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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

A61K 8/44 (2006.01) A61Q 11/00 (2006.01) A61K 8/27 (2006.01)

ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 280 099

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 98942969 .1

86 Fecha de presentación : 28.09.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 1021158

87 Fecha de publicación de la solicitud: 26.07.2000

54 Título: Composición higiénica bucal para el tratamiento del mal aliento.

30 Prioridad: 07.10.1997 DK 1149/97

73 Titular/es: Ejvind Jersie Pedersen

Ulvshalevej 70 4780 Stege, DK

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Pedersen, Ejvind Jersie

01.09.2007

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

ES 2 280 099 T3

01.09.2007

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 280 099 T3 DESCRIPCIÓN Composición higiénica bucal para el tratamiento del mal aliento. 5

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Campo de la invención Esta invención se refiere a una composición higiénica bucal, que es útil para prevenir o reducir el mal aliento, en particular para el tratamiento de la halitosis, para la prevención de la formación de placa, de la gingivitis y de cálculos y de este modo facilitar adecuadamente el desarrollo de una higiene bucal saludable. Se refiere también a la utilización de un quelato de metal particular en la composición y a un método para utilizar la composición. Antecedentes de la invención

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Se acepta de manera general que para muchas personas el padecimiento de halitosis (mal aliento) puede constituir un serio problema, particularmente en encuentros sociales. El mal olor del aliento puede ser muy grave y puede presentarse, por ejemplo, ocasionalmente, regularmente o crónicamente y a horas específicas del día o del mes. Para los fines de esta solicitud, los términos “mal aliento”, “halitosis” y “mal olor del aliento” significan todos un olor del aliento desagradable que es molesto para los demás. La conciencia y la preocupación públicas por este fenómeno han sido puestas evidencia mediante, por ejemplo, el apoyo de la industria de elixires bucales con 850 millones de dólares estimados en los Estados Unidos de América, a pesar de la existencia de informes que describen que los productos disponibles comercialmente no tienen un efecto significativo sobre el mal olor del aliento. Sondeos recientes de la opinión pública (llevados a cabo entre 1994 y 1995) han revelado, por ejemplo, que de 55 a 75 millones de americanos aproximadamente consideran el mal aliento una preocupación importante en los encuentros sociales (J.L. Richter: Diagnosis and Treatment of Halitosis: Compendium 17 (1996); p. 370-386, y las referencias citadas en el mismo). Estudios sobre las etiologías del mal olor del aliento están de acuerdo en que el sulfuro de hidrógeno (H2 S), el metil mercaptano (CH3 SH) y el sulfuro de dimetilo (CH3 SCH3 ), referidos colectivamente como compuestos de azufre volátiles (VSC), son los principales agentes productores de olor en el mal aliento. Los compuestos de azufre volátiles (VSC) se originan de la degradación por bacterias anaerobias de los aminoácidos que contienen azufre en la cavidad bucal. Actualmente se acepta de manera general que los compuestos de azufre volátiles (VSC) constituyen el componente principal de la halitosis o mal aliento que se origina en la cavidad bucal. Se ha demostrado también que bacterias anaerobias, Gram negativas, son responsables de esta producción de olor.

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Por consiguiente, todas las condiciones que favorezcan la retención de tal flora microbiana predisponen a la formación de VSC y contribuyen de este modo al desarrollo de la halitosis. Como sustratos para la producción de olor, la bacterias utilizan principalmente los aminoácidos metionina y cisteína presentes en, por ejemplo, las proteínas de una ingesta dietaria. Estos aminoácidos contienen azufre y son metabolizados por las bacterias para producir compuestos de azufre volátiles. Estas sustancias tienen un olor desagradable, incluso a concentraciones extremadamente bajas. Descripción de la técnica anterior

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Se sabe que soluciones acuosas de sales de zinc utilizadas como colutorios reducen e inhiben la formación de VSC en la cavidad bucal. Se asume que los iones de zinc forman mercáptidos estables con el sustrato, con precursores de los VSC o con los VSC directamente, ya que el zinc tiene afinidad por el azufre y oxida los grupos sulfhidrilo. Se ha demostrado, por ejemplo, que goma de mascar conteniendo zinc tiene efecto sobre los VSCs en la cavidad bucal (S.M. W˚aler: The effect of zinc-containing chewing gum on volatile sulfur-containing compounds in the oral cavity; Acta Odontol. Scand. 55 (1997); p. 198-200). En la técnica anterior se describen varios ejemplos de compuestos que se sugiere que son eficaces como inhibidores de la halitosis. Como ejemplo, la solicitud de patente canadiense nº 2.154.860 se refiere a un producto para el cuidado bucal que contiene pirofosfato de metal alcalino y un complejo de zinc poliamina soluble en agua capaz de liberar iones de zinc en un entorno tal como la cavidad bucal. El complejo de zinc poliamina se forma a partir de una poliamina y un compuesto de zinc normalmente insoluble en agua tal como óxido de zinc o citrato de zinc. El objetivo es proporcionar un complejo con poliamina de alto peso molecular, soluble en agua, de alto peso molecular de un compuesto de zinc normalmente insoluble en agua que tiene utilidad como ingrediente de palatabilidad mejorada y astringencia reducida en los productos para el cuidado bucal. El complejo de zinc poliamina soluble en agua está presente en una solución acuosa que tiene una clara transparencia y que no tiene ninguna evidencia visible de una segunda fase que sea distinta de la fase acuosa. Se hace referencia al hecho de que las poliaminas citadas en la solicitud de patente canadiense anteriormente mencionada tienen un peso molecular medio de 1.500 a 70.000 aproximadamente. La invención descrita en la solicitud de patente canadiense nº 2.154.860 es significativamente diferente de la presente invención, en términos de la solubilidad del compuesto de zinc y en términos del peso molecular de la composición utilizada.

