OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

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A61K 9/48 (2006.01) A61K 31/59 (2006.01) A61K 31/07 (2006.01) A61K 31/355 (2006.01) A61K 31/122 (2006.01) A61K 31/4415 (2006.01)

ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 255 653

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 03025259 .7

86 Fecha de presentación : 06.11.2003

87 Número de publicación de la solicitud: 1529524

87 Fecha de publicación de la solicitud: 11.05.2005

54 Título: Cápsula de gelatina con vitaminas liposolubles y ácidos grasos esenciales.

73 Titular/es: Meduna Arzneimittel GmbH

Ernst-Grote-Str. 3 30916 Isernhagen, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Frauendorfer, Friedel

01.07.2006

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Roeb Díaz-Álvarez, María

ES 2 255 653 T3

01.07.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 255 653 T3 DESCRIPCIÓN Cápsula de gelatina con vitaminas liposolubles y ácidos grasos esenciales. 5

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La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral para alimentos, así como para suplementos alimentarios y productos dietéticos que, en particular, es apropiada para el uso en el tratamiento de trastornos de la absorción de grasas y las enfermedades consecuentes. Las vitaminas A, D, E y K necesitan grasa para poder ser absorbidas por el cuerpo humano. Por ello, en el caso de trastornos de la absorción de grasas, se presenta una deficiencia de ácidos grasos esenciales y de vitaminas liposolubles A, D, E y K en el cuerpo. En el caso de trastornos de la absorción de grasas, se responsabiliza esta deficiencia, entre otras cosas, por la aparición de trastornos de la irrigación sanguínea, microangiopatías, osteoporosis, anemia y fenómenos inflamatorios generales. En particular, en el caso de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, principalmente en la enfermedad de Crohn, se han comprobado trastornos clínicamente significativos en la reabsorción de vitaminas liposolubles. En el 11% de los pacientes se constató una deficiencia de vitamina A (trastornos visuales, daños en las mucosas), y en el 75% de los pacientes se constató una deficiencia de vitamina D (reducción del tejido óseo) (Adler, G. - Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, editorial Springer 1996). La Sociedad Alemana para Enfermedades Digestivas y Metabólicas, en una norma de 2003 recomienda una suplementación general de vitamina D en pacientes con la enfermedad de Crohn que fueron tratados con esteroides durante más de 6 meses. El producto Modulen® IBD de la empresa Nestlé, es un alimento dietético que se ha desarrollado para fines medicinales particulares (dieta equilibrada). El producto es apropiado para el tratamiento dietético de la enfermedad de Crohn en niños a partir de los 5 años, en adolescentes y en adultos. Dentro del marco de una terapia alimentaria, es posible atenuar los síntomas en el ataque agudo (dolores en forma de cólicos, fiebre, náuseas y diarrea), así como mejorar el estado nutricional deficiente que acompaña el cuadro patológico (por ejemplo, después de una operación intestinal). El producto contiene ácidos grasos saturados, ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados, oligoelementos, vitaminas y minerales y se encuentra en forma de polvo hidrosoluble. El polvo está concebido en primer lugar como alimento bebible, pero también puede ser administrado a través de una sonda gástrica. El documento WO 01/01797 describe una cápsula de gelatina blanda recubierta de xilosa, destinada al intestino delgado, que contiene ácido alfa-linolénico en forma de aceite de perilla. Sin embargo, no se menciona que a la cápsula en el procesamiento pueden añadirse vitaminas liposolubles, para ser reabsorbidas mejor en el cuerpo.

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Del documento EP 1091659 B1 que también se atribuye a la solicitante, se conoce una forma farmacéutica oral que posee ácidos grasos poliinsaturados en una cápsula endurecida por xilosa, con un tiempo de apertura de cápsula retardado. Se conoce, que puede administrarse esta cápsula de gelatina en trastornos del metabolismo de las grasas y/o inflamación del intestino como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. 40

La invención se basa en el objetivo de crear una forma farmacéutica oral sólida que, en particular, sea apropiada para usarse en trastornos de la absorción de grasas y las enfermedades consecuentes de ésta. 45

