente las micosis de la cavidad bucal. Las formulaciones según la presente invención comprenden un ingrediente antimicótico activo en forma de dispersiones sólidas del ingrediente activo en una matriz farmacéuticamente aceptable, particularmente dispersiones moleculares del ingrediente activo en el polímero.

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El ingrediente activo es el itraconazol identificado anteriormente. Una realización preferida de la invención se refiere a las tabletas. 50

Otra realización preferida de la invención se refiere a formas sólidas de dosificación que comprenden polímeros mucoadhesivos, preferentemente pastillas para aplicación sublingual o bucal. Las pastillas para aplicación gingival o palatina se encuentran también en el alcance de la invención.

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De acuerdo con la presente invención, el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en una matriz farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la dispersión sólida se encuentra en forma de una dispersión molecular del ingrediente activo, es decir una solución denominada “solución sólida”. El término “solución sólida” es familiar para los especialistas.

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La matriz farmacéuticamente aceptable se basa en polímeros o excipientes poco moleculares normalmente utilizados como rellenos para la formación de tabletas como por ejemplo los azúcares o los alcoholes de azúcar como componentes de formación de la matriz. Los polímeros adecuados se seleccionan a partir del grupo compuesto de:

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- Los derivados de la celulosa, por ejemplo las alquil-celulosas, las hidroxi-alquil-celulosas; - Los polímeros acrílicos del tipo Eudragit® como los copolímeros basados en ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico; 2

ES 2 218 456 T3 - Los homo- y co-polímeros de N-vinil-pirrolidona con valores de Fikentscher K situados en el rango de 17 a 100, siendo el vinil-acetato el comonómero preferido, por ejemplo un copolímero obtenido a partir del 60% en peso bruto de n-vinil-pirrolidona y el 40% en peso bruto de acetato de vinilo; 5

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- Los polietilén-glicoles con pesos moleculares situados en el rango de 6000 a 100.000 Dalton, los copolímeros de bloque de polioxi-propileno de polioxi-etileno; - Los componentes de la matriz de bajo peso molecular adecuados se seleccionan a partir del grupo compuesto de azúcares y de alcoholes de azúcar, por ejemplo el sorbitol, xilitol, maltitol, eritritol, manitol, isomalta y similares. En el caso de las formulaciones para tabletas, los alcoholes de azúcar son los componentes preferidos de la matriz.

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La cantidad de componentes de formación de la matriz utilizados en las formulaciones pueden oscilar entre el 5 y el 90% en peso bruto, preferentemente entre el 10 y el 70% en peso bruto, con más preferencia entre el 10 y el 50% en peso bruto.

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A pesar del hecho de que algunos polímeros de formación de la matriz anteriormente mencionados muestren propiedades mucoadhesivas, estos polímeros se utilizan sólo opcionalmente en formulaciones para tabletas. Sin embargo, las formulaciones o formas acabadas de dosificación para aplicación bucal, sublingual, gingival o palatina comprenden preferentemente estos polímeros mucoadhesivos, opcionalmente combinados con otros polímeros. Estos polímeros mucoadhesivos se seleccionan a partir del grupo compuesto de: Los copolímeros acrílicos de tipo Eudragit®;

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Los poliacrílicos reticulados (nombre CTFA: Carbomer); La carboxi-metil-celulosa sódica; 30

La goma Tragante; El anhídrido del ácido poli-(metil)-vinil-éter-co-maleico; Las alquil-celulosas, por ejemplo la metil-celulosa;

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Los alginatos como el alginato sódico; La polivinil-pirrolidona. 40

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De acuerdo con una realización de la invención, se incorpora el polímero mucoadhesivo en la formulación de fusión. De acuerdo con otra realización de la invención, las dispersiones sólidas del ingrediente activo obtenidas por la formulación de fusión se mezclan con uno o más polímeros mucoadhesivos y posteriormente se procesan para lograr unas formas acabadas de dosificación (pastillas). Por ejemplo, pueden mezclarse del 10 al 70% en peso bruto de una dispersión sólida del ingrediente activo en una matriz farmacéuticamente aceptable tal como se señala anteriormente, con un 30 a 90% en peso bruto de polímeros mucoadhesivos. Además, las formulaciones de la matriz o las formas acabadas de dosificación pueden contener sustancias convencionales farmacéuticas afines, por ejemplo los expansores como los silicatos o la tierra de diatomeas, los desmoldantes como el ácido esteárico o las sales del mismo, los agentes humidificadores, los conservantes, los desintegrantes, los absorbentes, los colorantes y similares (ver por ejemplo, H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart 1978). Las sustancias afines deben ser térmicamente estables a la temperatura utilizada en el proceso para la fabricación utilizada aquí.

