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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 201 316

51 Int. Cl. : A61K 31/165

7

A61K 47/12 A61K 47/20 A61K 47/02 A61K 47/26

ESPAÑA

12

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud: 97936739 .8

86 Fecha de presentación: 05.08.1997

87 Número de presentación de la solicitud: 0858329

87 Fecha de publicación de la solicitud: 19.08.1998

54 Título: Nuevas formulaciones líquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparación.

30 Prioridad: 05.08.1996 FR 96 09858

73 Titular/es: SCR Pharmatop

5, rue D’Angiviller 78000 Versailles, FR

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.03.2004

72 Inventor/es: Dietlin, François y

Fredj, Danièle

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Gil Vega, Víctor

ES 2 201 316 T3

16.03.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 201 316 T3 DESCRIPCIÓN Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparación. 5

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35

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50

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones antiálgicas líquidas, estables, a base de paracetamol, asociado o no con un derivado analgésico. Es conocido, desde hace muchos años y particularmente por un artículo de FAIRBROTHER J.E., titulado: Acetaminophen, aparecido en Analytical Profiles of Drug Substances (1974), volumen 3, Páginas 1-109, que el paracetamol colocado en medio húmedo, y a mayor abundamiento igualmente cuando se encuentra en solución acuosa, es susceptible de experimentar una hidrólisis para formar p-amino-fenol, así mismo susceptible de degradarse en quinona-imina. La velocidad de degradación del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y de la luz. Por otro lado, se ha descrito ya ampliamente la inestabilidad del paracetamol en solución acuosa en función del pH de la solución. Así, según el artículo “Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol” (KOSHY K.T. y LACH J.I. J. Pharm. Sci., 50, (1961), páginas 113-118), el paracetamol en solución acuosa presenta una inestabilidad que se traduce por, en primer lugar, una hidrólisis tanto en medio ácido como en medio alcalino. Esta degradación es mínima a un pH próximo a 6, llegando la vida media de degradación en este caso a 21,8 años a 25ºC. La aplicación de la ley de Arrhenius con la ayuda de la constante de reacción específica determinada por estos autores conduce a calcular un tiempo de aproximadamente 19 meses para observar una baja de un 5% del título en paracetamol de una solución acuosa conservada a 25ºC a un pH óptimo. Independientemente de la hidrólisis, la molécula de paracetamol experimenta otro tipo de descomposición por la formación de una quinona-imina susceptible de polimerizarse dando lugar a polímeros nitrogenados. Estos polímeros y particularmente los de N-acetil-p-benzoquinona-imina han sido descritos además como siendo el metabolito tóxico del paracetamol, particularmente citotóxico y hemolítico. La descomposición de este metabolito en medio acuoso es aún más compleja y da lugar a la p-benzoquinona y a la hidroquinona (D.DAHLIN J.Med Chem. 25 (1982) 885-886). En el estado actual de la técnica y habida cuenta de las exigencias de calidad propias de la reglamentación farmacéutica, la estabilidad del paracetamol en solución acuosa es por este motivo insuficiente y no permite la realización de composiciones farmacéuticas líquidas inyectables. En consecuencia la puesta a punto de formas farmacéuticas líquidas, particularmente inyectables, de paracetamol, permanecía sin solución. Algunos ensayos fueron realizados con el fin de limitar la degradación del paracetamol en solución acuosa. Así, en un artículo titulado: Stabilisation by ethylenediamine tetraacetic acid of amid and other groups in drug compound, (FOGG Q.G y SUMMAN A.M. J. Clin Pharm. Ther, 17, (1992) 107-109), se indica que una solución acuosa de paracetamol al 0,19% presenta un porcentaje de p-amino-fenol, producto de hidrólisis del paracetamol, que llega al 19,8% del porcentaje inicial de paracetamol después de la conservación en la oscuridad durante 120 días. La adición de EDTA a razón del 0,0075%, limita esta degradación al 7%. Por otro lado, la destilación de una solución alcalina de paracetamol produce un contenido del 14% en amoniaco, en presencia o no de 1000 ppm de ácido ascórbico. En efecto, el ácido ascórbico presenta propiedades satisfactorias para una estabilización de este tipo. Sin embargo, expuesta a una luz intensa, una solución de paracetamol que contiene 1000 ppm de ácido ascórbico produce, no obstante, amoniaco con un rendimiento del 98%. Por el contrario, la adición de EDTA (0,0075%) a esta solución limita la degradación, no excediendo el rendimiento en amoniaco del 14%. La referencia Yan, Yaoxue Tongbao (1986) 21 (7) 387-389 describe el uso de disulfito sódico como antioxidante en soluciones de paracetamol en el polietilén-glicol. Esta referencia se limita a la utilización de disulfito para tratar de obtener la estabilidad de la solución de paracetamol. Es preciso tener en cuenta en particular la indicación proporcionada en esta publicación según la cual la presencia de un agente antioxidante no tiene un efecto significativo sobre la estabilidad del paracetamol pero puede evitar la coloración de la solución. A pesar de todas estas tentativas, no se habían podido preparar soluciones líquidas acuosas de paracetamol y principalmente de las soluciones inyectables, cuya estabilidad pueda garantizarse.

55

60

La presente invención tiene por objeto resolver este problema de una forma cómoda y satisfactoria. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas libres estables a la oxidación a base de paracetamol definidas como en la presente reivindicación 1. Las mismas se caracterizan por el hecho de que el disolvente acuoso es desoxigenado por borboteo de un gas inerte, que está constituido por agua o por una mezcla formada por agua y por un poliol o un alcanol soluble en agua, porque las formulaciones contienen además un agente antiradicalar o captador de radicales libres y porque el indicado disolvente acuoso se ajusta a un pH que oscila entre 4 y 8 mediante adición de un agente tampón. Según la invención, el disolvente acuoso puede ser agua o bien mezclas acuosas que incluyen agua y un poliol como el polietilén-glicol (PEG) 300, 400, 1000, 1 540, 4000 u 8000, el propilén-glicol o el tetraglicol. Se puede igualmente utilizar un alcanol soluble en agua, como por ejemplo el etanol.

65

La estabilidad de estas soluciones acuosas no está condicionada solamente por la elección de un vehículo. La misma está determinada igualmente por otros parámetros, como el ajuste juicioso del pH, la eliminación del oxígeno disuelto en el vehículo y la adición de un agente anti-radicalar o captador de radicales libres. 2

ES 2 201 316 T3 La eliminación del oxígeno disuelto se realiza cómodamente por borboteo de un gas inerte de preferencia por borboteo de nitrógeno. 5

El agente anti-radicalar apropiado es elegido entre los derivados del ácido ascórbico, los derivados portadores de al menos una función tiol y los polioles lineales o cíclicos. El derivado del ácido ascórbico es de preferencia el ácido D-ascórbico o el ácido L-ascórbico, un ascorbato de metal alcalino, un ascorbato de metal alcalinotérreo o bien también un éster de ácido ascórbico soluble en medio acuoso.

