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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 245 649

51 Int. Cl. : A61M 37/00

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 00966581 .1

86 Fecha de presentación : 06.10.2000

87 Número de publicación de la solicitud: 1225951

87 Fecha de publicación de la solicitud: 31.07.2002

54 Título: Un sistema de entrega de fármaco dual adhesivo transdérmico.

30 Prioridad: 11.10.1999 KR 9943794

73 Titular/es: Samyang Corporation

263, Yeonji-dong, Chongno-gu Seoul 110-470, KR

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.01.2006

72 Inventor/es: Choi, Young, Kweon;

Yu, Hyun, Suk; Yoon, Hye, Jeong y Kim, Ho, Chin

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Isern Jara, Jaime

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16.01.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN Un sistema de entrega de fármaco dual adhesivo transdérmico. Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta invención se refiere, en general, a unos dispositivos para la administración de un fármaco vía transdérmica y transmucosa (TDD). Más particularmente, la presente invención se refiere a unos dispositivos TDD laminares, duales y adhesivos cargados con un fármaco y destinados a administrar fármacos a ritmos diferentes, por ejemplo, la administración de fentanilo y sus derivados analgésicamente efectivos para el alivio de los dolores postoperatorios y de cáncer terminal. Descripción de la técnica conocida La eficacia de algunos fármacos que actúan sistémicamente se puede mejorar administrándolos de una manera que produce rápidamente unos niveles de sangre terapéuticamente efectivos. El método más corriente para conseguir ese objetivo es mediante una inyección en bolo. La administración oral, dependiendo de la capacidad del fármaco a ser absorbido en la circulación por medio del tracto gastrointestinal puede permitir, también, una rápida iniciación de niveles de sangre terapéuticamente efectivos. La administración por vía transdérmica de fármacos, aún cuando a menudo se contempla como un modo ventajoso de administración con respecto al dosificado con inyección u oral, especialmente para establecer un suministro de fármaco constante a largo plazo, no se considera normalmente como un medio práctico para conseguir rápidamente unos altos niveles sanguíneos de fármaco. Esto es debido a que la mayoría de dispositivos de administración por vía transdérmica de fármacos funcionan de una manera que conlleva un tiempo significante de retardo (el tiempo que se necesita para que un agente terapéutico dado alcance una concentración efectiva de sangre siguiente a una administración) entre la colocación del dispositivo en la piel y la realización de los niveles de sangre requeridos o deseados. Los representativos de fármacos en los que se desea una rápida iniciación de actividad son los analgésicos usados para el control o tratamiento de los dolores postoperatorios y de cáncer terminal. El fentanilo y sus derivados analgésicamente efectivos (referidos de aquí en adelante como “derivados”) tales como el sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y alfentanilo y bases análogas y las sales de los mismos, se han conocido desde mucho tiempo como anestésicos y analgésicos sumamente potentes y efectivos. La nomenclatura química para el fentanilo es N-fenil-N-[1(2-feniletilo)-4-piperidinilo]propanamida. El fentanilo se ha empleado como opioide sintético para aliviar los dolores postoperatorios o de cáncer terminal debido al hecho de que sus efectos analgésicos son 50-100 veces más potentes que la morfina. La concentración de plasma analgésica efectiva del fentanilo varía de un sujeto a otro, sin embargo, la concentración media de fentanilo es alrededor de 1 ng/mL y de 3 ng/mL para la administración postoperatoria y la administración intraoperatoria, respectivamente. Las concentraciones de plasma de fentanilo de hasta 10 ng/mL han mostrado ser efectivas en el tratamiento del dolor experimentado en las etapas terminales de un cáncer y en situaciones similares. El fentanilo se ha administrado tradicionalmente 2

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por vía de inyección intravenosa o intramuscular como una manera de aliviar el dolor. El mismo es administrado normalmente como una inyección en bolo, infusión o infusión continua. Estos métodos convencionales, a pesar de que proporcionan un efecto analgésico, se sabe que tienen algunos inconvenientes. Por ejemplo, el fentanilo tiene que ser administrado en múltiples dosis y en una cantidad excesiva porque el fentanilo tiene una vida media de actividad biológica relativamente corta (3,7 horas en concentración de plasma y 0,78 L/hr/kg en margen de seguridad sistémico). Además, la administración repetida de cantidades excesivas de fentanilo puede llevar al desarrollo de tolerancia y dependencia física del fentanilo, como sucede a menudo con otros fármacos opioides. Además, la inyección intravenosa de fentanilo puede dar como resultado una hipopnea. Se ha propuesto la aplicación de la tecnología de administración de fármacos por vía transdérmica para la administración de una amplia variedad de fármacos y se han descrito varios sistemas para realizarlo. Recientemente, se desarrollaron unos sistemas de administración por vía transdérmica para el fentanilo a fin de remediar los inconvenientes antes mencionados de los métodos tradicionales. Los sistemas de administración por vía transdérmica pueden minimizar el rechazo usual de la administración de fentanilo por un paciente debido a los efectos secundarios tales como la tolerancia y la dependencia física, que resultan de la naturaleza pulsante de un agente oral o inyectable durante la administración en el cuerpo y pueden mantener concentraciones de fentanilo a un nivel constante durante la administración eliminando, así, el fenómeno de cresta-y-valle de niveles de sangre observados a menudo durante la inyección del fármaco. Además, el hecho de que el incremento drástico en la concentración de sangre del fentanilo inmediatamente después de una inyección pueda ser demasiado tóxico, apoya la idea de que los sistemas de administración por vía transdérmica sean más ventajosos en términos tanto de seguridad como de eficacia. La patente U.S. núm 4.626.539 da a conocer la administración por vía transdérmica de un opioide y el empleo de varios vehículos para mejorar la penetración de un opioide a través de la piel. La patente U.S. núm. 4.588.580 describe un sistema de administración de fentanilo por vía transdérmica y de tipo depósito que ya se comercializa. El dispositivo descrito emplea etanol como un mejorador de permeabilidad y la mezcla de fentanilo-etanol está contenida en el depósito en forma de fluido. Sin embargo, una cantidad significante de fentanilo permanece todavía sin usar incluso después de la compleción de la administración, lo cual plantea un problema de seguridad ya que el fentanilo sobrante puede ser recuperado y mal empleado para propósitos distintos que para el empleo terapéutico propuesto. Además, este sistema requiere un procedimiento de fabricación multi-fase y también necesita un tiempo de retardo de hasta diez horas siguientes a la administración para que se realice un efecto analgésico óptimo necesitando, así, que la administración inicial se realice en combinación con una inyección para un tratamiento más efectivo del dolor. La patente U.S. núm. 4.666.441 describe un sistema de administración de un fármaco por vía transdérmica que comprende varios compartimentos adyacentes destinados a la liberación regulada y controlada a