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La solicitud de patente europea nº 0 522 965 A1 describe una composición para ser utilizada en el tratamiento de, por ejemplo, la halitosis. La composición no comprende un quelato de un aminoácido con un ión metálico. 2

ES 2 280 099 T3 La patente de EE.UU. nº 4.814.163 se refiere a una composición sólida antisarro y desodorante bucal que comprende un compuesto de zinc fisiológicamente aceptable, un derivado ionona cetona terpeno, un aromatizante de menta y un gluconato de sodio o potasio y que tiene un pH ácido, en un vehículo sin azúcar. La patente de EE.UU. nº 4.814.163 no describe una composición higiénica para la boca conteniendo un quelato de un ión metálico con un aminoácido. 5

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En general, cuando metales tales como zinc, manganeso, magnesio, cobre, hierro, cobalto y otros son rodeados por, y unidos a, aminoácidos de forma estable, esto es referido como quelación o formación de quelatos. Tales quelatos son referidos en la técnica como, por ejemplo, quelatos metálicos de aminoácidos, quelatos minerales de aminoácidos y quelatos que contienen un ión metálico y uno o más aminoácidos. Además, los quelatos son también referidos a menudo en la técnica como los denominados compuestos de coordinación. Los compuestos de coordinación son muy a menudo complejos no iónicos ligeramente solubles. En la presente descripción, el término “quelato metálico de aminoácido” es utilizado con este significado. La quelación es el medio natural del organismo para transportar minerales a través de la pared intestinal como parte de la digestión. El organismo es muy eficaz absorbiendo aminoácidos de esta forma. En una lista de prioridades de las sustancias nutricionales que atraviesan la pared intestinal después de la digestión, los aminoácidos están en los primeros lugares. De hecho, se absorbe el 95% de todos los aminoácidos. La quelación de minerales tales como iones metálicos con estos aminoácidos facilita el transporte del mineral a través de la pared intestinal. A este respecto, es muy importante que el mineral tenga un enlace estable con el aminoácido.

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La patente de EE.UU. nº 5.516.925 se refiere a quelatos minerales de aminoácidos específicamente como fuentes de minerales suplementarias para utilización en nutrición humana o animal. No se refiere a una composición higiénica para la boca, pero tiene que ver con la facilitación de la absorción en las células intestinales y mucosales del quelato de aminoácido. 25

WO 94/26243 describe una composición oral contra enfermedades de la cavidad bucal que comprende una cantidad eficaz de bisglicinato de cobre y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, la fórmula estructural del bisglicinato de cobre descrita no corresponde a la de un quelato que contenga un ión metálico y aminoácidos según se describe en la presente solicitud. 30

La patente de EE.UU. nº 4.425.325 describe composiciones orales que contienen zinc y glicina.

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Compuestos de zinc solubles en agua así como insolubles en agua han sido también utilizados como ingredientes fisiológicamente activos en preparaciones para el cuidado de la boca. Parecía que compuestos de zinc altamente ionizados y solubles en agua, tales como cloruro de zinc, proporcionaban una fuente valiosa de iones de zinc biodisponibles. Sin embargo, el cloruro de zinc en solución acuosa tiende a formar oxicloruro e hidróxidos de zinc de baja solubilidad, lo cual tiene como resultado una solución turbia de dos fases. El pH de una solución convencional de cloruro de zinc puede ser reducido hasta menos de 4,5 mediante la utilización de tampones de ácidos minerales u orgánicos para proporcionar una solución estable y transparente. Sin embargo, este método no es aceptable ya que el producto para el cuidado de la boca resultante presenta una gran astringencia y un sabor agrio indeseable.

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Se han utilizado otras sales de zinc, tales como por ejemplo acetato de zinc y citrato de zinc, para la prevención de la halitosis. Sin embargo, el acetato de zinc y el citrato de zinc tienen también un grado elevado de astringencia y un sabor metálico indeseable. Como consecuencia de estas características indeseables, existe la necesidad desde hace mucho tiempo de un compuesto que contenga zinc que sea capaz de reducir y/o eliminar la halitosis. Sería deseable proporcionar el compuesto conteniendo zinc como parte de una composición higiénica para la boca que se disolviera lentamente y bajo condiciones controladas en el entorno de la cavidad bucal con el fin de proporcionar un contacto eficaz entre el zinc y los compuestos de azufre volátiles presentes en este entorno.

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Resumen de la invención

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Se ha encontrado ahora sorprendentemente que varios metales, incluyendo el zinc, proporcionados a la cavidad bucal como parte de un quelato metálico de aminoácido, son capaces de reducir eficazmente o de eliminar el mal aliento o el aliento desagradable causado por los VSCs. Los quelatos metálicos de aminoácidos, y en particular ciertos quelatos de aminoácidos con zinc, no poseen el sabor metálico indeseable y el elevado grado de astringencia que son típicos de las sales de zinc anteriormente mencionadas. Por tanto, la presente invención proporciona una composición higiénica bucal organolépticamente aceptable que es eficaz en el tratamiento de la halitosis y/o el mal aliento que resultan de los VSC.

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Descripción detallada de la invención

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La presente invención se refiere en un aspecto a una composición higiénica para la boca que contiene un vehículo y un quelato que comprende un resto ión metálico y un resto aminoácido. Se comprenderá que el ión metálico puede ser cualquier ión metálico capaz de formar un quelato con un resto aminoácido. Preferiblemente, el ión metálico es uno capaz de formar un compuesto de coordinación neutro que sea relativamente no polar. Esto es importante ya que se prefiere que la solubilidad sea baja en agua y en general en entornos acuosos tales como, por ejemplo, la saliva que se encuentra en el entorno de la cavidad bucal. 3

ES 2 280 099 T3 En una realización, el quelato de acuerdo con la presente invención puede existir en solución acuosa hasta una concentración del 2% aproximadamente. A concentraciones más elevadas tal quelato resulta coloidal. 5