10

El captador de radicales libres, portador de una función tiol puede ser un compuesto orgánico sustituido por una o varias funciones tiol, de la serie alifática como la cisteína, la acetil-cisteína, el ácido tioglicólico y sus sales, el ácido tioláctico y sus sales, el ditiotreitol, el glutation reducido, la tiourea, el α-tioglicerol, la metionina y el ácido mercaptoetano-sulfónico. 15

El poliol captador de radicales libres es de preferencia un alcohol polihidroxilado lineal o cíclico como el manitol, el sorbitol, el inositol, el isosorbida, el glicerol, la glucosa y los propilén-glicoles. 20

25

Entre los captadores de radicales libres cuya presencia es necesaria para la estabilidad del paracetamol, el derivado del ácido ascórbico actualmente preferido es el ascorbato sódico. Los derivados con función tiol preferidos son la cisteína, el glutation reducido, la N-acetil-cisteína y el ácido mercapto-etano-sulfónico. Puede mostrarse ventajoso asociar varios captadores de radicales libres en la medida en que sean solubles en agua y compatibles entre si. Un captador de radicales libres particularmente ventajoso es el manitol, la glucosa, el sorbitol o también el glicerol. Puede asociarse sin dificultad. Puede resultar ventajoso añadir a la preparación, un agente o varios complejantes para asegurar una mejor estabilidad de la molécula debido a que el principio activo es sensible a la presencia de trazas metálicas susceptibles de favorecer su degradación.

30

Los agentes quelatantes son por ejemplo el ácido nitrilo-triacético, el ácido etilén-diamín-tetraacético, el ácido etilén-diamin-N,N’-diacético o -N,N’-dipropiónico, el ácido etilén-diamín-tetrafosfónico, el ácido 2, 2’-(etilén-diamino)-dibutírico o el ácido etilén-glicol-bis-(diamín-etil-éter)-N,N,N’,N’-tetraacetico y sus sales sódicas o cálcicas. 35

El papel del agente quelatante será igualmente complejar los iones divalentes (Cobre, Zinc, Cadmio) eventualmente presentes que tienen una influencia desfavorable en la evolución de la forma durante el tiempo del almacenamiento. El gas utilizado para el borboteo de la solución con miras a expulsar el oxígeno puede ser el nitrógeno o el dióxido de carbono o también un gas raro. El gas preferido es el nitrógeno.

40

La isotonía de la preparación puede ser obtenida mediante aporte de una cantidad juiciosa seleccionada de cloruro sódico, glucosa, levulosa o de cloruro de potasio, o de cloruro cálcico, o de glucón-glucoheptonato cálcico, o de sus mezclas. El agente isotonizante preferido es el cloruro sódico. 45

El tampón utilizado es un tampón compatible con una administración inyectable en el hombre, y cuyo pH puede ajustarse entre 4 y 8. Los tampones preferidos son a base de acetatos o de fosfatos de un metal alcalino o alcalinotérreo. El tampón más preferido es el acetato sódico, el difosfato ajustado a un pH requerido por el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico. La concentración de este tampón puede estar comprendida entre 0,1 y 10 mg/ml. La concentración preferida está incluida dentro de los límites de 0,25 a 5 mg/ml.

50

55

60

65

Por otro lado, las preparaciones inyectables deben ser estériles, y deben poder ser esterilizadas mediante el calor. Es conocido que en ciertas condiciones, antioxidantes como el glutation pueden degradarse [FIALAIRE A y col., J. Pharm. Biomed. Anal.. Vol 10, Nº 6, páginas 457-460 (1992)]. El porcentaje de degradación del glutation reducido durante una esterilización mediante calor varía del 40 al 77% según las condiciones de temperatura retenidas. En el transcurso de tales esterilizaciones, resulta por consiguiente juicioso utilizar los medios susceptibles de preservar la integridad de estos antioxidantes. La adición de complejantes a soluciones acuosas, inhibe la degradación por el calor de derivados tioles, tales como el glutation. Las composiciones farmacéuticas líquidas según la invención son de preferencia composiciones inyectables. La concentración en paracetamol de la solución puede estar comprendida entre 2 mg/ml y 50 mg/ml si se trata de soluciones denominadas “diluidas”, es decir directamente listas para ser perfundidas por vía intravenosa y entre 60 mg/ml y 350 mg/ml si se trata de soluciones denominadas “concentradas”, es decir bien sea destinadas para ser inyectadas directamente por vía intravenosa o por vía intramuscular, o destinadas para ser diluidas antes de administrarlas en perfusión lenta. Las concentraciones preferidas están comprendidas en 5 y 20 mg/ml para las soluciones diluidas y entre 100 y 250 mg/ml para las soluciones concentradas. Las composiciones farmacéuticas según la invención puede además incluir otro principio activo que refuerce el efecto propio del paracetamol. 3

ES 2 201 316 T3 En particular las composiciones farmacéuticas según la invención pueden incluir un antiálgico central como por ejemplo un analgésico morfínico. 5

10

El analgésico morfínico se selecciona entre los derivados morfínicos de extracción, de semi-síntesis o de síntesis y los derivados piperidínicos seleccionados en la lista siguiente, sin que esta sea exhaustiva: buprenorfina, ciramadol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, levorfanol, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, dizocina, diamorfina, dihidrocodeína, dipipanona, metorfano, dextrometorfano... Los derivados morfínicos preferidos son el sulfato de codeína o el clorohidrato de morfina. La concentración de codeína o del derivado de la codeína, expresada en codeína base, está comprendida entre 0,2 y 25% de la del paracetamol. El derivado de la codeína preferido es el sulfato de codeína. Su concentración preferida se fija entre 0,5 y 15% de la del paracetamol.

15

La concentración en morfina o en derivado de la morfina, expresada en morfina base, se encuentra comprendida entre 0,05 y 5% de la del paracetamol. El derivado de la morfina preferido es el clorohidrato de morfina. Su concentración preferida se fija entre el 0,5 y el 15 % de la del paracetamol. 20

25

Las composiciones según la invención pueden igualmente adicionarse con un agente anti-inflamatorio del tipo AINS y en particular derivado de un ácido fenil-acético. Un ejemplo de tales agentes es el cetoprofeno, el flurbiprofeno, el ácido tiaprofénico, el ácido niflúmico, el diclofenaco o el naproxeno. Las composiciones según la invención pueden igualmente ser adicionadas con un agente anti-emético o neuroléptico de acción central tal como el haloperidol o la cloropromazina o la metopimazina o de acción gastrocinética como la metoclopramida o la domperidona o también un agente serotoninérgico. Las composiciones según la invención pueden igualmente ser adicionadas con un medicamento anti-epiléptico como el valproato sódico, el clonazepan, la carbamazepina o la fenitoína

30

Se puede igualmente asociar con el paracetamol un corticoesteroide como por ejemplo la prednisona, la prednisolona, la metil-prednisona, la dexametasona, la betametasona o uno de sus ésteres. Se puede igualmente asociar con el paracetamol un antidepresor tricíclico como la amitriptilina, la imipramina, la clomipramina. 35

Las concentraciones de agentes anti-inflamatorios pueden escalonarse entre 0,100 g y 0,500 g por 1000 ml de preparación. Para las soluciones concentradas

40

La cantidad de agua utilizada en porcentaje es de preferencia superior al 5% del volumen final y de preferencia comprendida entre un 10 y un 65%. La cantidad de propilén-glicol utilizada en porcentaje es de preferencia superior al 5% y de preferencia comprendida entre un 20 y un 50%.

