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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98957060.1 kFecha de presentaci´on: 20.11.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 032 363 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 06.09.2000

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54 T´ıtulo: Sistema de administraci´ on de ´ acido linoleico conjugado en preparaciones cosm´ eticas.

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73 Titular/es: Natural Nutrition Ltd. AS

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72 Inventor/es: Remmereit, Jan

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 21.11.1997 US 975748

Kjorbokollen 30 1337 Sandvika, NO

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.09.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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16.09.2003

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 191 979 T3 DESCRIPCION Sistema de liberaci´ on de a´cido linoleico conjugado en preparaciones cosm´eticas. 5

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Campo de la invenci´ on Esta invenci´on se refiere a preparaciones cosm´eticas tales como cremas y b´alsamos para la piel, limpiadores para el rostro, hidratantes para las manos, t´ onicos para la piel, y filtros solares. M´ as particularmente se refiere a un sistema de administraci´ on para la penetraci´ on y liberaci´ on, en los niveles inferiores de la piel, de compuestos de ´acido linoleico conjugados, junto con otros medicamentos liposolubles, por ejemplo vitaminas A, D, y E para proporcionar funciones antienvejecimiento, de estabilizaci´ on de la hidrataci´ on, y bioprotecci´ on. Antecedentes de la invenci´ on

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Aunque las preparaciones de cosm´eticos han sido un elemento b´ asico del comercio durante siglos, contin´ ua habiendo una expansi´ on continua de mercados cosm´eticos, y de la proliferaci´ on de productos nuevos. El campo de los productos para el cuidado de la piel ha crecido tremendamente al haberse identificado nuevos materiales polim´ericos naturales y sint´eticos. Tambi´en el equipo y las t´ecnicas de procesado se han hecho m´ as sofisticados, de forma que muchos de los productos cosm´eticos actuales disponibles sin receta, tienen un alto nivel de uniformidad y salubridad, pero tambi´en confieren propiedades farmacol´ogicas y nutritivas sustantivas que no se daban en las preparaciones anteriores. El objetivo de la cosm´etica moderna es lograr efectos m´ ultiples de forma simult´ anea, tales como hidrataci´ on, mayor flexibilidad, administraci´ on de f´ armacos o nutrientes, mejora de la textura, protecci´ on medioambiental, y color. Algunos de estos objetivos inherentemente requieren sustancias que son compatibles con el agua como los humectantes, y otros requieren sustancias compatibles con los l´ıpidos como los emolientes. La mayor clase de mezclas cosm´eticas son las emulsiones de fracciones con base de aceite y agua, y pueden ser de aceite en agua (O/W) o de agua en aceite (W/O), o ambas. V´ease Fox. C., “Cosmetic Vehicles, Advances in Cosmetic Science and Technology, part 4”, Cosmetics and Toiletries, 100:59 (1995) para una revisi´on de las diversas formas f´ısicas y procesos para hacer mezclas tales como emulsiones verdaderas, microemulsiones, geles y liposomas. Estas emulsiones poseen tanto oclusividad como humectaci´on. En la oclusividad, se establece una barrera de hidrataci´ on no irritante sobre la superficie de la piel, para prevenir la p´erdida de humedad. Los materiales t´ıpicos son vaselina, aceites minerales o vegetales, siliconas, ceras, ´acidos grasos y ´esteres. Los humectantes t´ıpicos, que atraen el agua y ayudan a unir el agua a la piel, incluyen glicerina, sorbitol, lactato s´odico, y pirrolidon carboxilato s´ odico, son beneficiosos para hidratar el estrato c´ orneo y mejoran su comportamiento viscoel´astico (V´ease Williams y Schmitt, editores., Chemistry and Technology of the Cosmetics and Toiletries Industry, 2a ed., Blackie Academic and Professional, Londres: 1996). La mayor´ıa de las emulsiones requieren uno o m´ as estabilizadores para mantener la microdispersi´on, y para prevenir el colapso y separaci´on de la mezcla. Un sistema estabilizador usado ampliamente utiliza ´acido este´arico en la fase de aceite, y tri-, di- o monoetanolamina en la fase acuosa. El estearato de etanolamina resultante es un estabilizador excelente. Las combinaciones de alcoholes alif´ aticos, ´esteres y ´acidos carbox´ılicos de longitud de cadena intermedia (C6-C12) pueden actuar como estabilizadores. El alcohol cet´ılico (C16) se usa com´ unmente en conjunci´ on con trietanolamina para conferir tanto “sensaci´ on” de suavidad como estabilizaci´on de la emulsi´on. El palmitato cet´ılico, aislado de fuentes naturales, es un estabilizador y veh´ıculo preferido para otros ingredientes. Muchas preparaciones cosm´eticas requieren espesantes para proporcionar la viscosidad deseada. Estos espesantes se usan a menudo cuando la lubricidad de la fracci´ on de aceite aumenta por una alta composici´ on de aceite insaturado del cosm´etico. Los espesantes t´ıpicos incluyen dietanolamina de coco, celulosa y ciertos derivados de ´eter tales como hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, carragenina, que es un polisac´arido lineal sulfatado de D-galactosa y D-anhidrogo-D-galactosa. V´ease Knowlton, y cols., editores, Handbook of Cosmetic Science and Technology, 1a Ed., Elsevier, Oxford: 1993) para un buen an´ alisis del papel de los espesantes en la preparaci´ on cosm´etica. Desde el advenimiento de la qu´ımica de tensioactivos polim´ericos, hay disponibles una gran y variada cantidad de compuestos tensioactivos para su incorporaci´on a los cosm´eticos. Debido a que los tensioactivos tienden a movilizar los l´ıpidos naturales, hay un efecto de estiramiento pronunciado sobre la piel asociado a su uso, presumiblemente debido a que sus residuos se unen a la queratina. Este efecto es m´as intenso usando laurilsulfato s´ odico, y se disminuye mucho al usar miristato pot´ asico. El uso de tensioac2