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El pH de una solución al 1,0% del quelato en agua destilada está preferiblemente en el rango de 7 a 10, tal como en el rango de 7,5 a 8,0, por ejemplo de 8,0 a 8,5, tal como de 8,5 a 9,0, por ejemplo de 9,5 a 10,0, tal como de 7,5 a 9,5, por ejemplo de 8,0 a 9,0. Además, el quelato puede ser preferiblemente dispersado en agua y conservará su característica de ser insípido en líquidos basados en agua. Los quelatos de iones metálicos con aminoácidos resultan generalmente de la reacción de un ión metálico con uno o más aminoácidos. La reacción está guiada por, por ejemplo, la valencia del ión metálico en cuestión y por su capacidad para formar los denominados “enlaces de coordinación” con el grupo amino y el grupo carboxi del aminoácido. Los enlaces de coordinación son conocidos también en la técnica como enlaces covalente coordinados. Es deseable que la reacción que da lugar a la formación del quelato transcurra bajo condiciones caracterizadas por, por ejemplo, una relación molar tal como un mol de ión metálico respecto a uno a tres, preferiblemente dos, moles de aminoácidos. La molécula resultante tiene dos o tres estructuras de anillos heterocíclicos de cinco miembros que contienen un ión metálico unido mediante enlaces covalentes coordinados a dos o más no metales en la misma molécula. Tales quelatos difieren de las sales tradicionales en que tienen propiedades físicas y químicas diferentes tales como, por ejemplo, la naturaleza de los enlaces químicos implicados en la formación de las diferentes estructuras químicas. Para los fines de esta invención, se comprende que una sal es cualquier compuesto producido cuando todo o parte del hidrógeno de un ácido es sustituido por un radical o un ión metálico electropositivo. Las sales se forman normalmente tratando un metal con un ácido o mediante la interacción de una base y un ácido.

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Por consiguiente, debe indicarse que un quelato no es lo mismo que un complejo o, de hecho, que una mezcla compleja de un mineral y un hidrolizado de proteínas. En consecuencia, la simple mezcla de minerales inorgánicos con aminoácidos en un líquido o en una mezcla seca no entra dentro de la categoría de un quelato de aminoácido auténtico. La formación de tales simples enlaces iónicos y de hidrógeno de minerales con aminoácidos no produce un producto estable. Debe llevarse a cabo un procesamiento especial para crear un enlace estable (covalente), que es importante para una biodisponibilidad mayor. En general, los reactivos orgánicos que producen compuestos de coordinación moderadamente solubles contienen típicamente al menos dos grupos funcionales, cada uno de los cuales es capaz de unirse al ión metálico por la donación de un par de electrones. Los grupos funcionales están situados en la molécula de tal manera que la estructura de anillos de cinco o seis miembros anteriormente mencionada sea el resultado de la formación del quelato. Los compuestos de coordinación que forman complejos de este tipo son también referidos en la técnica como agentes quelantes. Cuando forman un producto con, por ejemplo, un mineral, tal como un ión metálico, el complejo es denominado quelato.

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Los compuestos de coordinación neutros son relativamente no polares. Como consecuencia, sus solubilidades en agua son bajas. El bajo grado de solubilidad de un compuesto de coordinación neutro puede ser aprovechado, por ejemplo, cuando se proporcione una composición que haya de ser disuelta lentamente en un entorno acuoso tal como en la saliva de la cavidad bucal.

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Como ya se ha mencionado, están disponibles en la técnica varias definiciones de un quelato metálico de aminoácidos. Una de tales definiciones tiene que ver con el peso molecular del quelato metálico de aminoácidos. El peso molecular del quelato está determinado en parte por el ión metálico y en parte del resto aminoácido. Se ha sugerido que una de tales definiciones sería el que un quelato metálico de aminoácido debe tener un peso molecular de 800 Daltons (g/mol) como máximo. Para determinar el peso molecular de un quelato, debe incluirse el peso atómico de todos los átomos de los ligandos más el peso atómico del ión metálico que esté siendo quelado.

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Por ejemplo, uno de los metales más pesados normalmente quelado es el molibdeno, con un peso atómico de 95,94 Daltons. En su estado de oxidación +3, el molibdeno puede ser unido a tres aminoácidos. El triptófano es el aminoácido más pesado, con un peso molecular de 204,22 Daltons. Un quelato de aminoácido de molibdeno y triptófano con una relación molar 1:3 (metal:aminoácido) tendría por tanto un peso molecular de 708,60 Daltons. Esto ilustra la razón por la cual el límite superior para un quelato metálico de aminoácido verdadero puede ser fijado en 800 Daltons. Un quelato metálico de aminoácidos puede ser formado con uno, dos o tres aminoácidos. Es aceptado de manera general en la técnica que es físicamente imposible quelar más aminoácidos con el ión metálico. Los aminoácidos adicionales deben estar por consiguiente unidos a otros aminoácidos, lo cual tiene como resultado el que el producto ya no sea un quelato, además de que no sea ya un compuesto de coordinación de un mineral con un aminoácido. Considerando el peso molecular de los quelatos de iones metálicos con aminoácidos seleccionados de acuerdo con la presente invención, la estructura quelada que comprende por ejemplo un resto ión zinc y dos restos del aminoácido triptófano tendrían el peso molecular de 489,81 Daltons. De acuerdo con una realización de la presente invención, es particularmente preferido el que el quelato comprenda un resto de ión zinc y dos restos de lisina. Tal quelato tendrá un peso molecular de 369,25 Daltons. Sin embargo, la 4

ES 2 280 099 T3 presente invención no está limitada a quelatos de zinc y lisina. La presente invención comprende quelatos de un ión metálico con preferiblemente uno, dos o tres aminoácidos. 5

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Por consiguiente, en una realización preferida de la invención, la composición higiénica para la boca contiene un quelato que comprende un resto ión metálico y un resto aminoácido, teniendo dicho quelato un peso molecular de 800 Daltons como máximo, tal como 750 Daltons como máximo, por ejemplo 700 Daltons, tal como 650 Daltons, por ejemplo 600 Daltons, tal como 550 Daltons, por ejemplo 500 Daltons, tal como 450 Daltons, por ejemplo 400 Daltons, o tal como 350 Daltons. En consecuencia, el quelato metálico de aminoácidos utilizado en la presente invención es significativamente diferente de los compuestos descritos en la técnica anterior en términos de peso molecular y de solubilidad. Esta diferencia puede explicar bien el hecho de que el quelato de acuerdo con la presente invención sea particularmente útil para tratar, prevenir y/o eliminar la halitosis mientras que al mismo tiempo tiene cualidades organolépticas agradables y esencialmente no tiene sabor en ausencia de un agente aromatizante.