45

El PEG utilizado es preferentemente el PEG 300, el PEG 400, el PEG 1000, el PEG 1540 o el PEG 4000. Las concentraciones utilizadas se encuentran comprendidas entre un 10 y un 60% en peso. El PEG 300 y el PEG 400 son los más preferidos. Las concentraciones preferidas van del 20 al 60%. 50

Las concentraciones de etanol van del 0 al 30% del volumen final y de preferencia van del 0 al 20%. Las concentraciones de tetraglicol utilizadas no exceden del 15% con el fin de tener en cuenta cantidades máximas administrables diariamente por vía parenteral, a saber 0,7 ml/kg de peso corporal.

55

La concentración en glicerol varía del 0,5 al 5% en función de la viscosidad del medio compatible visto el modo de administración. Para las soluciones diluidas

60

La cantidad de agua utilizada en porcentaje es preferentemente superior al 20% del volumen final y de preferencia comprendida entre el 25 y el 100%. La cantidad de propilén-glicol utilizada se encuentra en porcentaje de preferencia comprendido entre el 0 y el 10%.

65

El PEG utilizado es preferentemente el PEG 300, el PEG 400 o el PEG 4000. El PEG 4000 es el preferido. Las concentraciones preferidas van del 0 al 10%. 4

ES 2 201 316 T3 Las concentraciones de tetraglicol utilizadas no exceden del 5%. Las mismas se encuentran comprendidas de preferencia entre el 0 y el 4%. 5

10

La concentración de ácido ascórbico o de derivado de ácido ascórbico que se utiliza es de preferencia superior a 0,05 mg/ml y de una forma más preferida, comprendida entre 0,15 mg/ml y 5 mg/ml. Cantidades superiores pueden ser utilizadas en efecto, dentro de los límites de solubilidad. Se administran dosis de ácido ascórbico o de derivado de ácido ascórbico más elevadas a título preventivo o curativo en el hombre. La concentración en derivado tiol se encuentra comprendida entre 0,001% y 30% y de una manera más preferida, comprendida entre 0,005% y 0,5% para las soluciones diluidas, y entre el 0,1% y el 20% para las soluciones concentradas. El pH de la solución se ajusta de preferencia teniendo en cuenta el óptimo de estabilidad del paracetamol en solución acuosa, es decir a un pH próximo a 6,0.

15

La composición así preparada podrá acondicionarse en ampollas de vidrio selladas, o en frascos de vidrio taponados o en frascos de un polímero tal como el polietileno, o en bolsas flexibles de polietileno, de policloruro de vinilo o de polipropileno. 20

La composición podrá esterilizarse mediante tratamiento térmico, por ejemplo a 121ºC durante 20 minutos o bien por filtración esterilizante. Las composiciones actualmente preferidas según la invención tienen las composiciones siguientes: Soluciones concentradas

25

Constituyente

Solución inyectable de paracetamol

Solución inyectable de paracetamol asociado con un morfínico (por ml)

30

solo (por ml)

Codeína

Morfina

0,160 g

0,160 g

0,160 g

Sulfato de codeína.3 H2 O

-

0,0036 g

-

Clorohidrato de morfina.3 H2 O

-

-

0,00037 g

Propilén-glicol

0,270 mg

0,270 ml

0,270 ml

PEG 400

0,360 ml

0,360 ml

0,360 ml

Aceite de sodio

0,002 g

0,002 g

0,002 g

Glutation reducido

0,002 g

0,002 g

0,002 g

Acido clorhídrico 1N

csp pH 6,0*

Csp pH 6,0*

csp pH 6,0*

Agua para prep. inyectables

csp 1.000 ml

Csp 1.000 ml

csp 1.000 ml

Nitrógeno

csp borboteo

Csp borboteo

csp borboteo

Paracetamol 35

40

45

50

55

60

* el pH indicado es un pH real. Se obtiene por pHmetria después de la dilución al 1/5 de la solución mediante agua destilada. El pH aparente de la solución pura es diferente. Esta solución compuesta por una mezcla de disolventes constituida por un 30% de propilén-glicol, 40% de polietilén-glicol 400 y 30% de agua (solución nº 20), permite solubilizar aprox. 200 mg/ml de paracetamol a 20ºC. La elección de una concentración de 160 mg/ml permite evitar todo riesgo de recristalización, particularmente a baja temperatura. En estas condiciones, un volumen de 6,25 ml de la indicada solución incluye 1000 mg de paracetamol.

65

5

ES 2 201 316 T3 Soluciones diluidas Solución de paracetamol solo

Constituyente

5

Solución de paracetamol asociado con codeína (por ml)

(por ml)

Codeína

Morfina

0,0125 g

0,125 g

0,125 g

Sulfato de codeína. 3H2 O

-

0,00018 g

-

Clorohidrato de morfina. 3H2 O

-

-

0,000019 g

0,025 g

0,025 g

0,025 g

Difosfato sódico dihidratado

0,00025g

0,00025g

0,00025g

Cloruro sódico

0,0020 g

0,0020 g

0,0020 g

Etilén-diamín-tetraacetato disódico

0,0001 g

0,0001 g

0,0001 g

csp pH 5,5

csp pH 5,5

csp pH 5,5

Agua para prep. inyectables

csp 1.000 ml

csp 1.000 ml

csp 1.000 ml

Nitrógeno

csp borboteo

csp borboteo

csp borboteo

Paracetamol 10

Manitol

15

20

Acido clorhídrico o hidróxido sódico 25

30

Las composiciones según la invención encuentran su empleo en terapéutica como medicamento del dolor. Para los dolores moderados, las soluciones contienen solamente paracetamol. Para los dolores más agudos, las soluciones contienen además, un analgésico morfínico. Por otro lado, las soluciones de paracetamol tienen propiedades antipiréticas. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla sin embargo.