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Las sustancias afines son los aromatizantes y dulcificantes artificiales para enmascarar el gusto a veces desagradable de los compuestos del medicamento. Los dulcificantes artificiales adecuados son por ejemplo el sacarinato sódico, el aspartamo, la neohesperidina o el acesulfame, preferentemente el acesulfame o las mezclas que comprenden el acesulfame y el aspartamo. Estos dulcificantes se utilizan en cantidades desde el 0,05 hasta el 1,0% en peso bruto., preferentemente del 0,2 al 0,5 hasta el 0,5 en peso bruto. Otra clase preferida de dulcificantes son los alcoholes de azúcar, preferentemente el xilitol, maltitol o isomalt. En caso de utilizar alcoholes de azúcar como componentes de la matriz, normalmente no se necesitan dulcificantes adicionales. Los alcoholes de azúcar pueden utilizarse en cantidades desde el 2 hasta el 60% en peso bruto, preferentemente del 5 al 40% en peso bruto. Las formulaciones y formas acabadas de dosificación de la presente invención se obtienen mediante un proceso de extrusión por fusión. El aparato preferido para este proceso es un extrusor provisto de uno o más tornillos, preferentemente un extrusor de dos tornillos. Las mezclas que comprenden todos los componentes de las formulaciones farmacéuticas pueden procesarse a temperaturas situadas en el rango de 50 a 180ºC, preferentemente de 80 a 160ºC. El 3

ES 2 218 456 T3 proceso se lleva a cabo preferentemente en ausencia de disolventes, por ejemplo el agua o los disolventes orgánicos. Además, pueden utilizarse pequeñas cantidades de polivinil-pirrolidona reticulada (Kollidon®CL) como agente enmascarador del gusto. 5

Las mezclas fundidas farmacéuticas se someten a extrusión y la masa todavía termoplástica se conforma posteriormente. La conformación puede tener lugar por ejemplo mediante corte en caliente de los cordones extruidos para producir gránulos o “pellets” que pueden comprimirse en pastillas de una manera convencional. 10

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Un método preferido para la conformación es un proceso satinador tal como se describe por ejemplo en la EP-A 240 906 que comprende la alimentación entre las superficies de dos rodillos de moldeo contrarrotativos del extrudado todavía deformable, teniendo las superficies de dichos rodillos depresiones opuestas, por las que se forman pastillas individuales que tienen la forma de dichas depresiones. Los rodillos satinadores y moldeadores útiles para la presente invención pueden enfriarse o calentarse de por sí y la temperatura óptima de la superficie de los rodillos para la etapa relevante de procesamiento puede ajustarse de esta manera. La invención se refiere también a formas de dosificación específicamente conformadas para estas formulaciones que comprenden polímeros mucoadhesivos.

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Las formas preferidas de dosificación son las pastillas lenticulares o semi-lenticulares que pueden ser redondas u ovaladas y con un ángulo α (ver Figura) entre el plano transversal de la pastilla y el cuerpo convexo de la pastilla (zona tangencial) inferior a 90º. Las Figuras 1 y 2 muestran esta pastilla lenticular ovalada con una longitud de pastilla (a), un ancho de pastilla (b) y un espesor (c). Las Figuras 3 y 4 muestran una pastilla lenticular redonda con un diámetro (d) y un espesor (c).

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Por ejemplo, las tabletas ovaladas pueden tener una longitud desde 10 hasta 20 mm, un ancho desde 6 hasta 12 mm y un espesor desde 3 hasta 12 mm. Las tabletas redondas pueden tener un diámetro desde 5 hasta 14 mm y un espesor desde 3 hasta 10 mm.