ES 2 191 979 T3 tivos, por supuesto, tiene una funci´ on limpiadora importante, de forma que son ingredientes comunes en las cremas limpiadoras. Dado que estas cremas se extienden primero sobre la piel y despu´ es se eliminan de forma casi inmediata al retirarlo con un tejido, se minimiza el contacto con la superficie. 5

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Ha habido muchos estudios de aditivos cosm´eticos que mejoran la penetraci´on de los ingredientes beneficiosos a los estratos inferiores de la epidermis. De forma similar ha habido muchos estudios de la fisiolog´ıa, histolog´ıa, y bioqu´ımica de la epidermis y dermis y su relaci´on con la absorci´on. Entre esos compuestos estudiados, se han identificado los siguientes como promotores de la absorci´ on y penetraci´on (tambi´en denominado “flujo”) de sustancias qu´ımicas a trav´es de los intersticios entre las c´elulas de la capa lamelar dominada por l´ıpidos: propilenglicol ya sea solo o en combinaci´on con ´acidos grasos insaturados, y di´esteres de propilenglicol de a´cidos capr´ılico y c´aprico. Se sabe que los disolventes tales como DMSO, etanol, dihidrotetrafurano, e isopropanol agotan los l´ıpidos intersticiales lo que conlleva una penetraci´ on mayor de f´ armacos indicadores. Estos pueden ser de utilidad para los dispositivos de administraci´ on de f´ armacos tipo “parche”, pero tienen un valor limitado en los cosm´eticos rutinarios debido a sus propiedades irritantes. El objetivo de estos ingredientes es promover la adsorci´on y migraci´on de las sustancias beneficiosas a trav´es de los dep´ositos lip´ıdicos sin alterar la estructura esencial de la piel. Una clase popular de aditivos cosm´eticos (15 por ciento del total de las ventas de cosm´eticos) es la denominada filtros solares. La luz UV del sol tiene un espectro de longitudes de onda que var´ıan desde 400 nm hasta menos de 290 nm. La luz que tiene una longitud de onda de 400-320 se conoce como UV-A, la que tiene una longitud de onda de 320-290 se denomina UV-B, y la que tiene una longitud de onda inferior a 290 nm es UV-C. La UV-B tiene el mayor potencial para provocar da˜ nos a la piel y est´a asociado a la aceleraci´on del envejecimiento, arrugas, agrietamiento y descamaci´on de la epidermis, y estados m´as graves como carcinoma y melanoma de c´elulas basales. La luz UV-A se asocia a la producci´on e melanina que da como resultado el bronceado. La funci´ on deseada de un filtro solar es absorber la luz UV-B perjudicial permitiendo a la vez que la luz UV provoque el bronceado. De forma ideal un filtro solar proteger´ a la piel de una parte de la luz UV-A as´ı como de la UV-B debido a que la exposici´on excesiva a la luz UV-A puede provocar tambi´en da˜ nos a la piel. Los compuestos filtros solares convencionales que absorben la luz UV-B incluyen benzofenona-3, benzofenona-4, y benzofenona-8, sales de a´cido 4-metoxicin´amico, ´acido parabenzoico, a´cido parabenzoico sustituido y sales del