35

Ejemplo 1 Determinación de la mezcla disolvente óptima

40

45

50

1.1.- Soluciones concentradas Se introdujeron cantidades crecientes de paracetamol en mezclas de disolventes. La velocidad de disolución del paracetamol aumentan con la temperatura, los ensayos de solubilización en estos diferentes medios se realizaron calentando a 60ºC la mezcla de disolventes. Después de la disolución completa del paracetamol, las soluciones se colocaron 72 horas a 25ºC y a 4ºC. Las solubilidades obtenidas se indican en la tabla dada a continuación: Nº ensayo

Agua (ml)

Propilénglicol (ml)

PEG 400 (ml)

Etanol (ml)

Tetraglicol (ml)

Solubilidad a +4ºC(mg/ml)

Solubilidad a +25ºC(mg/ml)

1

0,3

0,4

0,3

-

-

110

130

2

0,4

0,3

0,3

-

-

110

130

3

0,15

0,3

0,4

-

0,15

190

230

4

0,5

-

0,5

-

-

110

150

5

0,4

0,3

0,2

0,1

-

< 110

120

6

0,5

0,3

0,1

0,1

-

< 100

130

7

0,4

0,4

0,1

0,1

-

< 100

150

8

0,5

0,3

0,2

-

-

< 100

120

9

0,6

0,3

0,1

-

-

< 100

< 100

55

60

65

6

ES 2 201 316 T3 (Tabla continuación)

5

Nº ensayo

Agua (ml)

Propilénglicol (ml)

PEG 400 (ml)

Etanol (ml)

Tetraglicol (ml)

Solubilidad a +4ºC(mg/ml)

Solubilidad a +25ºC(mg/ml)

10

0,5

0,4

0,1

-

-

< 100

110

11

0,55

0,3

0,05

0,1

-

< 100

< 100

12

0,45

0,4

0,05

0,1

-

< 100

120

13

0,65

0,3

0,05

-

-

< 100

< 100

14

0,55

0,4

0,05

-

-

< 100

< 100

15

0,4

0,4

0,2

-

-

< 100

150

16

0,45

0,45

0,1

-

-

< 100

110

17

0,4

0,2

0,4

-

-

160

200

18

0,5

0,2

0,3

-

-

100

160

19

0,5

0,1

0,3

0,1

-

100

190

20

0,3

0,3

0,4

-

-

190

200

21

0,3

0,2

0,35

-

0,15

160

210

22

0,25

0,25

0,35

-

0,15

170

220

10

15

20

25

30

35

La solubilidad en las mezclas de disolventes no aumenta siempre con la temperatura. La adición de etanol no aumenta la solubilidad.

40

Además, debido a fenómenos de sobresaturación que aparecen en tales soluciones, particularmente en los medios que contienen PEG, se observa un retraso en la cristalización después del enfriamiento. En estas condiciones, estas soluciones se mantuvieron durante 14 días a 20ºC, luego se añadió, en las soluciones que no presentan cristales después de este período, un cristal de paracetamol con el fin de provocar la cristalización de las soluciones en sobresaturación eventual. Finalmente es la solución nº 20 o la solución nº 3 la que presenta la solubilidad más elevada en paracetamol, comprendida entre 160 mg/ml y 170 mg/ml según la temperatura.

45

50

1.2.- Soluciones diluidas Cantidades de paracetamol muy superiores al límite de solubilidad se introdujeron en mezclas de disolventes llevadas a 30ºC. Después de la agitación y enfriamiento a 20ºC, las soluciones se filtraron. El contenido de estas soluciones en paracetamol se determinó por medición de la absorbancia a 240 nm, de una dilución al 1/200º del filtrado. Los resultados figuran en las tablas dadas a continuación. Naturaleza de la solución (salvo indicación contraria, el disolvente principal es agua destilada)

55

60

65

Concentración en paracetamol (mg/50 ml)

Agua

720

Glucosa 5 %

710

Levulosa 4,82 %

730

Manitol 7%

680

Sorbitol 5 %

685

Cloruro sódico 0,9%

615

7

ES 2 201 316 T3 (Tabla continuación)

5

10

15

20

25

Naturaleza de la solución (salvo indicación contraria, el disolvente principal es agua destilada)

Concentración en paracetamol (mg/50 ml)

Glucón-glucoheptonato cálcico 10%

670

Solución de Lestradet (glucosa 5%, ClNa 0,2%, ClK 0,15%, glucón-glucoheptonato cálcico 1,1%)

730

Solución de Ringer (ClNa 0,7%, ClK 0,1%, ClCa 0,013%)

730

Solución de Ringer fosfato (ClNa 0,7%, fosfato monopotásico 0,182%, ClCa 0,013%)

710

Solución de Ringer acetato (ClNa 0,7%, acetato de potasio 0,131%, ClK 0,013%)

715

Urea 0,3 molar

725

Naturaleza de la solución(las soluciones siguientes se realizaron en la solución de Ringer)

Concentración de paracetamol (mg/50ml)

Solución de Ringer pura

735

+ PEG 4000 4,0% + propilén-glicol 1,0% + Etanol 0,5%

905

+ PEG 4000 4,0% + propilén-glicol 1,0% + Etanol 1,0%

905

35

+ PEG 4000 4,0% + propilén-glicol 1,0% + Etanol 2,0%

930

40

Naturaleza de la solución (las soluciones siguientes se prepararon en una solución de cloruro sódico 0,9%)

30

45

50

Concentración en paracetamol (mg/50 ml)

Cloruro sódico 0,9 %

615

+ Tetraglicol 0,6 %

640

+ Tetraglicol 1,2%

680

+ Tetraglicol 3,0%

720

+ PEG 4000 1,0 %

630

+ PEG 4000 1,0% + Tetraglicol 0,6%

660

+ PEG 4000 1,0% + Tetraglicol 1,2%

710

+ PEG 4000 3,0% + Tetraglicol 2,0%

950

55

La presencia de PEG aumenta la solubilidad del paracetamol. 60

Se determinaron las solubilidades del paracetamol en mezclas de PEG 4000 y de solución de cloruro sódico al 0,9% en agua destilada, a concentraciones que varían entre 0 y 7%, en función de la temperatura. Los resultados figuran en la tabla siguiente: 65

8

ES 2 201 316 T3 Volumen (ml) de disolvente necesario para solubilizar 1000 mg de paracetamol en función de la temperatura 5