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En el caso de las pastillas semi-lenticulares, la mitad inferior de la pastilla es esencialmente planar. La Figura 5 muestra una pastilla semi-lenticular redonda, la Figura 6 una pastilla semi-lenticular ovalada. Las formas de estas pastillas son especialmente bien adaptadas para una aplicación bucal, gingival, sublingual o palatina ya que provocan una pequeña irritación cuando se colocan en la cavidad bucal. Asimismo, dado el poco peso de las pastillas generalmente aceptado para las formas bucales (hasta 200 mg por pastilla), la relación de la superficie con respecto al volumen de la pastilla es particularmente ventajosa debido su la gran superficie. Estas pastillas pueden tener una longitud desde 3 hasta 10 mm, un ancho desde 2 hasta 6 mm, un espesor desde 1,5 hasta 5 mm (formas ovaladas) o un diámetro desde 3 hasta 10 mm y un espesor desde 1,5 hasta 5 mm (formas redondas). Se prefieren las pastillas semi-lenticulares redondas. Estas formas de dosificación pueden fabricarse mediante la utilización de un proceso satinador tal como se ha descrito anteriormente. En el caso de las pastillas semi-lenticulares sólo uno de los rodillos satinadores tiene depresiones, mientras que el otro rodillo es planar. Otro método para fabricar pastillas semi-lenticulares es mediante conformación de la masa fundida con la ayuda de un rodillo perforado rotativo en gotas que se solidifican posteriormente mediante enfriamiento. Las formas de dosificación obtenidas según la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de las micosis bucales.

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De manera sorprendente, las soluciones sólidas según la presente invención suministran el ingrediente activo sin recristalización sustancial en un medio acuoso como la cavidad bucal, logrando de esta manera unos niveles plasmáticos suficientes. 50

Por lo tanto, las formas de dosificación según la invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades de la cavidad bucal mediante el suministro de concentraciones locales elevadas. Ejemplos

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Método general Se produjeron unas pastillas partiendo de mezclas fundidas de los componentes y mediante la extrusión de dichas mezclas con el uso de un extrusor de dos tornillos (Leistritz Micro 18). El extrudado todavía termoplástico se satinó tal como se describe en la EP-A-240 906 para producir tabletas ovaladas de 17,4 mm de longitud, de 8,5 mm de ancho y de 4,7 mm de espesor con un peso promedio de pastilla de 450 mg. Se determinaron las velocidades de disolución de acuerdo con el modelo de paletas USP a 50 rpm, 37ºC, sin cambio de pH de 1.0 (0,5% SDS).

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Se determinó la formación de las soluciones sólidas por las mediciones CED (Calorimetría de Exploración Diferencial) mediante la utilización de un Sistema Mettler TA 4000.

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ES 2 218 456 T3 Ejemplo 1

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Itraconazol Hidroxi-propil-celulosa Temperatura de fusión: Disolución:

20% en peso bruto 80% en peso bruto 133ºC 95% después de 8 horas

Ejemplo 2 10

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Itraconazol Hidroxi-propil-celulosa Hidroxi-propil-metil-celulosa Temperatura de fusión: Disolución:

20% en peso bruto 70% en peso bruto 10% en peso bruto 135ºC 77% después de 8 horas

Ejemplo 3 20

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Itraconazol Copolímero de vinil-acetato de N-vinil-pirrolidona Hidroxi-propil-celulosa Temperatura de fusión: Disolución:

20% en peso bruto 60% en peso bruto 10% en peso bruto 152ºC 93% después de 8 horas

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ES 2 218 456 T3 REIVINDICACIONES

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1. La utilización de una forma sólida de dosificación que comprende itraconazol molecularmente disperso en una matriz farmacéuticamente aceptable, que se obtiene por un proceso de extrusión por fusión para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las micosis bucales por aplicación en la cavidad bucal. 2. La utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación es de una tableta.

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3. La utilización según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la forma de dosificación comprende uno o más alcoholes de azúcar como componentes de la matriz. 4. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la forma de dosificación comprende polímeros mucoadhesivos.

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5. La utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el polímero mucoadhesivo es un ácido poliacrílico reticulado. 6. La utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el polímero mucoadhesivo es un poli-(met) acrilato.

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7. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque la forma de dosificación es en forma de una pastilla para la aplicación bucal, sublingual, gingival o palatina. 25

8. La utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque la forma de dosificación consiste en pastillas de forma lenticular o semi-lenticular.

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