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diferentes ritmos desde los diferentes compartimentos. Un problema corriente observado con el uso de los sistemas de administración por vía transdérmica es la existencia del tiempo de retardo. La patente U.S. núm. 5.352.456 da a conocer un sistema de administración de fármaco por vía transdérmica que permite administrar sistémicamente unas cantidades mayores del agente terapéutico en la aplicación estableciendo una capa volátil mejoradora de penetración dentro de una capa laminada. La patente U.S. núm. 5.820.875 describe un sistema de administración de fármaco con depósito que combina un mejorador de permeabilidad no volátil y un mejorador de penetración volátil que provee un arranque inicial de un agente terapéutico dado a la dermis. Sin embargo, el grado de volatilización de un agente terapéutico dado difiere según el ambiente del sistema que se esté usando, y es difícil mantener el flujo en la piel de un agente terapéutico dado a un nivel constante haciendo, así, el procedimiento de fabricación más complicado y la administración consecuente del fármaco algo variable. La patente U.S. núm. 5.186.939 da a conocer un sistema transdérmico laminado para la administración de fentanilo que se caracteriza por el uso de propilénglicol monolaurato como mejorador de penetración y un adhesivo de silicona en función de depósito del agente terapéutico. Sin embargo, el sistema no puede contener más del 2% por peso de un agente terapéutico debido a la solubilidad relativamente baja del fentanilo en el adhesivo de silicona. Hay una duración más corta de administración del agente terapéutico en comparación con la de la antes mencionada patente U.S. 4.588.580 debido a que el agente terapéutico almacenado es rápidamente liberado, por ejemplo, dentro de 24 horas. Este sistema es, por lo tanto, incapaz de mantener una concentración de sangre constante y sostenida del agente terapéutico. La patente U.S. núm. 5.843.472 describe un sistema de administración de fármaco para la administración por vía transdérmica de tamsulosina. El sistema es un compuesto laminado que comprende una capa de respaldo, un depósito de fármaco, y unos medios adhesivos para fijar el compuesto a la piel. El depósito está compuesto de un material polimérico de matriz que contiene tamsulosina y un mejorador de permeabilidad. En una realización preferente, el sistema contiene dos depósitos de fármaco compuestos de material adhesivo polimérico, uno superpuesto al otro y ambos separados por una capa de origen absorbente de una tela no tejida. La patente U.S. núm. 5.626.866 describe un método para fabricar un dispositivo para la administración por vía transdérmica de un fármaco para fármacos volátiles y sensibles al calor. El dispositivo para administrar un fármaco a la piel consiste en una capa de un compuesto adhesivo que contiene un fármaco y que tiene un material de respaldo impermeable laminado a la superficie distal del mismo y un material de respaldo impermeable y pelable proximal así adaptado. El fármaco, en forma gelificada, es extruido sobre al menos una superficie descubierta del primer o segundo laminado adhesivo seguido de una laminación conjunta de las superficies expuestas del primer y segundo laminado adhesivo, de manera que las capas adhesivas y el fármaco en forma gelificada se combi-

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nen para formar el compuesto adhesivo conteniendo fármaco. Algunos fármacos, tales como el fentanilo y sus derivados, son unos fármacos altamente potentes, que metabolizan rápidamente y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho que produce efectos secundarios extremadamente indeseables cuando se sobrepasa la dosis, muy en particular la depresión respiratoria que si se deja sin controlar puede causar la muerte. Estos fármacos son, también, relativamente caros y tienen un alto potencial con el abuso. Por lo tanto, resulta deseable que el dispositivo suministre el fármaco con un ritmo sustancialmente constante durante un periodo de tiempo mantenido de, por ejemplo, al menos 24 horas, y que al mismo tiempo no tenga un tiempo largo de retardo. El dispositivo también debería guardar la cantidad de fármaco dentro del sistema reducida a un mínimo. También es deseable que el dispositivo tenga un ritmo controlado de administración para que no se suministren cantidades excesivas de fármaco. Resumen de la invención En consecuencia, la presente invención según se define en la reivindicación 1, aporta un sistema de administración por vía transdérmica, laminado y conteniendo un fármaco, en el que el fármaco puede ser rápidamente liberado durante las etapas iniciales de administración y alcanzar rápidamente un nivel terapéutico sistémico, y que mantenga un efecto terapéutico persistente a largo plazo. Una realización de la presente invención consiste en un sistema de administración por vía transdérmica laminado que contiene fentanilo el cual es útil para el tratamiento de los dolores agudos que acompañan cualquier cirugía o que se padecen crónicamente durante enfermedades terminales tales como el cáncer. El sistema de administración por vía transdérmica laminado que contiene un fármaco, según la presente invención, comprende al menos dos capas adyacentes de adhesivo piezosensibles (PSA) que contienen un fármaco y que tienen diferentes solubilidades para dicho fármaco. Una superficie de cada capa está laminada a un soporte de respaldo impermeable y la superficie opuesta está adaptada para ser aplicada y adherida a la piel de un portador. A efectos de fabricación y almacenaje, la superficie a incorporar a la piel está cubierta con una capa de respaldo pelable que se arranca antes del uso. Cada capa adhesiva tiene una cierta área superficial o proporción de una capa al otro contingente bajo unos factores que afectan a la administración del fármaco desde las mismas tales como la solubilidad del fármaco en cada adhesivo. Por lo tanto, en el dispositivo de la presente invención, una cierta cantidad de fármaco se liberará rápidamente en la etapa inicial de administración desde la capa adhesiva de polímero que tiene una solubilidad de fármaco relativamente baja, activando así un pronto inicio del efecto terapéutico del fármaco y reduciendo el tiempo necesario para alcanzar el nivel terapéutico de la sangre. Después de una cierta duración del tiempo de administración, el fármaco se puede liberar con un ritmo constante desde la capa adhesiva de polímero que tiene una solubilidad del fármaco relativamente alta y mantener así un efecto analgésico persistente a largo plazo. La presente invención es particularmente útil para la administración por vía transdérmica de fármacos altamente potentes y de rápida metabolización 3