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De acuerdo con la invención, se alcanza el objetivo mediante una forma farmacéutica oral con las características de la reivindicación 1. El objeto de las reivindicaciones subordinadas lo forman configuraciones ventajosas. Con la forma farmacéutica oral conforme a la reivindicación 1, se proporcionan las vitaminas A, D, E y K introducidas en el procesamiento en ácidos grasos, en una cápsula de gelatina. Los ácidos grasos están constituidos por una mezcla de ácidos grasos con ácido alfa-linolénico (ALA), ácido docosohexaénico (DHA) y triglicéridos de cadena mediana (MTC). Sorprendentemente, se mostró que la mezcla de ácidos grasos con las vitaminas en esta forma farmacéutica oral conduce a una absorción especialmente elevada y a un elevado nivel eficaz en la sangre y en los tejidos. Hasta ahora no se ha descrito la composición de ácidos grasos de acuerdo con la invención, en particular, en combinación con el aceite de perilla como proveedor preferido de ácido alfa-linolénico, y representa un solubilizante, un vehículo lipófilo y medio de transporte óptimo para las vitaminas liposolubles.

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En una variante preferida de la forma farmacéutica oral, se añade adicionalmente vitamina B a la mezcla, en particular, vitamina B6. En un estudio experimental (Effects of Vitamin B6 on (n-3) polyunsaturated fatty acid metabolism/ Tsuge, H., - 2000), se demostró que la mezcla adicional con vitamina B6 apoya el efecto propio del aceite de perilla. 60

Además, se constató que para la forma farmacéutica oral en forma de cápsula de gelatina, es especialmente apropiada una cápsula de gelatina blanda recubierta de xilosa, que libera el contenido de la cápsula de forma retardada después de la toma como, por ejemplo, la que se describe en el documento EP 1091659 B1. El tiempo de retardo y de disgregación de la cápsula se ajusta aquí de tal manera que la mezcla de ácidos grasos y vitaminas sólo se libere en el intestino delgado, que es el lugar de la reabsorción esencial.

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La forma farmacéutica oral de acuerdo con la invención sirve para el tratamiento de fenómenos de deficiencia de vitaminas y de ácidos grasos, como los que se presentan en la fibrosis quística, la enfermedad de Crohn y la diarrea cologénica. Estos cuadros patológicos se caracterizan por una digestión insuficiente de las grasas y un problema en la 2

ES 2 255 653 T3 absorción de elementos de construcción esenciales de los alimentos, en particular, por una deficiencia de sustancias de importancia vital, como las vitaminas liposolubles A, D, E y K, así como los ácidos grasos esenciales. 5

Para el tratamiento de estos fenómenos de deficiencia, de acuerdo con la invención, se propone una forma farmacéutica oral sólida, exactamente dosificable, destinada al intestino delgado, que permita una absorción suficiente de vitaminas liposolubles junto con ácidos grasos esenciales.

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Es decir, se logra una elevada absorción de las cantidades de principio activo no conseguida antes, tanto mediante la cápsula destinada al intestino delgado, como por la mezcla de las vitaminas liposolubles con la mezcla propuesta de ácidos grasos.

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En contraste, el alimento para sonda “Modulen”, mencionado anteriormente, sirve para la alimentación artificial, cuando no sea posible la alimentación normal, rica en fibra dietaria. La alimentación por sonda no puede cumplir con las exigencias de una elevada absorción de cantidades terapéuticas de principios activos, una dosificación exacta y una toma confortable. Ejemplo

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Se introducen en el procesamiento las vitaminas liposolubles A, D, E y K en una mezcla de ácidos grasos, cuyo componente principal es el aceite de perilla. Aquí la mezcla de ácidos grasos funciona simultáneamente como principio activo independiente, como solubilizante, y también como vehículo lipófilo para las vitaminas. Se produce la absorción de vitaminas liposolubles cuando éstas están incluidas en lipoproteínas. Aquí la mezcla adicional de vitamina B6 asegura las propiedades promotoras de la salud y los efectos nutritivos de determinados ácidos grasos, como el ácido alfa-linolénico del aceite de perilla.