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Los quelatos utilizados en la presente invención pueden existir en las realizaciones preferidas en solución, esto es pueden ser disueltos totalmente en un entorno acuoso, a concentraciones de hasta el 10% como máximo. Puede preferirse, sin embargo, que la solubilidad sea menor del 10%, tal como un 9%, por ejemplo un 8%, tal como un 7%, por ejemplo un 6%, tal como un 5%, por ejemplo un 4%, tal como un 3%, por ejemplo un 2%, o incluso menor del 2%, tal como un 1,8%, por ejemplo un 1,6%, tal como un 1,4%, por ejemplo un 1,2%, o incluso un 1%. La solubilidad del quelato de acuerdo con la presente invención dependerá del resto ión metálico y del resto aminoácido empleados para formar el quelato. El quelato puede ser dispersado en agua y conservará su característica de ser sustancialmente insípido en líquidos basados en agua.

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El bajo grado de solubilidad de un compuesto de coordinación neutro de la presente invención puede ser aprovechado, por ejemplo, cuando se proporcione una composición higiénica para la boca que tenga que ser disuelta lentamente en un entorno acuoso tal como en la saliva de la cavidad bucal. Es importante que el ingrediente activo de la composición, el quelato que contiene el ión metálico, pueda ser liberado adecuadamente bajo condiciones controlables que faciliten una interacción eficaz del ión metálico, preferiblemente un ión de zinc, con los compuestos de azufre volátiles presentes en el entorno de cavidad bucal. Esta interacción eficaz tiene lugar deseablemente sin la producción de un sabor astringente ni de un olor desagradable. Preferiblemente, la composición de acuerdo con la presente invención es sustancialmente insípida a no ser que sea suplementada deliberadamente con un agente aromatizante deseable.

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Se prefiere que la composición de acuerdo con la invención comprenda un quelato caracterizado por tener una relación molar del resto ión metálico respecto al resto aminoácido que esté en el rango de 1:1 a 1:3, y preferiblemente 1:2. Sin embargo, la relación molar puede depender de los restos de iones metálicos individuales y de los restos aminoácidos individuales empleados, y la invención no se limita a las relaciones molares anteriormente indicadas. 40

Los quelatos que son útiles en la presente invención están disponibles comercialmente y pueden ser preparados siguiendo las técnicas generalmente disponibles en la técnica de preparación de quelatos. Como ejemplo, puede hacerse referencia al método de preparación de quelatos de aminoácidos descrito por Ashmead en la patente de EE.UU. 4.830.716. 45

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Metales tales como, por ejemplo, Ag, Ca, Cu, Fe, Mg, Mn, Zn, Mo, Co, Se, Sn y V son utilizados de manera idónea en la preparación de quelatos de iones metálicos con aminoácidos. El Zn es un metal particularmente útil en el contexto de la presente invención, ya que el ión zinc, Zn2+ , del quelato es liberado bajo condiciones controlables en la cavidad bucal y está por tanto fácilmente disponible para reaccionar con los compuestos de azufre volátiles (VSC) y con otros productos malolientes. Puede utilizarse cualquier aminoácido biológicamente aceptable en la preparación de los quelatos metálicos de aminoácidos de acuerdo con la presente invención. Estos incluyen, por ejemplo, los aminoácidos que existen en la naturaleza, los aminoácidos esenciales, los aminoácidos nutricionalmente valiosos tales como, por ejemplo, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparragina, ácido glutámico, glutamina, lisina, arginina, cisteína, metionina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y prolina. Los aminoácidos adecuados de la presente invención comprenden también aminoácidos básicos, aminoácidos ácidos, aminoácidos con cadenas laterales alifáticas, aminoácidos con cadenas laterales aromáticas, aminoácidos monoamino-monocarboxílicos, aminoácidos hidroximonoamino-monocarboxílicos, aminoácidos monoamino-dicarboxílicos, aminoácidos amidocarboxílicos y aminoácidos diamino-monocarboxílicos. En general, la capacidad para reaccionar del grupo carboxi y del grupo amino de un aminoácido con un resto ión metálico facilita la formación de la estructura quelada. Esto explica fácilmente porqué casi cualquier aminoácido biológicamente aceptable será capaz muy probablemente de facilitar la formación de las estructuras queladas presentes en las composiciones de acuerdo con la presente invención. Aunque cualquiera de los aminoácidos anteriormente indicados puede contribuir a la formación deseable de quelatos capaces de liberar un ión metálico bajo condiciones adecuadas, se prefiere particularmente la lisina, ya que se ha 5

ES 2 280 099 T3 demostrado que las composiciones que contienen este aminoácido quelado con un ión de zinc son excepcionalmente eficaces para tratar la halitosis. 5

Por consiguiente, la presente invención se refiere a composiciones higiénicas bucales que contienen un quelato de fórmula general

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solo o en un solvente acuoso,

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en la cual M es un resto ión metálico, preferiblemente, pero sin limitarse a, un resto ión de zinc, y R es una cadena lateral de un resto aminoácido biológicamente aceptable, preferiblemente lisina o un aminoácido con propiedades fisicoquímicas funcionales similares a las de la lisina. La cadena lateral R puede incluir también H, en cuyo caso el aminoácido es glicina.