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que tienen unos índices terapéuticos relativamente estrechos y que pudieran producir efectos secundarios extremadamente indeseables cuando se sobrepasa la dosis, tales como el fentanilo y sus derivados, que son unos excelentes agentes terapéuticos para el tratamiento de dolores agudos postoperatorios o de cáncer terminal. La presente invención también aporta unos métodos para fabricar y usar el sistema de administración de un fármaco por vía transdérmica en el que dicho fármaco se puede liberar rápidamente durante las etapas iniciales de la administración para alcanzar un nivel terapéutico sistémicamente y mantener un efecto analgésico persistente a largo plazo. Breve descripción de los dibujos La figura 1 ilustra una vista en perspectiva del sistema de administración por vía transdérmica laminado conteniendo un fármaco según la presente invención, mostrando una capa de soporte (1), unas capas adhesivas duales laminadas conteniendo un fármaco (2a y 2b) y una capa de respaldo pelable (3). La figura 2 ilustra una vista en perspectiva del sistema de administración por vía transdérmica laminado conteniendo un fármaco, en posición abierta a efectos ilustrativos, para mostrar ambas capas contenedoras de fármaco con una de ellas (2a) adherida a la capa de soporte (1) y la segunda capa (2b) adherida a la capa de respaldo pelable (3). Las figuras 3(a)∼(d) son unas vistas en sección que ilustran diferentes configuraciones de las capas adhesivas (2a y 2b) que se pueden laminar sobre una capa de soporte (no ilustrada) y sobre una cubierta con una capa pelable (no ilustrada). Descripción detallada de la invención Antes de explicar y describir el presente método de fabricar un parche de matriz adhesiva piezosensible para la administración por vía transdérmica de un fármaco, debe entenderse que esta invención no queda limitada a las configuraciones particulares, a las fases de fabricación y a los materiales que aquí se describen ya que dichas configuraciones, fases de fabricación y materiales podrán variar un tanto. También debe entenderse que la terminología que aquí se emplea sólo se usa para el propósito de describir particulares realizaciones, y que no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención quedará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas. Al describir y reivindicar la presente invención, se empleará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones expuestas más adelante. Tal como aquí se emplea, “cantidad efectiva” significa una cantidad de un fármaco o de un agente farmacológicamente activo que no sea tóxica sino suficiente para proporcionar el efecto sistémico o local deseado y el resultado con una relación razonable de beneficio/riesgo que acompaña a cualquier tratamiento médico. Una cantidad efectiva de un mejorador de permeabilidad, tal como aquí se emplea, significa una cantidad seleccionada para proporcionar el aumento seleccionado de permeabilidad en la piel y el ritmo de administración. Tal como aquí se emplea, “fármaco”, “agente farmacéutico”, “agente farmacológicamente activo”, o cualquier otro término similar significa cualquier material o compuesto químico o biológico adecuado para la administración vía transdérmica por los métodos ya conocidos en la técnica y/o por los métodos explica4

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dos en la presente invención que llevan a un efecto deseado biológico o farmacológico. El efecto puede ser local, tal como proporcionar un efecto anestésico local, o bien puede ser sistémico. Esta invención no se refiere a unos fármacos nuevos o a unas clases nuevas de agentes activos. Más bien, la misma se refiere a un dispositivo en forma de dosis y al modo de fabricar las formas de dosis de agentes o fármacos que se conocen en la técnica o que pudieran establecerse en un futuro como agentes activos, y que sean adecuados para suministrar mediante la presente invención a fin de conseguir un efecto de administración dual de un suministro rápido inicial seguido de un suministro sostenido más lento. Tales sustancias incluyen una amplia clase de compuestos que normalmente se aplican al cuerpo a través de superficies y membranas corporales, incluyendo la piel. En general, esto incluye aunque no se limita a: antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos y combinaciones de analgésicos; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antináuseas; antineoplásticos; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antisicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares incluyendo los bloqueadores de canal de potasio y calcio, betabloqueadores; alfabloqueadores, y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos y antidiuréticos; vasodilatadores incluyendo coronaria general, periférica y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparados para la tos y el resfriado, incluyendo los descongestivos; hormonas tales como estradiol y otros esteroides, incluyendo los corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresivos; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Tal como aquí se emplea, “adhesivos piezosensibles de base solvente” son los adhesivos piezosensibles hidrofóbicos que se disuelven en solventes orgánicos, y los “adhesivos piezosensibles de base acuosa” son los adhesivos piezosensibles hidrofóbicos que son insolubles al agua y que han sido dispersados en agua como partículas insolubles al agua. Un adhesivo piezosensible es “un adhesivo que se adhiere a una superficie a temperatura ambiente mediante la sola aplicación temporal de presión”. Shields, Adhesives Handbook 343 (3d e., 1984). Los polímeros típicos que se usan para formar la base de los adhesivos piezosensibles son los cauchos naturales, copolímeros de bloque, cauchos sintéticos (caucho de butilo y poliisobutileno), caucho estireo-butadieno (SBR), poliacrilatos, D.Satas, Pressure-sensitive Adhesives and Adhesive Products in the United States, en Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technolgy 4 (D.Satas ed., 2ª ed., 1989), copolímeros de etileno-vinilo acetato, D.Satas, Miscellaneous Polymers, en Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technology 524 (D.Satas ed., 2ª ed., 1989), y siliconas, L.A.Sobieski & T.J.Tangney, Silicone Pressuresensitive Adhesives, en Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technology 508 (D.Satas ed., 2ª ed., 1989). El estado físico de las materias primas adhesivas ha sido comentado por Benedek y Heymans: Con el objeto de ser revestido sobre la cara del material que hay que fabricar, el adhesivo debe estar