Concentración en PEG 4000(%/v) en la solución de cloruro sódico al 0,9%

4ºC

17ºC

22ºC

30ºC

42ºC

0%

130

92

80

65

42

1%

99

78

67

63

47

2%

91

72

63

59

45

3%

80

64

56

54

41

4%

82

62

57

49

36

5%

79

59

51

46

34

7%

78

61

48

42

30

10

15

20

1.3.- Solución concentrada 25

Cantidad Constituyente

30

35

Solución sin borboteo de nitrógeno

Solución con borboteo de nitrógeno

Paracetamol

0,160 g

0,160 g

Propilén-glicol

0,270 ml

0,270 ml

PEG 400

0,360 ml

0,360 ml

csp pH 6,0

csp pH 6,0

Ninguna

csp borboteo y llenado

csp 1000 ml

csp 1000 ml

Hidróxido sódico o HCl 1N Nitrógeno

40

45

50

55

60

Agua para prep. inyectables

La solución 20 que contiene paracetamol a razón de 160 mg/ml, ajustada a un pH de 6,0 mediante hidróxido sódico o ácido clorhídrico 1N, experimentó o no un borboteo de nitrógeno. Frascos llenos de nitrógeno o de aire, a razón de 10 ml de estas soluciones, se taparon cuidadosamente y se rebordearon, se esterilizaron en autoclave a 121ºC durante 20 minutos. Se midió seguidamente, por cromatografía líquida, el porcentaje de picos secundarios con relación al pico principal del paracetamol, así como la intensidad de la coloración rosa por medición de la absorbancia de la solución por espectrofotometría de absorción a la longitud de onda máxima de absorción, o sea 500 nm. Resultados Solución sometida a ensayo

Picos secundarios en % respecto al pico principal del paracetamol

Absorbancia de la solución a 500 nm

Solución en autoclave sin nitrógeno

0,054

0,08

Solución en autoclave con nitrógeno

0,036

0,03

La diferencia de coloración de la solución bajo nitrógeno es por consiguiente muy clara. Con el fin de comprobar que las soluciones de paracetamol al 0% y 1% de PEG quedaban límpidas en frío, las soluciones siguientes fueron realizadas:

65

9

ES 2 201 316 T3 Constituyente

Solución sin PEG

Solución con PEG 1%

1g

1g

-

1g

csp 125 ml

csp 100 ml

Paracetamol 5

PEG 4000 Solución de ClNa al 0,9% en agua ppi

10

15

Después del mantenimiento de estas soluciones a 4ºC durante 10 días, ninguno de los frascos sometidos a ensayo presentaba cristalización. La presencia de PEG no es por consiguiente necesaria para el mantenimiento de la claridad de la solución en el lapso de tiempo estudiado. Ejemplo II Ensayos de determinación de la naturaleza de la composición del paracetamol en solución 2.1- Evidencia de la inestabilidad del paracetamol en solución

20

25

Una solución de paracetamol en agua o en la solución nº 20 se coloreó rápidamente en rosa por exposición a la luz o por mantenimiento a temperatura elevada. A 50ºC, esta coloración se produce después de 2 semanas. La aplicación de esta colocación se traduce por un aumento de la absorbancia de la solución a un máximo de 500 nm. Según el artículo de FAIRBROTHER citado más arriba, la exposición del paracetamol a la humedad puede conducir a una hidrólisis en p-amino-fenol, seguida de una oxidación, con aparición de una coloración rosa, característica de la formación de quinona-imina. 2.2.- Naturaleza de los productos de degradación del paracetamol

30

35

En las soluciones acuosas o parcialmente acuosas, no se encuentra p-amino-fenol en el transcurso de la conservación. Se forman rápidamente compuestos coloreados de tinte rosáceo, siendo la velocidad de reacción función de la temperatura y de la luz. Con el transcurso del tiempo, la intensidad de la coloración de estos derivados aumenta y evoluciona al castaño. Todo sucede por consiguiente como si, contrariamente a lo que se indica en la literatura, la degradación del paracetamol recurriese primeramente a un proceso oxidativo luego a una hidrólisis. En esta hipótesis, el paracetamol podría reaccionar con un oxidante contenido en la solución, por ejemplo el oxígeno disuelto en la fase acuosa. Este mecanismo pondría en juego la formación de radicales libres permitiendo acoplamientos moleculares, responsables de la formación de derivados coloreados que evolucionan del rosa al castaño. 2.3.- Ensayos de inhibición de la formación de compuestos radicalares

40

45

Una reacción típica que utiliza la formación de radicales libres está constituida por la adición de una solución acuosa de agua oxigenada al 30% y de sulfato de cobre pentahidratado a 62,5 mg/ml de una solución acuosa de paracetamol al 1,25%. En unos minutos, se produce una reacción coloreada que evoluciona del amarillo al castaño oscuro. La intensidad de la coloración obtenida disminuye si se añade previamente a la solución de paracetamol captadores de radicales libres o de glicerol. La intensidad de la coloración va en función de la naturaleza del captador de radicales libres añadido, en el orden de intensidad decreciente siguiente: Paracetamol solo > paracetamol + N-acetil-cisteína > paracetamol + cisteina > paracetamol + sorbitol > paracetamol + manitol > paracetamol + glicerol.

50

Ejemplo III Estabilización del paracetamol en solución por elección del pH de estabilidad óptima

55

3.1.- Solución concentrada Solución sometida a ensayo Constituyente

60

65

Cantidad

Paracetamol

0,160 g

Propilén-glicol

0,270 ml

PEG 400

0,360 ml

10

ES 2 201 316 T3 (Tabla continuación) Constituyente 5

Cantidad

Hidróxido sódico 1N o Acido clorhídrico 1N csp

pH 7,0 - 8,0 - 8,5 - 9,0 - 9,5 - 10,0 correspondiente a un pH real: pH 5,8 – 6,7 - 7,1 - 7,5 - 8,0 - 8,5

Nitrógeno csp

Borboteo y llenado

10

Agua para prep. inyectables

15

20

csp 1000 ml

La solución 20 que contiene el paracetamol a razón de 160 mg/ml se ajustó a diferentes pH : pH aparente respecto al pH real después de la dilución al 1/5 (entre paréntesis) : 7,0 (5,8) - 8,0 (6,7) - 8,5 (7,1) - 9,0 (7,5) - 9,5 (8,0) - 10,0 (8,5) mediante una solución de hidróxido sódico o de ácido clorhídrico normal. Se esterilizaron frascos llenados bajo nitrógeno a razón de 10 ml de estas soluciones, cuidadosamente taponados y rebordeados en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, luego en todos los casos, se expusieron bien sea a 105ºC en la oscuridad durante 72 horas, o bien a la radiación de una luz actínica a 5000ºK a 25ºC durante 264 horas. Resultados

25

30

Después de la esterilización en autoclave, solo la solución ajustada a un pH de 10 presenta una coloración rosa. Después de la conservación a 105ºC durante 72 horas, la absorbancia a 500 nm así como el contenido en productos de degradación del paracetamol es mínima en la gama de pH comprendida entre 7,0 y 9,5. Después de la conservación a la luz, la intensidad de la coloración aumenta con el pH. La misma es mínima a un pH de 7,0 (real 5,8). Ni el contenido en paracetamol, ni el porcentaje de productos de degradación son afectados por el pH. 3.2.- Solución diluida Solución sometida a ensayo

35

Constituyente

Cantidad

Paracetamol

0,008 g

Cloruro sódico

0,0067 g

Fosfato disódico dihidratado

0,0012 g

40

Acido cítrico al 5% csp 45

pH 5,0 - 6,0 - 7,0

Nitrógeno csp

Borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables 50

55

csp 1000 ml

La solución acuosa diluida y tamponada conteniendo el paracetamol a razón de 8 mg/ml se ajustó a diferentes pH : pH 5,0 - 6,0 - 7,0 con la ayuda de una solución de ácido cítrico. Frascos llenados con nitrógeno a razón de 10 ml de estas soluciones, cuidadosamente taponados y rebordeados, se esterilizaron o no, mediante autoclave a 121ºC durante 20 minutos, luego en todos los casos, se expusieron a 70ºC en la oscuridad durante 231 horas. Resultados

60

Después del autoclave, solo la solución ajustada a un pH de 7 presenta una coloración de color rosa. Después de la conservación, la misma solución presenta la coloración rosa más intensa. A un pH de 6,0 y 5,0, las soluciones se colorean débilmente.