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Por consiguiente, en una interesante realización particular de la invención, el quelato de la presente invención comprende un residuo de aminoácido en el que la cadena lateral R tiene la estructura -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -NH2 o es un derivado funcional de la misma. El término derivado funcional debe ser interpretado con el significado de que el derivado tiene propiedades similares o sustancialmente similares en comparación con la cadena lateral no derivatizada. Además de los quelatos que contienen Zn2+ , otros quelatos útiles de aminoácidos pueden ser formados con Ag2+ , Sn o Cu2+ . Actualmente, los resultados demuestran claramente que los quelatos que contienen Zn2+ son particularmente útiles para tratar la halitosis. 2+

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En una realización de la invención, el Zn2+ está presente preferiblemente en la composición higiénica bucal en una cantidad del 0,05 al 2,0 por ciento en peso, tal como del 0,1 al 1,9 por ciento en peso, más preferiblemente del 0,2 al 1,8 por ciento en peso, tal como del 0,4 al 1,7 por ciento en peso, incluso más preferiblemente del 0,6 al 1,6 por ciento en peso, tal como del 0,8 al 1,4 por ciento en peso, y muy preferiblemente del 1,0 al 1,3 por ciento en peso, tal como del 1,2 por ciento en peso. En otra realización de la presente invención, la composición contiene Zn2+ en una cantidad menor del 4,0 por ciento en peso, tal como menor del 3,0 por ciento en peso, por ejemplo menor del 2,5 por ciento en peso, tal como menor del 2,0 por ciento en peso, por ejemplo menor del 1,5 por ciento en peso, tal como menor del 1,3 por ciento en peso, por ejemplo menor del 1,1 por ciento en peso, tal como menor del 0,9 por ciento en peso, por ejemplo menor del 0,7 por ciento en peso, tal como menor del 0,5 por ciento en peso, por ejemplo menor del 0,3 por ciento en peso, tal como menor del 0,1 por ciento en peso. En otra realización útil de la presente invención, la composición higiénica bucal contiene un quelato que comprende un aminoácido biológicamente aceptable, teniendo dicho aminoácido biológicamente aceptable un punto isoeléctrico en el rango de pH=8,0 a pH=12, tal como en el rango de pH=9,0 a pH=11,5, por ejemplo en el rango de pH=9,5 a pH=11,0. En otra realización más de la presente invención, la composición higiénica bucal contiene un quelato que comprende un aminoácido biológicamente aceptable que tiene un punto isoeléctrico en el rango de pH=4,0 a pH=8,0, tal como en el rango de pH=4,5 a pH=7,5, por ejemplo en el rango de pH=5,0 a pH=7,0, tal como en el rango de pH=5,5 a pH=6,5. La composición de la presente invención puede ser aromatizada con un agente aromatizante con el fin de hacerla más agradable al paladar. Agente aromatizantes adecuados son aquéllos que generan un aroma de, por ejemplo, limón, fresa, frambuesa, melocotón, grosella, naranja o cereza. Los agentes aromatizantes de frambuesa son particularmente preferidos debido a su capacidad para proporcionar cualidades organolépticas particularmente agradables y a su capacidad para reducir y/o eliminar cualquier traza de sabor astringente asociado con el quelato metálico de aminoácido. Es muy importante que la composición tenga cualidades organolépticas deseables y que esté sustancialmente libre de cualquier sabor metálico y/o astringente. Por consiguiente, la composición en una realización particularmente útil es sustancialmente insípida, es decir libre de cualquier sabor metálico y/o astringente. 6

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Aparte de ser agradable al paladar, es también deseable que la composición sea capaz de liberar el quelato en un entorno acuoso tal como, por ejemplo, la cavidad bucal, bajo condiciones controlables tales como por ejemplo lentamente y/o a una velocidad constante. Para facilitar la formación de tal entorno, la composición puede contener un agente inductor de salivación tal como por ejemplo sorbitol y/o xilitol en una proporción adecuada con el fin de estimular la producción de saliva en la cavidad bucal. Esta estimulación facilitará la liberación lenta y/o controlada del quelato de la composición debido principalmente a la naturaleza enormemente insoluble del quelato metálico de aminoácido. En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición para ser utilizada en la reducción y/o eliminación de la halitosis. El tratamiento con éxito de la halitosis será demostrado en los ejemplos prácticos proporcionados más adelante. La composición de acuerdo con la presente invención puede ser también eficaz para ser utilizada en la prevención, reducción y/o eliminación de la formación de placa. Este aspecto de la invención es debido principalmente al hecho de que la formación de placa en la cavidad bucal es debida al crecimiento y a la actividad microbiana. Sin embargo, mediante la reacción con los aminoácidos que contienen azufre en la cavidad bucal, el resto ión metálico del quelato reduce significativamente el potencial de crecimiento microbiano, que a su vez es probable que dé lugar a una formación de placa reducida. En consecuencia, se proporciona también, en efecto, una composición para ser utilizada en la oxidación de compuestos de azufre volátiles (VSC) en la cavidad bucal. Aspectos adicionales de la invención se refieren al tratamiento de la gingivitis y de cálculos, el alivio del olor a ajo en el aliento después del consumo de una dieta conteniendo ajo, o tras la ingestión de tabletas conteniendo ajo como por ejemplo un suplemento de una dieta ya saludable. El olor a ajo procede típicamente del sulfuro de dimetilo. La composición de la presente invención está preferiblemente en forma de una preparación adecuada para la liberación controlada del quelato metálico de aminoácido en la cavidad bucal. Tal preparación o formulación es idóneamente una pastilla, un comprimido, una goma de mascar, una pasta de dientes, una composición líquida para enjuagar la boca, un dulce y un Resoriblet. Se prefiere particularmente una pastilla. Puede prepararse una formulación para pasta de dientes mediante, por ejemplo, mezclando la composición higiénica bucal o el quelato de acuerdo con la presente invención con un ingrediente pirofosfato y con otros ingredientes convencionales que se emplean como adyuvantes en los productos para el cuidado de la boca. Pirofosfatos de metales alcalinos adecuados incluyen pirofosfatos de metales dialcalinos y de metales tetraalcalinos y mezclas de los mismos en forma hidratada o no hidratada. Son ilustrativas de las sales pirofosfato Na2 H2 P2 O7 , Na4 P2 O7 y K4 P2 O7 .

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Los adyuvantes adecuados incluyen agentes blanqueantes tales como dióxido de titanio, conservantes, siliconas, compuestos de clorofila, compuestos peroxigenados tales como percarbonato de sodio, agentes antimicrobianos tales como cloruro de cetil piridinio, aromatizantes tales como aceites de hierbabuena y menta, agentes edulcorantes tales como sacarosa, xilitol, sorbitol y ciclamato de sodio, compuestos fluoruros tales como fluoruro de sodio y monofluorofosfato de sodio, humectantes tales como glicerina, agentes gelificantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, abrasivos tales como alfa-alúmina, cloruro de polivinilo particulado, fosfato de calcio, xerogel de sílice y bicarbonato de sodio, etcétera.