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en estado líquido. Este estado se puede conseguir por derretimiento (PSAs derretidos en caliente), por disolución (adhesivos con base de solvente), o por dispersión de los PSAs (dispersiones de adhesivo) etc. En general, existen unas soluciones de adhesivos con base acuosa y base de solvente, y dispersiones de adhesivos con base acuosa o base de solvente. Los más importantes son las soluciones solventes orgánicas de adhesivos (adhesivos con base de solvente) y las dispersiones con base acuosa de adhesivos (adhesivos con base acuosa). I. Benedek & L.J.Heymans, Pressure-Sensitive Adhesives Technology 34 (1997). Tal como se emplea aquí, “mejorador de permeabilidad”, “mejorador de penetración”, “mejorador químico”, o términos similares se refieren a unos compuestos y mezclas de compuestos que mejoran la permeabilidad de un fármaco a través de la piel. Los mejoradores químicos comprenden dos categorías principales de componentes, es decir, compuestos de desorden de la envolvente celular y solventes o sistemas binarios que contienen tanto compuestos de desorden de envolvente celular como solventes. Estos últimos son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, en las patentes U.S. núms. 4.863.970 y 4.537.776. La presente invención aporta un sistema de administración por vía transdérmica con un adhesivo piezosensible dual que comprende una primera y segunda capas adhesivas piezosensibles de diferente composición y solubilidad para el fármaco a administrar en el que las capas adhesivas piezosensibles adyacentes están incorporadas o laminadas sobre una superficie de una capa de respaldo piezosensible impermeable y están cubiertas en la superficie opuesta con una capa pelable que se arranca antes de la aplicación de dichas superficies a la piel de un usuario/a. Cada capa adhesiva piezosensible conteniendo un fármaco tiene una cierta área superficial o proporción de superficie de una capa con respecto a la otra a fin de optimizar la aplicación del fármaco desde cada capa para su fin propuesto. El término “la primera capa” o “la primera capa laminada” significa una capa de adhesivo piezosensible conteniendo un fármaco laminada sobre la capa de respaldo o de soporte y la expresión “la segunda capa” o “la segunda capa laminada” significa la segunda o capa adyacente del adhesivo piezosensible conteniendo un fármaco laminada sobre la capa de respaldo o de soporte. La primera y segunda capa laminadas están en adyacencia y pueden estar en posiciones contiguas entre sí y ambas están laminadas sobre una superficie de la capa impermeable o de soporte. Por lo tanto, una cierta cantidad del fármaco o del agente terapéutico puede ser liberado rápidamente de la primera capa que es un polímero adhesivo que tiene una solubilidad relativamente baja del fármaco durante la etapa inicial de administración del agente, activando así más pronto la iniciación de un efecto terapéutico al reducir el tiempo necesario para alcanzar unos niveles terapéuticos sistémicos. Después de una cierta duración de tiempo de administración, el fármaco puede ser liberado a un ritmo constante de la segunda capa que es un polímero adhesivo que tiene una solubilidad relativamente alta del fármaco, y así mantener así un efecto terapéutico consistente a largo plazo. El presente dispositivo es particularmente útil para la aplicación transdérmica de fármacos altamente potentes y de rápida metabolización, que tie-

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nen unos índices terapéuticos relativamente estrechos y que producen unos efectos secundarios extremadamente indeseables cuando se sobrepasa la dosis, tales como el fentanilo y sus derivados, que son unos excelentes agentes terapéuticos para el tratamiento de los dolores agudos postoperatorios o de cáncer terminal. Como se ilustra en la figura 1, la presente invención aporta un sistema de administración por vía transdérmica laminado que contiene un fármaco, que comprende una capa impermeable de respaldo o de soporte (1), una primera capa de un adhesivo (2a) piezosensible que contiene un fármaco y que tiene una superficie laminada sobre la capa de respaldo (1) y una segunda capa de un adhesivo (2b) piezosensible conteniendo un fármaco que tiene una superficie también laminada sobre la capa de respaldo (1). Las capas (2a y 2b) están hechas de polímeros adhesivos piezosensibles que tienen diferentes solubilidades para el fármaco. Antes de usar, las superficies opuestas de las capas (2a y 2b) están cubiertas con una capa de respaldo pelable (3). El área superficial de cada capa (2a y 2b) laminada sobre el respaldo (1) es una función de la solubilidad del fármaco en el adhesivo y del ritmo de liberación deseado. Las capas (2a y 2b) están adyacentes entre sí sobre la capa de soporte (1) y pueden, si se desea, ser dispositivos de administración de fármaco por vía transdérmica contiguos que comprenden una capa de respaldo impermeable, habiéndose laminado sobre las mismas una capa adhesiva piezosensible que contiene un fármaco y cubiertas por una capa pelable, siendo bien conocidas en la técnica y siendo convencionalmente referidas como dispositivos matriciales. Los métodos para fabricar tales dispositivos mediante la difusión de un adhesivo sobre una capa de respaldo y cubriendo la misma con una capa pelable ya son conocidos. Sin embargo, los dispositivos matriciales con capas adhesivas adyacentes, cada una con una solubilidad diferente para el fármaco a aplicar por vía transdérmica se consideran novedosos. La capa de soporte impermeable (1) es preferiblemente de 25-200 µm, y de preferencia 25-75 µm de espesor. La primera capa laminada (2a) comprende un polímero adhesivo que contiene entre alrededor de 0.1∼5.0% por peso, y preferiblemente 0.5∼2.0% por peso del fármaco y en el que la solubilidad del fármaco en el polímero adhesivo es de 1∼20 mg/mL, preferiblemente 2∼10 mg/mL. La segunda capa laminada (2b) comprende preferiblemente un polímero adhesivo que contiene alrededor de 1–20% por peso del fármaco y en el que la solubilidad del fármaco en el polímero adhesivo es preferiblemente de 30∼200 mg/mL. La capa de respaldo pelable (3) que se difunde sobre la parte superior de las capas adhesivas conteniendo el fármaco (2a y 2b), protege dichas capas adhesivas laminadas que contienen el fármaco durante la fabricación y almacenaje y está lista para ser arrancada antes del uso. La capa de respaldo o de soporte (1) del sistema de administración por vía transdérmica de la presente invención proporciona una durabilidad al sistema. La capa de soporte puede estar compuesta de una sustancia oclusiva (impermeable al agua) o no oclusiva (permeable al agua). Sin embargo, es preferible que la capa de soporte esté constituida por una sustancia oclusiva con el objeto de impedir o minimizar la difusión del fármaco desde la capa laminada de polímero adhesivo que contiene el fármaco a la capa de soporte. Dicha capa de soporte es preferible que tenga un 5