65

11

ES 2 201 316 T3 Ejemplo IV Estabilización del paracetamol en solución por eliminación del oxígeno por barboteo de nitrógeno 5

4.2.- Solución diluida Solución sometida a ensayo Cantidad

10

Constituyente

15

20

Solución sin borboteo de nitrógeno

Solución con borboteo de nitrógeno

Paracetamol

0,008 g

0,008 g

Cloruro sódico

0,008 g

0,008 g

Fosfato disódico dihidratado

0,001 g

0,001 g

csp pH 6,0

csp pH 6,0

Ninguna

csp borboteo y llenado

csp 1000 ml

csp 1000 ml

Acido cítrico al 5% Nitrógeno Agua para prep. inyectables

25

La solución acuosa diluida que contiene paracetamol se ajustó a un pH de 6,0 con la ayuda de una solución de ácido cítrico. 30

35

Frascos llenados con nitrógeno a razón de 10 ml de estas soluciones, cuidadosamente taponados y rebordeados se mantuvieron en estufa a 98ºC durante 15 horas. Se midió seguidamente, por cromatografía líquida, el porcentaje de los picos secundarios con relación al pico principal del paracetamol, así como la intensidad de la coloración rosa mediante medición de la absorbancia de la solución por espectrofotometría de absorción a la longitud de onda máxima de absorción, o sea 500 nm. Resultados

40

45

Solución sometida a ensayo

Picos secundarios en % respecto al pico principal del paracetamol.

Absorbancia de la solución a 500 nm

Solución acondicionada sin nitrógeno

1,57

0,036

Solución acondicionada con nitrógeno

0,44

0,016

La coloración rosa de la solución acondicionada con nitrógeno es considerablemente más baja que la obtenida después de la esterilización con nitrógeno de la solución acondicionada sin nitrógeno. 50

Ejemplo V Estabilización de soluciones de paracetamol mediante adición de agentes anti-radicalares

55

5.1.- Solución concentrada Constituyente

Cantidad

Paracetamol

0,160 g

Propilén-glicol

0,270 ml

PEG 400

0,360 ml

60

65

Acido clorhídrico 1N o NaOH 1N csp

PH 6,0

12

ES 2 201 316 T3 (Tabla continuación) Constituyente 5

10

15

Cantidad

Captador de radicales libres (ver # resultados)

cs (ver , resultados)

Nitrógeno csp

Borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables

csp 1000 ml

Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, taponados con un tapón de bromo-butilo y cerrados por una cápsula de aluminio. Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, los frascos se conservaron 48 horas, bien bajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad. Se examinó la aparición de una colocación eventual de la preparación. Resultados

20

25

Captador de radicales libres

Sin captador Disulfito sódico

30

35

40

45

Concentración

-

Aspecto de la solución a la luz

Aspecto de la solución a 70o C

Color

Int.

Color

Int.

Rosa

(+)

Rosa

(++)

0,295 mg/ml

Incoloro Amarillo

Incoloro

Ascorbato sódico

1,0 mg/ml

(+)

Amarillo

Glutation reducido

1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

Glutation reducido

8 mg/ml

Incoloro

Incoloro

Clorohidrato de cisteína

1 mg/ml

Turbio

Turbio

α-monotio-glicerol

1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

Ditiotreitol

1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

Manitol

50 mg/ml

Incoloro

Incoloro

(+)

5.2.- Solución diluida Soluciones sometidas a ensayo

50

55

60

65

Constituyente

Cantidad Formulación A

Formulación B

Formulación C

Paracetamol

0,008 g

0,01 g

0,0125 g

Cloruro sódico

0,008 g

0,008 g

0,00486 g

Fosfato disódico dihidratado o Acetato sódico

0,001 g

0,001 g

0,00125 g

csp pH 6,0

csp pH 6,0

csp pH 5,5

Acido clorhídrico C.R.L.

cs (ver , resultados)

Nitrógeno csp

Borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables

csp 1000 ml

13

ES 2 201 316 T3 Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, 100 ml u 80 ml taponados con la ayuda de un tapón de bromo-butilo y cerrados mediante una cápsula de aluminio. Se examinó el roseamiento eventual de la preparación. 5

10

Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, los frascos se conservaron 48 horas, bien sea bajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad (formulación A). Después del sometimiento en autoclave a 124ºC durante 7 minutos, los frascos se conservaron durante 48 horas a temperatura ambiente en la oscuridad (formulación B y C) Se examinó el roseamiento eventual de la preparación y se dosificó el paracetamol así como el C.R.L. cuando se trataba de un derivado tiol. Resultados

15

20

C.R.L. Utilizado

Sin C.R.L. Tiourea

25

30

Concentración

-

Aspecto de la solución a la luz

Aspecto de la solución a 70o C

Color

Int.

Color

Int.

Rosa

(+)

Rosa

(++)

0,5 mg/ml

Incoloro

Incoloro

Ditiotreitol

1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

α-monotio-glicerol

1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

Glutation

1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

Ascorbato sódico

0,2 mg/ml

Rosa

0,4 mg/ml

Incoloro

0,6 mg/ml 35

Clorohidrato de cisteína 40

(+)

Rosa

(+)

Rosa

(+)

Amarillo

(+)

Amarillo

(+)

Amarillo

(+)

1,0 mg/ml

Incoloro

0,05 mg/ml

Incoloro

Incoloro

0,1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

0,25 mg/ml

incoloro

Incoloro

0,5 mg/ml

Incoloro

Incoloro

0,75 mg/ml

Incoloro

Incoloro

1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

2 mg/ml

Incoloro

Incoloro

5 mg/ml

incoloro

Incoloro

Concentración

Aspecto de la solución

Dosificados (en % de la teoría)

45

50

55

C.R.L. Utilizado

Color

Int.

CRL

Paracetamol

60

65

Clorohidrato monohidrato de cisteína

0,2 mg/ml

Incoloro

80%

99,2%

Clorohidrato monohidrato de cisteína

0,5 mg/ml

Incoloro

95%

99,6%

14

ES 2 201 316 T3 (Tabla continuación) C.R.L. Utilizado

Concentración

Aspecto de la solución

Dosificados (en % de la teoría)

5

Color

Int.