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Otros adyuvantes empleados en las formulaciones para pasta de dientes incluyen entre 0,05 y 5 partes en peso de un surfactante tal como bromuro de cetiltrimetilamonio, lauril sulfato de sodio, dodecilbencenosulfato de sodio, lignosulfonato de amonio, productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes grasos, aminas o alquilfenoles, ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, ectétera.

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En una realización particularmente preferida, la composición o el quelato de acuerdo con la presente invención está contenida en una formulación para pasta de dientes que comprende preferiblemente sorbitol, sílice hidratado, PEG32 (polietilén glicol), lauril sulfato de sodio, aroma y/o agentes aromatizantes, dióxido de titanio, fluoruro de sodio, sorbato de potasio, sacarina sódica, goma de celulosa y fosfato trisódico.

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Puede prepararse una formulación para colutorio que contenga la composición higiénica bucal o el quelato de acuerdo con la presente invención, mezclando la composición o el quelato con ingredientes adecuados tales como, por ejemplo, los descritos anteriormente, y tales como etanol acuoso, glicerina, sorbitol, surfactante, colorante, aromatizante, agentes antimicrobianos, etcétera.

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Una tableta, preferiblemente una pastilla o un comprimido, puede ser preparada mezclando la composición higiénica bucal o el quelato de la presente invención con ingredientes convencionales utilizados de manera rutinaria para la preparación de tabletas y/o pastillas. Tales ingredientes comprenden, por ejemplo, sorbitol, xilitol, sacarosa, fructosa, almidón hidrolizado, estearato de magnesio, un agente aromatizante, un agente aglutinante, un edulcorante, un agente gelificante, un abrasivo y similares, tales como por ejemplo los ingredientes enumerados anteriormente. La pastilla puede ser preparada según procedimientos establecidos y las preparaciones para pastillas utilizadas tradicionalmente en la técnica para la preparación de tabletas y/o pastillas. En una realización preferible, las preparaciones anteriormente descritas no contienen azúcar con el fin de eliminar el riesgo de producir cálculos y caries.

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Puede prepararse por una persona experta en la técnica una formulación para goma de mascar conteniendo la composición higiénica bucal o el quelato de acuerdo con la presente invención, mezclando la composición higiénica bucal o el quelato metálico de aminoácidos con ingredientes adecuados tales como, por ejemplo, los descritos anteriormen7

ES 2 280 099 T3 te, y tales como por ejemplo sacarosa, fructosa, sorbitol, xilitol, bases de goma, resinas, polímeros, parafinas, ceras, glicerina, sorbitol, surfactante, colorante, aromatizante, agentes antimicrobianos, etcétera. 5

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De acuerdo con la presente invención, se proporciona también un método para reducir y/o eliminar la halitosis por medio de la administración oral a la cavidad bucal de la composición de acuerdo con la presente invención. Puede utilizarse el llamado halímetro para analizar los efectos higiénicos bucales de la composición y del quelato contenido en la misma. El “método de desafío con cisteína” es utilizado adecuadamente para esta forma de análisis. En consecuencia, después de la medida inicial de un valor basal de VSC, se realiza un enjuague o lavado de boca con una solución de cisteína (6 mM, pH = 7,2), y se mide de nuevo el valor de VSC. Después de 30 minutos aproximadamente se analiza el potencial inhibidor de la halitosis. El ensayo tiene lugar en forma de administración oral del inhibidor en una forma adecuada. Enjuagues de la boca repetidos en puntos de tiempo adecuados después de la administración hacen posible analizar el efecto del inhibidor potencial de la halitosis a lo largo del tiempo, según está indicado en la Figura 1 que esquematiza el modelo experimental utilizado en el presente estudio.

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Mediante la utilización del método de desafío con cisteína, fue posible analizar el efecto inhibidor de la composición higiénica bucal de la presente invención. Se encontró que una reducción media de la producción de VSC de casi el 50% fue observada después de tres horas. Sin embargo, y lo que es más importante, se midió una reducción de VSC de más del 80% inmediatamente después de la ingestión de la tableta. Una hora después de la ingestión de la tableta, se observó una reducción de más del 65%. Después de dos horas, se midió una reducción de la cantidad de VSC del 56%. Los resultados experimentales están enumerados en la Tabla 3 y el porcentaje de reducción de VSC está ilustrado en la Figura 2. A partir de los resultados, está claro que la composición higiénica bucal de la presente invención es capaz de reducir significativamente VSC en la cavidad bucal. Debe indicarse también que el método de desafío con cisteína es un método muy severo, ya que genera inicialmente VSC en una cantidad de 1000 ppb aproximadamente. Este nivel corresponde a un mal aliento muy serio. Es por tanto destacable el hecho de que se observó una reducción de más del 80% inmediatamente después de la ingestión de la composición higiénica bucal de la presente invención, según se ilustra en la Tabla 3. la reducción de más de un 80% es extraordinaria en cuanto a que el tratamiento tradicional de la halitosis ha sido en muchos casos capaz solamente de generar reducciones del 40% al 50% de la concentración de VSC. En otra realización de la invención se proporciona un método que comprende las etapas de

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i) administración oral de la composición a la cavidad bucal, ii) el permitir que la composición esté en contacto con los compuestos volátiles que contienen azufre de la cavidad bucal durante al menos 30 segundos.