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espesor de 25-200 µm para protección y soporte. La durabilidad deseada de la capa de soporte no se podrá conseguir si el espesor es menor de 25 µm mientras que si la misma excede de 200 µm, el sistema resultante de aplicación por vía transdérmica será incapaz de alcanzar la adecuada flexibilidad para que la misma se pueda adherir adecuadamente a las superficies curvas del cuerpo humano. La capa de soporte se puede fabricar empleando uno o más miembros seleccionados de entre el grupo consistente en poliéster, polipropileno, polietileno, cloruro de polivinilo, poliuretano y hoja delgada de metal. La característica esencial de la presente invención es que la primera capa laminada (2a) y la segunda capa laminada (2b) comprenden dos polímeros adhesivos con diferentes solubilidades para el fármaco a suministrar. Las mismas están alineadas adyacentemente o yuxtapuestas sobre la capa de soporte (1) de manera que cada una tiene un área superficial de contacto con la piel que optimiza la entrega del fármaco para un suministro rápido inicial seguido de un suministro mantenido como ya se mencionó antes. Una realización de la presente invención consiste en un sistema laminado de administración por vía transdérmica que contiene fentanilo. La figura 2 ilustra dicha realización de tal manera que muestra que la primera capa adhesiva (2a) y la segunda capa adhesiva (2b) son adhesivos separados. Como ilustra la figura 2, la primera capa adhesiva (2a) está incorporada a la capa de soporte (1) mientras que la segunda capa adhesiva (2b) está fijada a la capa de respaldo pelable (3). La figura 1 muestra la misma realización con la capa de soporte (1) formando un lado del dispositivo 10 y la capa pelable (3) formando el lado opuesto de dicho dispositivo. Las capas adhesivas (2a y 2b) están intercaladas entre las capas exteriores de manera yuxtapuesta, lado a lado. Obviamente, dichas capas adhesivas (2a y 2b) están laminadas y adheridas más firmemente a la capa de soporte (1) que a la capa pelable (3). De lo contrario, la capa pelable (3) no podría quitarse en el momento de la aplicación para exponer la superficie de las capas (2a y 2b) e incorporarlas a la piel. La primera capa adhesiva (2a) comprende un polímero adhesivo piezosensible que tiene una solubilidad para el fentanilo dentro del margen de 1.0∼20 mg/mL, preferiblemente 2-10 mg/mL. Dado que el fentanilo se puede liberar rápidamente de la primera capa adhesiva dentro de un corto período de tiempo, casi no quedará fentanilo en dicha capa un día después del inicio de liberación de fentanilo. Por lo tanto, se facilita la rápida administración de fentanilo por vía de la circulación sistémica durante las etapas iniciales de la administración. Este arranque inicial de fentanilo es seguido por una administración de fentanilo a un ritmo más sostenido desde la segunda capa adhesiva, con ello el presente sistema permite la reducción del tiempo de retardo entre el inicio de administración y la obtención de niveles de serum efectivos de fentanilo para un rápido inicio y un control mantenido del dolor. Si la solubilidad del fentanilo de la primera capa adhesiva fuera menor de 1.0 mg/mL, la liberación rápida deseada de fentanilo durante la etapa inicial de administración no se podría conseguir porque la cantidad de fentanilo disuelta en el polímero adhesivo sería demasiado pequeña. Sin embargo, el fentanilo no puede liberarse rápidamente si la solubilidad excede de 20 mg/mL, lo cual aumentaría inconvenientemen6

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te la cantidad de fentanilo restante en la capa después del uso. Se probó el flujo de fentanilo desde la primera capa laminada a través de la piel usando el método descrito en J. Pharm. Sci., (1983), 72:968, incorporado aquí como referencia, y resultó ser de 0.2∼3.0 µg/cm2 /hr. La cantidad de fentanilo contenida en la primera capa adhesiva es preferiblemente de 0.01∼0.5 mg/cm2 , y más preferente de 0.05∼0.2 mg/cm2 . Desde un punto de vista cuantitativo, la cantidad o concentración de fentanilo en la primera capa adhesiva es preferiblemente de 0.1∼5.0% por peso y de mayor preferencia de 0.5∼2.0% por peso. Si la cantidad de fentanilo es menor de 0.1% por peso, no se puede conseguir el ritmo deseado de liberación de fentanilo. En cambio, si la cantidad de fentanilo excede de 5.0% por peso el fentanilo no puede disolverse completamente o ser extraído como una forma cristalizada debido a que se excede el límite de solubilidad del fentanilo. La primera capa también puede servir para mediar en la adhesión a la piel para la aplicación transdérmica del fentanilo. Por lo tanto, el polímero empleado para fabricar la primera capa laminada tiene preferiblemente una propiedad adhesiva; los polímeros adhesivos preferidos son los adhesivos de silicona o adhesivos de silicona modificada tales como el polidimetilsiloxano. La segunda capa adhesiva (2b) de la presente invención es la segunda capa contenedora de fármaco que comprende fentanilo y polímeros adhesivos piezosensibles teniendo una solubilidad de fentanilo dentro del margen de 30∼200 mg/mL, preferiblemente 50∼150 mg/mL. Por lo tanto, la segunda capa adhesiva que contiene el fármaco puede mediar en la liberación lenta de fentanilo para un período de tiempo relativamente largo y mantener, también, una concentración constante de fentanilo en la sangre. Si la solubilidad del fentanilo en el polímero adhesivo de la segunda capa fuera menor de 30 mg/mL el ritmo de liberación de fentanilo se volvería demasiado rápido para mantener la deseada concentración constante de sangre. En cambio, si la solubilidad del fentanilo en el polímero adhesivo de la segunda capa excediera de 200 mg/mL, el ritmo de liberación del fentanilo se volvería tan lento que el fentanilo restante en el dispositivo después del uso aumentaría a una cantidad indeseada. El flujo de fentanilo desde la segunda capa adhesiva a través de la piel está preferiblemente dentro del margen de 0.5∼6.0 µg/cm2 /hr, y más preferentemente dentro del margen de 1.0∼4.0 µg/cm2 /hr, como se verificó usando el método descrito en J. Pharm. Sci., (1983), 72:968. La cantidad de fentanilo contenida en la segunda capa adhesiva está preferiblemente dentro del margen de 0.1∼2.0 mg/cm2 , y más preferentemente dentro del margen de 0.2∼0.6 mg/cm2 . Desde un punto de vista cuantitativo, la cantidad de fentanilo es preferiblemente de 1.0∼20% por peso del de la segunda capa adhesiva (2b), y más preferentemente 2.0∼6.0% por peso. Si la cantidad de fentanilo fuera menor de 1.0% por peso, la liberación deseada a largo plazo del fentanilo no se podría conseguir debido a que la cantidad de fentanilo contenida en la capa adhesiva no es suficiente. Sin embargo, si la cantidad de fentanilo excediera del 20% por peso, el fentanilo no podría disolverse completamente y se precipitaría como una forma cristalizada. La segunda capa adhesiva (2b) también puede ser-