mismo, ´acido glicerilparabenzoico, antranilato de mentilo, TiO2 y ZnO. La luz UV-A es absorbida de forma efectiva por butilmetoxidibenzoilmetano. Mientras que la mayor´ıa de los compuestos de los filtros solares se extienden sobre la piel en forma l´ıquida, se han descrito composiciones secas en la patente de Estados Unidos n◦ 5.676.934. Otras formulaciones de filtros solares de inter´es son las preparaciones estabilizadas descritas en las patentes de Estados Unidos n◦ 5.670.139, 5.573.755 (hidroxi sales de iones met´ alicos), 5.543.136 (´ oxidos de titanio y zinc convencionales en una emulsi´ on suave, flujo homog´eneo estabilizada con pol´ımeros de tridecilo). Finalmente, se ha demostrado que algunos compuestos mejoran la actividad y efectividad de las clases convencionales de compuestos de los filtros solares, como se describe en la patente de Estados Unidos n◦ 5.607.664. En la formulaci´ on de las preparaciones cosm´eticas, la mayor´ıa de los ingredientes aditivos, por ejemplo humectantes, filtros solares, tensioactivos, espesantes, etc. est´ an presentes en concentraciones bajas en el intervalo de 0,1 a 10 por ciento. Las concentraciones de los filtros solares son ilustrativas, y est´an reguladas tambi´en por agencias gubernamentales nacionales y extranjeras, como se describe en el Cosmetic Handbook, referencia anterior: benzofenona-3 (2-6 %), benzofenona-4 (5-10 %), benzofenona-8 (3 %), sales del ´acido 4-metoxicin´ımico (8-10 %), ´acido parabenzoico (1-5 %), y butilmetoxidibenzoilmetano (m´ aximo del 5 %). La diferencia principal en la formulaci´ on es si la emulsi´ on es una O/W o una W/O. Obviamente habr´ a un contenido total en aceite muy variable en una preparaci´ on W/O. En el caso de una crema multifunci´ on con alto contenido en aceite, una t´ıpica tendr´ a componentes sensoriales (´ acido este´ arico, alcohol cet´ılico, cera microcristalina, glicerilmonoestearato y similares, en una concentraci´on del 0,5 al 3 por ciento, pero la combinaci´on de aceite mineral y vaselina se acercar´ a al 50 por ciento. Por el contrario, un astringente hidroalcoh´ olico contendr´ a cerca del 50 por ciento de alcohol et´ılico, con extracto de avellano, y glicerina. En una formulaci´ on baja en aceite, el contenido en aceite puede ser solo un porcentaje peque˜ no, y la textura de la preparaci´ on depender´a de los espesantes y los estabilizantes de la emulsi´ on como trietanolamina en combinaci´on con a´cido este´arico. Ha habido muchas variaciones de las preparaciones cosm´eticas que incorporan agentes activos para la piel en sistemas de administraci´on de eficiencia variable. La patente de Estados Unidos n◦ 5.618.850 describe una preparaci´ on que incorpora sales de alfa-hidroxi a´cidos tales como lactato y gliconato. Los alfa-hidroxi´acidos han atra´ıdo mucha atenci´ on por su capacidad de controlar la textura y arrugas de la piel, y por conferir efectos beneficiosos en el tratamiento de afecciones de la piel leves. La patente de Es3