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Para lograr un óptimo equilibrio terapéutico de ácidos grasos para el transcurso de la enfermedad, así como también una absorción óptima de vitaminas A, D, E y K, se usó la siguiente mezcla de grasas: 33% a 65% de ácido alfa-linolénico (ALA), 30

2,5 a 30% de ácido docosahexaénico (DHA) y 10 a 35% de triglicéridos de cadena mediana (MCT). 35

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Para una dosis diaria pueden usarse de 1 a 3 gramos. Esta combinación de ácidos grasos para la dosis diaria mencionada dio como resultado una absorción sorprendentemente intensa de las vitaminas A, D, E y K. Para comparar, se administraron cápsulas de vitamina no recubiertas de xilosa, sin los ácidos grasos antes citados, con aceites habituales en el mercado, conduciendo la mezcla de acuerdo con la invención a una absorción en el 33% mayor de las vitaminas. El uso en la cápsula destinada al intestino delgado con recubrimiento de xilosa aumentó aún más la cantidad absorbida de las vitaminas, hasta el 50% más, frente al producto comparativo (cápsula de gelatina habitual en el mercado, sin recubrimiento de xilosa, con la misma composición de vitaminas en aceite de soja). Se supone que una unión íntima de las vitaminas con los ácidos grasos, debido a la elevada disponibilidad del principio activo en el intestino delgado desde la cápsula gastrorresistente, así como a la composición especial de ácidos grasos de la cápsula de acuerdo con la invención, es la que en definitiva posibilita una reabsorción suficiente de las vitaminas liposolubles a través de la mucosa inflamada y parcialmente destruida de estos pacientes. La adición de DHA puro aumenta la propiedad antiinflamatoria del ALA en el aceite de perilla y los MCT enseguida proporcionan energía, porque los MCT no necesitan sales biliares para iniciar inmediatamente la absorción de las grasas. Las proporciones de vitaminas para el requerimiento diario dependen de la edad y del peso del paciente, y de la gravedad de los trastornos de absorción. Se considera apropiada la siguiente composición de vitaminas por cápsula: Vitamina A 0,5 mg hasta 3,0 mg (equivalente de retinol)

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Vitamina D 1,50 µg hasta 5,00 µg Vitamina E 20,0 mg hasta 60,0 mg

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Vitamina K 15,0 µg hasta 100,0 µg Como vitamina hidrosoluble se añadió vitamina B6, en una cantidad de 0,5 a 3,0 mg. 3

ES 2 255 653 T3 Se realiza, por ejemplo, la siguiente composición de principios activos para las cápsulas gastrorresistentes:

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Cápsula A

Cápsula B forte

Ácido alfa-linolénico de aceite de perilla (215 mg)

(430,00 mg)

125,00

mg

250,00

mg

Concentrado

50,00

mg

100,00

mg

MCT

75,00

mg

150,00

mg

Vitamina E

20,00

mg

60,00

mg

Vitamina A

0,50

mg

2,00

mg

Vitamina D

1,50

µg

3,00

µg

Vitamina K

15,00

µg

30,00

µg

Vitamina B6

0,50

mg

2,00

mg

DHA de aceite de pescado

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Dosis diaria: 1 cápsula 3 veces, hasta 2 cápsulas 3 veces, según el peso corporal y la necesidad de sustitución. 30

Las vitaminas liposolubles A, D, E y K, incorporadas al aceite de perilla con adición de los ácidos grasos DHA y MCT, se introducen en una cápsula de gelatina blanda recubierta de xilosa. Estas cápsulas, por el endurecimiento mediante xilosa, poseen resistencia al jugo gástrico y presentan una liberación controlada del principio activo, de manera que los principios activos pasan por el estómago y sólo son liberados en el intestino delgado para su absorción. 35

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ES 2 255 653 T3 REIVINDICACIONES

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1. Forma farmacéutica oral para alimentos y suplementos alimentarios, así como productos dietéticos, en particular, para administrar en el caso de trastornos de la absorción de grasas, que presenta una cápsula de gelatina con vitaminas A, D, E y K, disueltas en una mezcla de ácidos grasos, presentando la mezcla de ácidos grasos ácido alfa-linolénico (ALA), ácido docosahexaénico (DHA) y triglicéridos de cadena mediana (MCT). 2. Forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de ácidos grasos presenta aceite de perilla como proveedor de ácido alfa-linolénico (ALA). 3. Forma farmacéutica oral según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque en la cápsula de gelatina está contenida adicionalmente vitamina B, en particular, vitamina B6.

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4. Forma farmacéutica oral según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cápsula de gelatina es una cápsula de gelatina recubierta de xilosa, que libera el contenido de la cápsula de forma retardada después de la toma.

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