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vir para mediar en la adhesión de la capa laminada para la aplicación vía transdérmica de fentanilo. Por lo tanto, el polímero empleado para preparar la segunda capa laminada tiene preferiblemente una propiedad adhesiva y el polímero adhesivo preferido es uno o más miembros seleccionados a partir del grupo consistente en adhesivos de acrilato, adhesivos copolímeros de acrilato, y adhesivos de isobutileno. Los polímeros adhesivos más preferidos para la segunda capa laminada son los adhesivos de poliacrilato. Como se describió antes, las capas adhesivas que contienen el fármaco (2a y 2b) de la presente invención pueden establecer rápidamente una concentración en la sangre del fentanilo a un nivel efectivo durante la etapa inicial de la administración y seguir manteniendo una aplicación sostenida del fármaco. Esto se consigue mediante la rápida liberación desde la primera capa adhesiva (2a) que tiene una baja solubilidad del fármaco, seguido por una aplicación constate de fármaco desde la segunda capa adhesiva (2b) que tiene una solubilidad más alta del fármaco. Incluso después de que la primera capa adhesiva se haya agotado de fármaco, la segunda capa adhesiva puede continuar suministrando cantidades suficientes de fármaco a un ritmo constante. Debido a la rápida liberación desde la primera capa adhesiva, el tiempo requerido para alcanzar una concentración efectiva en la sangre se puede reducir para obtener el efecto deseado del fármaco. Por lo tanto, el dispositivo de la presente invención es particularmente útil para administrar fentanilo debido a que el mismo proporciona tanto un rápido comienzo como una duración relativamente larga de un efecto analgésico y así, pues, se puede usar para aliviar los dolores agudos que acompañan siguiendo a una cirugía o a la etapa terminal de un cáncer. El área de superficie basal para el contacto con la piel de las capas de adhesivos (2a y 2b) están generalmente dentro del margen de 5∼50 cm2 , y preferiblemente dentro del margen de 10∼40 cm2 . También es preferible que la proporción de superficie entre la primera capa adhesiva y la segunda capa adhesiva esté dentro del margen de 1:9 á 3:2, y más preferentemente dentro del margen de 1:4 á 2:3. Por lo tanto, dentro de esos parámetros, la cantidad efectiva de fentanilo aplicado transdérmicamente debería ser suficiente para acortar el tiempo necesario para alcanzar una concentración efectiva en la sangre de fentanilo así como impedir cualquier efecto secundario debido a una administración excesiva de fentanilo y seguir proporcionando un efecto analgésico relativamente de largo plazo. Opcionalmente, se puede añadir un mejorador de penetración en la piel en la primera y/o segunda capas adhesivas (2a, 2b) con el objeto de elevar el ritmo del flujo de fármaco a través de la piel. Dicho mejorador de penetración es preferiblemente uno o más miembros seleccionados a partir del grupo consistente en etanol, ácido mirístico, metilmiristato, polietilenglicol monolaurato, propilenglicol y sus derivados, ácidos grasos con un 8-20 átomos de carbono, ácido glicólico, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, ácido linoleico, y pirrolidona y sus derivados. La capa de respaldo pelable (3) actúa como un revestimiento protector de liberación que se arranca del sistema de administración por vía transdérmica antes del uso, para que las capas laminadas conteniendo el fármaco (2a y 2b) queden al descubierto. Esta capa

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está hecha a partir de polímeros bien conocidos en la técnica, pelables por naturaleza, o polímeros que se vuelven impermeables al fármaco mediante tratado de la superficie con compuestos de silicona o de fluorocarburo que son fácilmente arrancables. El flujo de régimen permanente del fármaco, es decir, el fentanilo, a través de la piel por medio del sistema de administración por vía transdérmica de adhesivo dual, según la presente invención, está preferiblemente dentro del margen de 0.5∼8.0 µg/cm2 /hr, y más preferentemente dentro del margen de 1.0∼6.0 µg/cm2 /hr, y es utilizable hasta 3 días. El flujo de fentanilo para el primer día está preferiblemente dentro del margen de 2.0∼8.0 µg/cm2 /hr, y más preferentemente dentro del margen de 3.0∼5.0 µg/cm2 /hr. El flujo de fentanilo después del primer día está preferiblemente dentro del margen de 0.5∼6.0 µg/cm2 /hr, y más preferentemente dentro del margen de 1.0∼4.0 µg/cm2 /hr. Las figuras 3(a)-(d) ilustran otras configuraciones representativas para la primera y segunda capas adhesivas (2a y 2b) que pueden usarse para la presente invención. Como muestra la figura 3 (a), la forma de las capas (2a y 2b) puede ser rectangular. Como se ilustra en la figura 3(b) las capas (2a y 2b) pueden ser unos círculos concéntricos. La figura 3(c) muestra las capas (2a y 2b) como rectángulos alternados y la figura 3 (d) ilustra unas capas (2a y 2b) en una disposición generalmente circular con triángulos alternados. Estas sólo son unas disposiciones ilustrativas y se podrán utilizar otras disposiciones en un orden regular o aleatorio, limitado sólo por la funcionalidad. La invención se ilustrará, además, mediante los siguientes ejemplos. Tales ejemplos, de ninguna manera deben interpretarse como una limitación al alcance de la presente invención. Ejemplo 1 Se preparó una primera capa adhesiva (2a, de 40 µm de espesor) conteniendo un 0.7% por peso de base de fentanilo, como sigue. Se preparó una solución de adhesivo disolviendo una base de fentanilo en una solución del 60% por peso de polidimetilsiloxano disuelto en acetato de etilo (Dow Corning BIO-PSA 74302) seguido de un secado de 20 min a 70◦ C. Luego la solución de adhesivo se difundió para cubrir la mitad de superficie de una capa de soporte (1) compuesta por una película de poliéster revestida de aluminio (3M Scotchpak 1009). Se preparó una segunda capa adhesiva (2b, de 40 µm de espesor) conteniendo un 10% por peso de una base de fentanilo como sigue. Se preparó otra solución de adhesivo mediante disolución de una base de fentanilo en una solución del 38.5% por peso de copolímero de acrilato/vinilacetato disuelto en acetato de etilo (National starch DUROTAK 97-4098), seguido de un secado de 20 min a 70◦ C. Luego la solución de adhesivo se difundió para cubrir una mitad de la superficie de una capa de respaldo pelable (3) de una película de poliéster revestida de fluorocarburo (3M, 1022). Como muestra la figura 2, la primera y segunda capas de adhesivo laminadas sobre sus respectivos soportes peliculares se dispusieron para formar una hoja intercalada laminada que encajaba la primera capa adhesiva (2a) en la región no difundida de la capa de respaldo pelable (3), y para encajar la segunda capa adhesiva (2b) en la región no difundida de la capa de soporte (1). La hoja laminada resultante se cortó con el objeto de generar una superficie conteniendo 3 cm2 7