N-acetil-cisteína

0,2 mg/ml

Incoloro

Manitol

20 mg/ml

Incoloro

Manitol

40 mg/ml

Incoloro

Manitol

50 mg/ml

Incoloro

Glucosa

50 mg/ml

Incoloro

CRL 88%

Paracetamol 99,2%

10

15

20

Ejemplo VI Estabilización de soluciones de paracetamol que contienen un derivado morfínico mediante la adición de captador de radicales libres

25

6.1- Solución concentrada Soluciones sometidas a ensayo Constituyente

30

35

40

Cantidad

Paracetamol

0,160 g

Fosfato de codeína

0,008 g

Propilén-glicol

0,270 ml

PEG 400

0,360 ml

Acido clorhídrico 1N csp

csp pH 6,0

Captador de radicales libres

Cs (ver , resultados)

Agua para prep. inyectables

csp 1000 ml

45

50

Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, taponados con la ayuda de un tapón de bromobutilo y cerrados mediante una cápsula de aluminio. Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, los frascos se conservaron 48 horas bien sea bajo luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o bien bajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad. Se examinó la aparición de una eventual coloración de la preparación. Resultados

55

60

Captador de radicales libres

Aspecto de la solución a la luz

Aspecto de la solución a 70o C

Color

int.

Color

int.

Rosa

(+)

Rosa

(++)

0,295 mg/ml

Amarillo

(+)

Amarillo

(++)

Ascorbato sódico

1,0 mg/ml

Amarillo

(++)

Amarillo

(+++)

Glutation reducido

1 mg/ml

Amarillo

(+)

Amarillo caramelo

(+++)

Sin captador de radicales libres Disulfito sódico

65

Concentración

-

15

ES 2 201 316 T3 (Tabla continuación) Captador de radicales libres

Concentración

Aspecto de la solución a la luz

5

Color

Aspecto de la solución a 70o C

int.

Color

int.

8 mg/ml

Incoloro

Amarillo

(++)

16 mg/ml

Incoloro

Amarillo

(+)

10

15

Ditiotreitol

1 mg/ml

Rosa violeta

Hipofosfito sódico

5 mg/ml

Rosa

(+++) (+)

Rosa violeta Rosa

(++++) (++)

6.2.- Solución diluida Soluciones sometidas a ensayo

20

Constituyente 25

Cantidad

Paracetamol

0,008 g

Fosfato de codeína

0,0004 g

Cloruro sódico

0,008 g

Fosfato disódico dihidratado

0,0015 g

30

Acido clorhídrico 35

csp pH 6,0

Captador de radicales libres

cs (ver , resultados)

Nitrógeno csp

Borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables

csp 1000 ml

40

45

Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, taponados con la ayuda de un tapón de bromobutilo y cerrados por una cápsula de aluminio. Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, los frascos se mantuvieron 48 horas bien sea bajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad. Se examinó la aparición de una colocación de la preparación.

50

A la solución que no contiene captador de radicales libres y sobre la solución que contiene 0,5 mg/ml de clorohidrato de cisteína como agente anti-radicalar, se dosificó el paracetamol y la codeína por cromatografía líquida de alto rendimiento, inmediatamente después del sometimiento en autoclave, en comparación con las mismas soluciones no sometidas en autoclave. Resultados sobre el aspecto de las soluciones

55

60

Captador de radicales libres

Sin captador de radicales libres Disulfito sódico

65

Ditiotreitol

Concentración

-

Aspecto de la solución a la luz

Aspecto de la solución a 70o C

Color

Int.

Color

Int.

Rosa

(+)

Rosa

(+)

0,295 mg/ml

Incoloro

Incoloro

0,5 mg/ml

incoloro

Incoloro

16

ES 2 201 316 T3 (Tabla continuación) Captador de radicales libres

Concentración

5

Aspecto de la solución a la luz

Aspecto de la solución a 70o C

Color

Color

Int.

Int.

Monotio-glicerol

0,5 mg/ml

Gris

Gris

Glutation reducido

2,0 mg/ml

Incoloro

Incoloro

N-acetil-cisteína

2,0 mg/ml

Clorohidrato de cisteína

0,05 mg/ml

Incoloro

0,1 mg/ml

Incoloro

Incoloro

0,25 mg/ml

Incoloro

Incoloro

0,5 mg/ml

Incoloro

Incoloro

0,75 mg/ml

Incoloro

Incoloro

1,0 mg/ml

Incoloro

Incoloro

2,0 mg/ml

Incoloro

Incoloro

5,0 mg/ml

Incoloro

Incoloro

10

15

Gris

(+)

Gris

(+)

Rosa

(+)

20

25

30

Resultados sobre el dosificado del paracetamol y de la codeína 35

40

45

Solución ensayada

Constituyente dosificado

Solución no esterilizada

Después de la esterilización

Solución sin captador de radicales libres

Paracetamol codeína

0,0078 g/ml 0,00043 g/ml

0,0077 g/ml 0,00042 g/ml

Solución conteniendo 0,5mg/ml de clorohidrato de cisteína

Paracetamol codeína

0,0082 g/ml 0,00042 g/ml

0,0081 g/ml 0,00042 g/ml

Se observó así por una parte la ausencia de aparición de una colocación y por otra parte una perfecta conservación de los principios activos después de la esterilización con calor. Ejemplo VII

50

Tolerancia biológica de la preparación 7.1.- Tolerancia hematológica Solución sometida a ensayo

55

Constituyente 60

65

Cantidad

Paracetamol

0,160 g

Propilén-glicol

0,270 ml

PEG 400

0,360 ml

Nitrógeno csp

Borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables

csp 1.000 ml 17

ES 2 201 316 T3 El pH de esta solución no se ajustó. El pH aparente es de 7,6, o sea un pH real de 6,5.

5

Se incubó sangre total humana con la solución sometida a ensayo, en volúmenes idénticos. Cada 10 minutos, se extractaron 2 ml de mezcla y se centrifugaron 5 minutos a 5000 rpm. 100 µl del sobrenadante se diluyeron en 1 ml de agua destilada. La absorbancia de esta solución se determinó contra agua a 540 nm. Longitud de onda del máximo de absorción de la hemoglobina. El estudio se realizó en comparación con un testigo negativo (suero fisiológico) y un testigo positivo (agua para preparaciones inyectables pura).

10

Resultados Las absorbancias de las distintas soluciones después de los diferentes tiempos de incubación se indican en la tabla dada a continuación: 15

20

Solución

T0

10 min

20 min

30 min

40 min

50 min

60 min

Agua p.p.i

2,23

2,52

2,30

2,37

2,38

2,33

2,36

Suero fisiol.