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El denominado halímetro es un instrumento muy utilizado en el campo de la investigación y tratamiento de la halitosis, que cuantifica la medida del aliento en partes por billón (ppb) de compuestos de azufre volátiles (VSC). La capacidad del halímetro para medir VSC está basada en el hecho de que el halímetro es calibrado inicialmente con un estándar de gas sulfuro conocido de manera exacta. Debido a la capacidad del halímetro para cuantificar concentraciones de VSC a nivel de partes por billón, estos instrumentos han sido utilizados en estudios académicos de la halitosis. El halímetro proporciona una lectura digital en partes por billón que no es sólo cuantitativa, sino también más precisa que los métodos organolécticos subjetivos también utilizados en la técnica. El halímetro está diseñado específicamente para que sirva como monitor fiable de la medida de las concentraciones de VSC. El halímetro empleado para medir las concentraciones de VSC fue utilizado según las instrucciones proporcionadas por el fabricante. El halímetro consta de un dispositivo sensor y una bomba para dirigir la muestra bucal a través del sensor. El dispositivo sensor es un sensor voltamétrico electroquímico muy sensible que genera una señal cuando es expuesto a los gases sulfuro y mercaptano. El resultado de la medida del halímetro puede ser fácilmente comparado con una curva estándar o con los valores máximos considerados como niveles normales y aceptables de VSC, que son considerados generalmente como no constitutivos de un problema de mal aliento.

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Los odontólogos y los investigadores dentales consideran generalmente valores máximos menores de 150 a 200 ppb como niveles normales de VSC. Tales niveles de VSC no está asociados normalmente con problemas de mal aliento. Se ha descrito que, sobre la base de datos obtenidos con el halímetro de varios cientos de pacientes, el rango medio de lecturas de mal aliento es de 300 a 500 ppb, aunque se han encontrado niveles tan elevados como de 1000 ppb. Se utilizó el denominado “método de desafío con cisteína” con el fin de analizar la eficacia de la composición higiénica bucal de la presente invención en el tratamiento de la halitosis. El método de desafío con cisteína es un método estandarizado utilizado rutinariamente para el análisis de inhibidores potenciales de la halitosis. El método está basado en el hecho de que enjuagues bucales repetidos con una solución acuosa de cisteína tienen como resultado una producción de VSC significativamente incrementada. Esto, en efecto, estimula la halitosis y hace posible analizar un inhibidor potencial de la misma. 8

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Después de la administración oral de la composición es posible medir directamente, mediante determinación halimétrica, la reducción de la concentración de VSC en el aliento. Se prefiere que la cantidad de VSC detectable después de la administración oral de la composición se reduzca al menos un 50%, preferiblemente al menos un 60%, incluso más preferiblemente al menos un 70%, tal como al menos un 80%, y muy preferiblemente al menos un 90%, tal como al menos un 95%, en comparación con la cantidad de VSCs detectable antes de la administración oral de la composición. En una realización particularmente preferida de este método, la composición es administrada como una pastilla. En otro aspecto más de la presente invención se proporciona la utilización de un quelato que comprende un resto ión metálico y un resto aminoácido como componente de una composición para el tratamiento de la halitosis y/o la prevención de la formación de placa. Usos adicionales de tal quelato se encuentran en la prevención y/o tratamiento de la gingivitis y los cálculos. El quelato utilizado de esta forma puede tener preferiblemente una relación molar del resto ión metálico respecto al resto aminoácido de 1:1 a 1:3, incluso más preferiblemente una relación de 1:2. En una realización preferida, se proporciona la utilización de un quelato que tiene la fórmula general

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en la que M es un ión metálico y R es una cadena lateral de un aminoácido biológicamente aceptable. El ión metálico M es preferiblemente seleccionado del grupo que consta de Ag2+ , Zn2+ , Sn2+ y Cu2+ . El Zn2+ es particularmente preferido. Cuando Zn2+ es el resto ión metálico, está presente preferiblemente en una cantidad del 0,05 al 2,0 por ciento en peso, tal como del 0,1 al 1,9 por ciento en peso, más preferiblemente del 0,2 al 1,8 por ciento en peso, tal como del 0,4 al 1,7 por ciento en peso, incluso más preferiblemente del 0,6 al 1,6 por ciento en peso, tal como del 0,8 al 1,4 por ciento en peso, y muy preferiblemente del 1,0 al 1,3 por ciento en peso, tal como el 1,2 por ciento en peso. En otra realización, el ión de zinc del quelato de la presente invención está presente preferiblemente en una cantidad menor del 4,0 por ciento en peso, tal como menor del 3,0 por ciento en peso, por ejemplo menor del 2,5 por ciento en peso, tal como menor del 2,0 por ciento en peso, por ejemplo menor del 1,5 por ciento en peso, tal como menor del 1,3 por ciento en peso, por ejemplo menor del 1,1 por ciento en peso, tal como menor del 0,9 por ciento en peso, por ejemplo menor del 0,7 por ciento en peso, tal como menor del 0,5 por ciento en peso, por ejemplo menor del 0,3 por ciento en peso, tal como menor del 0,1 por ciento en peso. Se proporciona también la utilización de un quelato de acuerdo con la invención en el que el resto aminoácido es un aminoácido existente en la naturaleza tal como, por ejemplo, un aminoácido esencial tal como por ejemplo un aminoácido básico, tal como por ejemplo glicina o lisina o un derivado funcional de los mismos, tal como por ejemplo derivados funcionales que tengan una cadena lateral alterada aunque propiedades fisicoquímicas similares o sustancialmente similares.

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Se proporciona también la utilización de un quelato en el que el aminoácido biológicamente aceptable presente en la misma tenga preferiblemente un punto isoeléctrico en el rango de pH=8,0 a pH=12, tal como en el rango de pH=9,0 a pH=11,5, por ejemplo en el rango de pH=9,5 a pH=11,0. En una realización particularmente preferida, esta aminoácido biológicamente aceptable es un ácido diaminomonocarboxílico o un ácido monoamino-monocarboxílico.

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En otra realización preferida más de la invención, se proporciona la utilización de un quelato metálico de aminoácidos para ligar compuestos volátiles de azufre (VSC) en la cavidad bucal. Ejemplos

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Los ejemplo siguientes ilustran la invención. Ejemplo 1

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Se decidió inicialmente analizar varios compuestos que contenían zinc con el fin de determinar su capacidad para reducir y/o eliminar la halitosis. Los compuestos de zinc están enumerados en la Tabla 1 siguiente.