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de la primera capa adhesiva (2a) y 7 cm2 de la segunda capa adhesiva (2b) a fin de obtener el dispositivo final de fentanilo laminado 10 conteniendo un sistema adhesivo dual para la administración por vía transdérmica de fentanilo. Para una aplicación convencional, la capa pelable (3) se arrancaría del dispositivo dejando al descubierto una superficie de cada capa adhesiva (2a, 2b) que quedaría fijada a la piel y se mantendría en el lugar gracias a las propiedades adhesivas de cada capa. Para verificar in vitro el sistema de administración por vía transdérmica de fentanilo arriba descrito, se evaluó luego para un flujo de piel después de que se arrancó la capa pelable del dispositivo. Particularmente, se preparó la célula de difusión para la verificación cuyo volumen era de 50 ml y el área de muestra era de 10 cm2 . La evaluación del flujo de piel se procedió mediante un método convencional según se describe en J. Pharm. Sci., (1983), 72:968, incorporado aquí como referencia. Se midió el flujo de fentanilo a través de la piel de un cadáver usando el sistema laminado de administración de fentanilo por vía transdérmica arriba citado, cortándolo en una forma que encajase en una célula de difusión. El resultado fue de 4.0 µg/cm2 /hr para las primeras 24 horas después de la administración, y de 1.5 µg/cm2 /hr para el período comprendido entre las 24-72 horas después de la administración. Como una manera de medir indirectamente el efecto del sistema de administración por vía transdérmica de la presente invención sobre el efecto analgésico y el comienzo de su expresión, se midió el tiempo para la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del sistema para alcanzar los 50 µg/cm2 y fue de 12 horas. La cantidad de fentanilo restante en el sistema después de 72 horas de la administración fue del 32% de la cantidad total de fentanilo presente en el sistema laminado inicial, indicando que durante aquel período se administró el 68% de fentanilo. Ejemplo 2 Se obtuvo un sistema laminado de adhesivo que contenía fentanilo usando el mismo método descrito en el Ejemplo 1, con la excepción de que la concentración de la base de fentanilo en la segunda capa adhesiva (2b) fue de 13% por peso y el área superficial de la primera capa adhesiva (2a) y la segunda capa adhesiva (2b) fue para cada una de 5 cm2 . Se midió el flujo de fentanilo del sistema en función de 4.6 µg/cm2 /hr para las primeras 24 horas después de la administración y 1.4 µg/cm2 /hr para el período comprendido entre las 24-72 horas después de la administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase 50 µg/cm2 fue de 10 horas, y la cantidad de fentanilo restante en el sistema después de 72 horas de la administración fue del 29%. Ejemplo 3 Se obtuvo un sistema de adhesivo laminado conteniendo fentanilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la primera capa adhesiva (2a) tenía un espesor de 60 µm de capa adhesiva con un 1.0% por peso de concentración de base de fentanilo, teniendo la segunda capa adhesiva (2b) un espesor de 60 µm de capa adhesiva con un 13% por peso de base de fentanilo, y siendo las áreas superficiales de la primera capa adhesiva (2a) y de la segunda capa adhesiva (2b) de 7 cm2 y 3 cm2 respectivamente. Se midió el flujo de fentanilo del sistema en fun8

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ción de 5.2 µg/cm2 /hr para las primeras 24 horas después de la administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase 50 µg/cm2 fue de 7 horas y la cantidad de fentanilo restante en el sistema después de 72 horas de la administración fue del 28%. Ejemplo 4 Se obtuvo un sistema laminado de adhesivo que contenía fentanilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1, con la excepción de lo siguiente. Se empleó una solución del 32.5% por peso de un polímero de acrilato (Monsanto, Gelva 737) disuelto en un solvente mezclado de acetato de etilo, tolueno y etanol para formar la segunda capa adhesiva. La primera capa adhesiva (2a) teniendo un espesor de 60 µm de capa adhesiva con un 0.7% por peso de base de fentanilo, la segunda capa adhesiva (2b) teniendo un espesor de 60 µm de capa adhesiva con un 6% por peso de concentración de base de fentanilo. Las áreas superficiales de la primera capa adhesiva (2a) y de la segunda capa adhesiva (2b) fueron de 2 cm2 y 8 cm2 respectivamente. Se midió el flujo de fentanilo en función de 4.0/cm2 /hr para las primeras 24 horas después de la administración, y de 1,4 µg/cm2 /hr para el período comprendido entre 24-72 horas después de la administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase 50 µg/cm2 fue de 12 horas, y la cantidad de fentanilo restante en el sistema después de 72 horas de la administración fue del 29%. Ejemplo 5 Se obtuvo un sistema de adhesivo laminado conteniendo fentanilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1, con la excepción de lo siguiente. Una capa adhesiva adicional de 10 µm de espesor y un 60% por peso de una solución de polidimetilsiloxano (Dow Corning BIO-PSA 7-4302) disuelta en acetato de etilo sin fentanilo, se difundió sobre la parte superior de la capa de respaldo pelable (3). Además, la segunda capa adhesiva conteniendo fentanilo (2b, el copolímero de acrilato/vinilacetato del Ejemplo 1) conteniendo un 12% por peso de la base de fentanilo y teniendo un espesor de 30 µm se difundió en el polidimetilsiloxano haciendo una capa adhesiva con un espesor total de 40 µm. La primera capa adhesiva, teniendo un espesor de 40 µm fue la misma que en el Ejemplo 1. En otras palabras, la superficie total de contacto con la piel de la primera y segunda capas adhesivas fue un polímero de polidimetilsiloxano. Se midió el flujo de fentanilo en función de 4.1 µg/cm2 /hr para las primeras 24 horas después de la administración, y de 1.6 µg/cm2 /hr para el período comprendido entre 24-72 horas después de la administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del sistema de este ejemplo alcanzase 50 µg/cm2 fue de 12 horas y la cantidad de fentanilo restante en el sistema después de 72 horas de la administración fue del 31%. El flujo y la cantidad restante de fentanilo estuvieron muy cerca de los del Ejemplo 1. Sin embargo, la adhesividad de la capa adhesiva de siloxano añadida adicionalmente demostró ser superior a la de la segunda capa adhesiva (2b) del Ejemplo 1, durante el período de 72 horas. Ejemplo comparativo 1 Se llevaron a cabo verificaciones sobre el flujo y la cantidad restante de fentanilo usando el parche de fentanilo de depósito convencional Durogesic®. El

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parche de fentanilo de depósito convencional empleado fue un parche rectangular con bordes redondeados. El parche contenía una base de fentanilo (2.5 mg) -conteniendo gel, cantidades adecuadas de celulosa de hidroxietilo, etanol y agua purificada, que fueron llenados en el espacio entre una capa de soporte consistente de película laminada de acetato de poliéster/etilenvinilo y una capa controladora de liberación consistente en acetato de etilenvinilo. La capa controladora de liberación se laminó con una capa adhesiva y una capa de respaldo pelable. Se midió el flujo de fentanilo a 2.8 µg/cm2 /hr para las primeras 24 horas después de la administración y 1.3 µg/cm2 /hr para el período comprendido entre 2472 horas después de la administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase 50 µg/cm2 fue de 16 horas y la cantidad de fentanilo restante en el compuesto después de 72 horas de la administración fue del 46%. Al comparar este Ejemplo con los resultados obtenidos usando el sistema laminado de adhesivo dual del Ejemplo 5 se observa que el flujo inicial de fentanilo, la liberación mantenida de 24 á 72 horas, el tiempo tomado para alcanzar un objetivo de 50 µg/cm2 y el fentanilo residual que queda en el dispositivo del Ejemplo 5 es superior en cada área comprobada al del sistema comercial. Ejemplo comparativo 2 Se preparó un adhesivo piezosensible teniendo una capa adhesiva de 50 µm de espesor, así como un 12% por peso de base fentanilo, mediante difusión de una solución adhesiva en la parte superior de una capa de soporte hecha de una película de poliéster revestida de aluminio (3M, Scotchpak 1009). La solución de adhesivo se preparó disolviendo una base de fentanilo en una solución de 38.5% por peso (National starch DUROTAK 97-4098) en la que un copolímero de acrilato/vinilacetato en función de adhesivo se disolvió en acetato de etilo, seguido de un secado de 20 min a 70◦ C. Se difundió una capa de respaldo pelable hecha de una película de poliéster revestida de fluorocarburo (3M, Scotchpak 1022) en la parte superior de la hoja obtenida y se cortó para producir una composición de 10cm2 de tres capas laminadas.