0,04

0,05

0,05

0,05

0,04

0,05

0,04

Sol. Ensayada

0,09

0,19

0,27

0,25

0,24

0,24

0,25

25

Ningún efecto de hemolisis pudo descubrirse. 7.2.- Tolerancia muscular Solución sometida a ensayo

30

Constituyente 35

40

Cantidad

Paracetamol

0,160 g

Propilén-glicol

0,270 ml

PEG 400

0,360 ml

Nitrógeno csp

Borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables

csp 1,000 ml

45

El pH de la solución no se ajustó. El pH aparente es 7,6.

50

Ratas Sprague-Dawley que pesan entre 260 g y 450 g se anestesiaron mediante una inyección IP de carbamato de etilo (2 mg/kg de una solución acuosa al 50%). El músculo extensor digitorum longus se extirpó de la pata posterior, izquierda o derecha, y se colocó en un medio tampón que responde a la composición siguiente: Constituyente

55

60

65

Cantidad

Cloruro sódico

6,8 g

Cloruro de potasio

0,4 g

Dextrosa

1,0 g

Bicarbonato sódico

2,2 g

Rojo de fenol (sal de sodio)

0,005 g

Agua destilada csp

1 litro

Acido clorhídrico 1N csp

pH 7,4 18

ES 2 201 316 T3

5

El músculo se fijó provisionalmente sobre una tablilla y se mantuvo por los tendones. El producto a estudiar se inyectó a razón de 15 µl con la ayuda de una jeringa Hamilton nº 702 de 25 µl de capacidad. El músculo se colocó seguidamente sobre una rejilla y se sumergió en la solución tampón mantenida a 37ºC bajo borboteo de carbogeno durante todo el tiempo de duración de la incubación. Cada 30 minutos, los músculos se introdujeron en un tubo que contiene un tampón nuevo a 37ºC. La operación se reinició 4 veces. La solución de tampón incubada se analizó para la determinación de la actividad de la creatina-quinasa. El estudio se realizó comparativamente respecto al: - músculo solo no inyectado (blanco)

10

- aguja sola (introducción de la aguja sin inyección de producto) - suero fisiológico - solución de Triton (testigo positivo)

15

- solución 20 - solución 20 + paracetamol 160 mg/ml 20

La creatina-quinasa se dosificó en un autómata HITACHI 704 con la ayuda del kit reactivo Enzyline CK NAC optimizado 10 (Biomérieux). Resultados

25

30

35

Las actividades de la creatina-quinasa (UI/I) en las diferentes soluciones después de distintos tiempos de incubación se indican en la tabla dada a continuación: Soluciónensayada

30 min

60 min

90 min

120 min

total

Músculo solo

23 ± 6

24 ± 12

15 ± 7

13 ± 5

75

Aguja sola

35 ± 6

33 ± 10

20 ± 4

18 ± 7

106

Suero fisiol.

30 ± 6

30 ± 12

17 ± 5

23 ± 4

100

Triton X-100

12802 ± 2114

1716 ± 978

155 ± 89

289 ± 251

14 962

Solución 20 + (excip.)

71 ± 24

89 ± 40

39 ± 27

62 ± 39

261

Solución 20 + paracetamol

141 ± 40

150 ± 60

68 ± 63

34 ± 24

393

40

45

Ningún fenómeno de necrosis pudo observarse con las composiciones según la invención, no siendo significativas las diferencias entre los resultados acumulados con la solución excipiente.

50

55

60

65

19

ES 2 201 316 T3 REIVINDICACIONES

5

10

15

20

1. Formulaciones líquidas, estables a la oxidación, a base de paracetamol en un disolvente acuoso, caracterizadas porque el disolvente acuoso se desoxigena mediante borboteo con un gas inerte, que está constituido por agua o por una mezcla formada por agua y un poliol o un alcanol soluble en agua, porque las formulaciones contienen además un agente antiradicalar o captador de radicales libres y porque el indicado disolvente acuoso se ajusta a un valor de pH que oscila entre 4 y 8 mediante adición de un agente tampón. 2. Formulaciones líquidas a base de paracetamol según la reivindicación 1, en las cuales el agente tampón adicionado proporciona un pH del orden de 6,0. 3. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1, en las cuales el captador de radicales libres es elegido entre los derivados del ácido ascórbico, los compuestos orgánicos portadores de al menos una función tiol, y los polioles. 4. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en las cuales los derivados del ácido ascórbico son elegidos entre el grupo formado por el ácido D-ascórbico, el ácido Lascórbico, ascorbatos de metal alcalino, ascorbatos de metal alcalinotérreo y ésteres de ácido ascórbico solubles en medio acuoso. 5. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1, en las cuales el compuesto orgánico, portador de al menos una función tiol, es elegido entre los compuestos de la serie alifática o cicloalifática, con una o varias funciones tiol.

25

30

35

6. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1 y la reivindicación 3, en las cuales el compuesto portador de una función tiol es elegido entre el grupo formado por el ácido tioglicólico, el ácido tioláctico, ditiotreitol, glutation reducido, tiourea, α-tioglicerol, cisteína, acetil-cisteína y ácido mercapto-etanosulfónico. 7. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 3, en las cuales el poliol es un alcohol alifático polihidroxilado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. 8. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 3, y la reivindicación 7, en las cuales el poliol es un azúcar, un glucitol, lineal o cíclico, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, seleccionados entre el manitol, el sorbitol, el inositol, la glucosa y el glicerol. 9. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque incluyen además al menos un agente complejante.

40

45

10. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales la concentración en paracetamol varía de 2 mg a 50 mg/ml para soluciones diluidas. 11. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales la concentración en paracetamol varía de 60 mg a 350 mg/ml para soluciones concentradas. 12. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales se añade a la preparación una cantidad calculada de agente isotonizante.

50

13. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque para la administración por vía parenteral, se esterilizan las soluciones con calor. 14. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque incluyen además un antiálgico central como por ejemplo un analgésico morfínico.

55

60

65

15. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 14, en las cuales el analgésico morfínico es un derivado morfínico de extracción, de semi-síntesis o de síntesis, un derivado de la fenil-piperidina, un derivado del ácido nipecotico, un derivado del fenil-ciclohexanol o un derivado de la fenil-azepina. 16. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 14, y la reivindicación 15, en las cuales el analgésico morfínico está presente a una dosis que varía de 0,05 a 5% del paracetamol cuando se trata de la morfina y del 0,2 a 2,5% cuando se trata de la codeína. 17. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque incluyen además un agente anti-inflamatorio del tipo fenil-acético. 18. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 17, caracterizadas porque el agente anti-inflamatorio es el cetoprofeno. 20

ES 2 201 316 T3 19. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque incluyen además un agente anti-emético. 5

20. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque incluyen además un agente anti-epiléptico. 21. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque incluyen además un corticoesteroide.

10

22. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque incluyen además un agente antidepresor tricíclico.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 21