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ES 2 280 099 T3 TABLA 1 Compuestos de zinc analizados para determinar su efecto inhibidor sobre la halitosis. La solubilidad es calculada como la cantidad en gramos del compuesto que puede ser disuelta por gramo de solvente (H2 O) 5

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Se llevaron a cabo más de 16 experimentos diferentes con estos compuestos. Con la excepción del quelato de aminoácido con zinc TF (sin sabor), 10% de Zn, producto nº 3463 (Albion Laboratories, Inc., Clearfield, Utah 84015, EE.UU.), el acetato de zinc, el cloruro de zinc, el citrato de zinc, ZnSO4 (H2 O)6 y el gluconato de zinc, tenían todos cualidades organolécticas muy malas, particularmente un sabor metálico pronunciado, que impedían efectivamente que estos compuestos fueran utilizados comercialmente como inhibidores eficaces de la halitosis. No fue posible encontrar una forma para reducir o eliminar este sabor metálico. Se encontró de manera general que un tratamiento de la halitosis era más eficaz cuando se empleaba una elevada concentración de Zn y cuando el compuesto de zinc tenía un alto grado de solubilidad.

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Los resultados obtenidos mediante la utilización del quelato de aminoácido con zinc TF (producto nº 3463 de Albion Laboratories) fueron, sin embargo, muy estimulantes, ya que los resultados mostraron que este compuesto era capaz de reducir los VSC hasta un grado comparable con la reducción observada cuando se utilizaba gluconato de zinc. Y lo que es más importante, el quelato de aminoácido con zinc TF era sustancialmente insípido y por tanto un candidato ideal para ser un inhibidor eficaz de la halitosis. Se decidió posteriormente analizar el efecto del quelato del aminoácido con zinc más en profundidad. Ejemplo 2

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La tabla siguiente muestra los ingredientes utilizados para preparar una pastilla, que fue utilizada posteriormente en un “ensayo de desafío con cisteína” con el fin de analizar su eficacia para inhibir la halitosis. El quelato de aminoácido con zinc fue granulado inicialmente con P.V.P. en isopropanol de acuerdo con procedimientos estándar. Se secó xilitol a 35ºC y se añadió al granulado junto con los demás ingredientes en las cantidades indicadas en la tabla. La pastilla producida de acuerdo con técnicas estándar de preparación tenía un peso de 0,5 g aproximadamente.

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TABLA 2 Ingredientes utilizados para preparar 100.000 pastillas para inhibir la halitosis de acuerdo con la presente invención 50

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ES 2 280 099 T3 La pastilla fue utilizada en un “ensayo de desafío con cisteína” y se detectaron los compuestos volátiles de azufre mediante la utilización de un halímetro, según se describe en el Ejemplo 3 siguiente. Ejemplo 3 5

La utilización de un halímetro para analizar los efectos higiénicos bucales de la pastilla con la composición descrita en el Ejemplo 2, mostró que la pastilla era extraordinariamente eficaz para reducir e inhibir la halitosis. 10

Después de la medida inicial de un valor basal de los VSC, se realizó un enjuague o aclarado de boca con una solución de cisteína (6 mM, pH = 7,2) y se midió de nuevo el valor de VSC. Después de 30-40 minutos aproximadamente se administró la pastilla a la cavidad bucal y se midió el valor de los VSC inmediatamente después de esta administración.

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Enjuagues repetidos en puntos de tiempo adecuados después de la administración, según está indicado en la Tabla 3 y en la Figura 1, facilitaron el análisis del efecto de la pastilla como inhibidor eficaz de la halitosis.

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Los resultados muestran que se observó una reducción media de la producción de VSC de casi el 50% tres horas después de la administración de la tableta. Y sin embargo, lo que es más importante, inmediatamente después de la ingestión de la tableta se midió una reducción de VSC de más del 80%. Una hora después de la ingestión de la tableta, se observó una reducción de más del 65%. Después de dos horas, se midió una reducción de la cantidad de VSC del 56%. Los resultados experimentales están enumerados en la Tabla 3, y el porcentaje de reducción de VSC medido con el halímetro está ilustrado en la Figura 2. Está claro a partir de los resultados que la composición higiénica bucal de la presente invención es capaz de reducir significativamente los VSC en la cavidad bucal. Debe indicarse también que el método de desafío con cisteína es un método muy severo ya que genera inicialmente una cantidad de VSC de 1000 ppb aproximadamente. Este nivel corresponde a un mal aliento muy serio. Es por tanto extraordinario el que se observara una reducción de más del 80% inmediatamente después de la ingestión de la composición higiénica bucal de la presente invención, según está ilustrado en la Tabla 3. la reducción de más de un 80% es extraordinario en cuanto a que el tratamiento tradicional de la halitosis ha producido en muchos casos reducciones de los VSC solamente del 40% al 50%.

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Referencias de literatura Solicitud de patente canadiense nº 2.154.860 20

Patente de EE.UU. nº 4.814.163 Patente de EE.UU. nº 5.516.925 EP-0 522 961 A1

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J.L. Richter: Diagnosis and Treatment of Halitosis; Compendium 17 (1996); p. 370-386. S.W. W˚aler: The effect of zinc-containing chewing gum on volatile sulfur-containing compounds in the oral cavity; Acta Odontol. Scand. 55 (1997); p. 198-200. 30

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ES 2 280 099 T3 REIVINDICACIONES 1. Utilización de un quelato que tiene la fórmula general 5

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en la que M es un ión metálico seleccionado del grupo que consta de Zn2+ , Sn2+ y Ca2+ y R es H o una cadena lateral de un aminoácido biológicamente aceptable, siendo dicho quelato liberable de manera controlada en la cavidad bucal de un sujeto, como la fuente de metal para la preparación de una composición para el tratamiento de la halitosis, conteniendo además dicha composición:

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i) un agente inductor de salivación, siendo eficaz dicho agente inductor de salivación para producir saliva en dicha cavidad bucal, siendo además dicho agente inductor de salivación eficaz para estimular una liberación controlada de dicho quelato en dicha cavidad bucal, ii) un agente aromatizante, siendo dicho agente aromatizante eficaz para reducir y/o eliminar cualquier traza de sabor astringente asociado con dicho quelato, y

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iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ión metálico M es Zn2+ .

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3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el aminoácido biológicamente aceptable es un ácido monoamino-monocarboxílico. 4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el ácido monoamino-monocarboxílico es glicina.

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