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Se midió el flujo de fentanilo en función de 3.0 µg/µg/cm2 /hr para las primeras 24 horas después de la administración, y de 1.5 µg/cm2 /hr para el periodo comprendido entre las 24-72 horas después de la administración. El tiempo para que la cantidad acumulativa de fentanilo liberado del sistema de la presente invención alcanzase 50 µg/cm2 fue de 15 horas y la cantidad de fentanilo restante en el compuesto después de 72 horas de administración fue del 40%. Como en el caso del Ejemplo comparativo 1, cuando los datos de este ejemplo se comparan con los resultados del Ejemplo 5 se aprecia que el flujo inicial de fentanilo, la liberación mantenida desde las 24 a 72 horas, el tiempo tomado para alcanzar un objetivo de 50 µg/cm2 y el fentanilo residual dejado en el dispositivo del Ejemplo 5 es superior en cada área verificada al obtenido en este ejemplo. Aunque los ejemplos y descripciones anteriores demuestren la formación de un sistema adhesivo laminado conteniendo fentanilo para el suministro por vía transdérmica de fentanilo, las mismas técnicas se pueden utilizar para administrar otros permeabilizantes o fármacos activos a través de la piel o de la mucosa. Por lo tanto, los ejemplos anteriores son sólo ilustrativos de una realización completa y preferente que puede emplearse en el procedimiento de la presente invención. La invención está dirigida al descubrimiento de un sistema de aplicación por vía transdérmica de un laminado adhesivo dual conteniendo un fármaco en el que dicho fármaco puede ser liberado rápidamente durante las etapas iniciales de la administración por medio de una capa adhesiva que tiene una solubilidad limitada para el fármaco y consigue un nivel terapéutico sistémicamente y que mantiene un efecto terapéutico persistente a largo término por medio de una segunda capa adhesiva que tiene una mayor solubilidad para el fármaco. Por lo tanto, dentro de las directrices que aquí se exponen, los expertos en la materia fácilmente podrán llevar a cabo una cierta cantidad de experimentaciones para obtener unas formulaciones óptimas. Por lo tanto, la invención está limitada en alcance sólo por las siguientes reivindicaciones.

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REIVINDICACIONES 1. Un sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco, que comprende: 1) una capa de soporte, 2) una capa adhesiva piezosensible que comprende una primera capa adhesiva que contiene un fármaco y una segunda capa adhesiva que contiene un fármaco, cada una de cuales capas tiene una superficie proximal y una superficie distal, en la que cada capa está situada adyacente a la otra, con cada capa teniendo su superficie distal laminada en dicha capa de soporte, teniendo dicha segunda capa adhesiva una mayor solubilidad para dicho fármaco que la que tiene dicha primera capa adhesiva, y 3) una capa de respaldo pelable situada al otro lado y laminada en la superficie proximal de dicha primera y segunda capa de capas adhesivas. 2. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que la solubilidad del fármaco de un polímero de la primera capa adhesiva está dentro del margen de 1.0 á 20 mg/ml. 3. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que la solubilidad del fármaco de un polímero de la segunda capa adhesiva está dentro del margen de 30 a 200 mg/ml. 4. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que el contenido de fármaco de dicha primera capa adhesiva está dentro del margen de 0,1 á 5,0% por peso. 5. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que el contenido de fármaco de dicha segunda capa adhesiva está dentro del margen de 1,0 á 20% por peso. 6. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que el polímero adhesivo de dicha primera capa adhesiva es un miembro seleccionado a partir del grupo consistente en adhesivos de silicona, adhesivos de silicona modificados, y mezclas de los mismos. 7. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que el polímero adhesivo de dicha segunda capa adhesiva es un miembro seleccionado a partir del grupo consistente en adhesivos de acrilato, adhesivos de copolímero de acrilato, adhesivos de isobutileno, y mezclas de los mismos. 8. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que la capa adhesiva laminada que contiene un fármaco comprende, además, un mejorador de penetración. 9. El sistema de administración dual de un fárma-

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co por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que el fármaco es un miembro seleccionado a partir del grupo consistente en agentes antibióticos y antivirales, agentes analgésicos; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes anti-diabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios; agentes antimigraña; antinauseantes; antineoplásticos; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antisicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de la xantina; fármacos cardiovasculares, antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos y antidiuréticos; estimulantes vasodilatadores; vasoconstrictores; descongestionantes; hormonas; inmunosupresivos; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. 10. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que el fármaco es un agente analgésico. 11. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 1, en el que el fármaco es fentanilo. 12. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 11, en el que la solubilidad del fentanilo de dicho polímero de la primera capa adhesiva está dentro del margen de 1,0 á 20 mg/ml y la solubilidad del fentanilo de dicho polímero de la segunda capa adhesiva está dentro del margen de 30 á 200 mg/ml. 13. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 11, en el que el contenido de fentanilo de dicha primera capa adhesiva está dentro del margen de 0,1 á 5,0% por peso y el contenido de fentanilo de dicha segunda capa adhesiva está dentro del margen de 1.0 á 20% por peso. 14. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 11, en el que el polímero adhesivo de dicha primera capa adhesiva es un adhesivo de silicona y el polímero adhesivo de dicha segunda capa adhesiva es un adhesivo de copolímero de acrilato. 15. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 11, en el que la primera y segunda capas de adhesivo de dicha capa adhesiva dual conteniendo un fármaco tienen una proporción de superficie dentro del margen de 1:9 á 3:2. 16. El sistema de administración dual de un fármaco por vía transdérmica con adhesivos que contienen un fármaco de la reivindicación 11, en el que la primera y segunda capas adhesivas de dicha capa adhesiva dual conteniendo un fármaco tienen una proporción de superficie dentro del margen de 1.4 á 2:3.

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