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tados Unidos n◦ 4.393.043 es interesante porque describe el enriquecimiento de preparaciones cosm´eticas con a´cidos grasos esenciales que incluyen ´acido linoleico y ´acidos linoleicos conjugados, pero u ´nicamente a los niveles hallados en el aceite de jojoba. En una descripci´ on similar en la patente de Estados Unidos n◦ 4.661.343 una preparaci´on esencialmente anhidra utiliza aceite de karit´e para dar una mezcla de a´cidos grasos que incluyen ´acido linoleico en una concentraci´on de 2 al 5 por ciento. El documento WO-A96/34846 describe el uso de una preparaci´ on para el cuidado de la piel de un compuesto que comprende 1,3-propandiol que puede ser sustituido por a´cido linoleico. Sumario de la invenci´ on

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Un fin de las preparaciones cosm´eticas es administrar sustancias beneficiosas al sitio activo en la epidermis o dermis de forma que puedan actuar para mejorar el aspecto, funci´ on, y bienestar de la piel. Frecuentemente las caracter´ısticas moleculares de la sustancia beneficiosa son incompatibles con el entorno que de debe atravesar la sustancia para llegar al sitio activo. Es por lo tanto un objeto de la presente invenci´on proporcionar formulaciones cosm´eticas cuyos ingredientes facilitan el transporte y administraci´on de agentes activos a los sitios en los que pueden ejercer sus efectos pretendidos. Dado que los intersticios celulares de la capa lamelar de la epidermis est´an llenas de sustancias altamente lip´ ofilas, se ha visto que las mol´eculas relativamente no polares se transportan m´ as f´ acilmente a trav´es de esta barrera a las capas inferiores de la epidermis, de forma m´ as deseable a la interfaz entre la epidermis y la dermis en la que las c´elulas basales forman generaciones sucesivas de queratinocitos. Es un objeto de la presente invenci´on proporcionar una mezcla de ingredientes cosm´eticos que promueve el transporte de ´acidos linoleicos conjugados (CLA) a trav´es de la epidermis para traerlos a las capas de c´elulas viables. La incorporaci´on de CLA a los l´ıpidos celulares se asocia a la anticarcinog´enesis, repartici´ on de l´ıpidos, y otros efectos fisiol´ogicos beneficiosos. Dado que el ´acido linoleico es un ´acido graso esencial, sus formas conjugadas se absorben f´ acilmente en los l´ıpidos y grasas. Te´oricamente la conversi´on de a´cido linoleico ordinario a a´cido linoleico conjugado da como resultado ocho is´ omeros. Los is´omeros de mayor inter´es en las presentes preparaciones cosm´eticas son ´acido cis9,trans11-linoleico y trans10,cis12-linoleico, dado que estos is´omeros se asocian m´as com´ unmente a los beneficios fisiol´ ogicos, y se producen m´ as f´ acilmente a partir de fuentes naturales como aceites de semillas. En adelante en el presente documento el t´ermino “9,11-linoleico” o “10,12-linoleico” significar´ a preferentemente estos dos is´omeros principales, pero incluir´ an cantidades menores de los seis is´omeros restantes, en particular cuando se obtienen o se derivan de una fuente natural. De acuerdo con la presente invenci´ on, se formulan el a´cido 9,11-linoleico y 10,12-linoleico en preparaciones cosm´eticas, como derivados qu´ımicos individuales (´esteres), o como combinaciones de ´acido libre y derivado. El tener un grupo a´cido carbox´ılico funcional facilita la derivaci´ on del linoleato conjugado. La reacci´on del a´cido linoleico con el linoleiol correspondiente resulta en las diferentes combinaciones est´ericas. El linoleiol puede combinarse tambi´en en un ´ester con ´acido retinoico para administrar vitamina A en un conjugado de veh´ıculos altamente compatible con el ´acido graso conjugado libre. De inter´es particular es un ´ester de ´acido asc´orbico y a´cido linoleico conjugado, cuyo enlace ´ester es altamente sensible a las esterasas epid´ermicas naturales, que liberan a la piel tanto el ´acido asc´orbico antioxidante intacto como el a´cido linoleico conjugado de forma simult´ anea. La presente invenci´on por lo tanto proporciona preparaciones cosm´eticas que contienen una cantidad cosm´eticamente efectiva de un compuesto de ´acido linoleico conjugado seleccionado del grupo constituido por ´ester 9,11-linoleato de 9,11-linoleilo, ´ester 10,12-linoleato de 9,11-linoleilo, ´ester 10,12linoleato de 10,12-linoleilo, ´ester 9,11-linoleato de 10,12-linoleilo, ´ester 9,11-linoleato de ascorbilo, ´ester 10,12-linoleato de ascorbilo, retinoato de 9,11-linoleilo, retinoato de 10,12-linoleilo, monoacilglicerato de 9,11-linoleilo, monoacilglicerato de 10,12-linoleilo, o combinaciones de los mismos, en un veh´ıculo farmac´eutica o cosm´eticamente aceptable. Tales veh´ıculos son m´ as t´ıpicamente emulsiones de una fase acuosa que contiene un humectante como sorbitol, glicerina, poli (´oxido de alquileno), ftalato de dibutilo, y un ingrediente natural del sudor, 2-pirrolidona-5-carboxilato s´ odico, o combinaciones, y una fase no acuosa compatible con los l´ıpidos que contiene emolientes incluyendo alcohol estear´ılico, monoestearato de glicerol, alcohol cet´ılico, palmitato de cetilo, lanolina, palmitato de isobutilo, glicolestearato, y estabilizantes de la emulsi´on tales como trietanolamina en combinaci´on con ´acido este´arico u otros a´cidos grasos saturados de C-8 a C-26, y quitosana desacetilada entre el 35 y el 90 por ciento, o una mezcla de quitosanes desacetiladas entre el 35 o menos y el 90 por ciento o m´ as de sus restos de az´ ucares. Uno de los c´anceres humanos m´as prevalentes es el carcinoma de c´elulas basales de la piel. Los CLA y sus derivados para incorporarse a las c´elulas de piel en proliferaci´on como profil´ actico para reducir la incidencia de carcinoma (o su an´alogo m´ as inusual melanoma), pueden combinarse con la incorporaci´ on 4

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de filtros solares a preparaciones cosm´eticas para ayudar a reducir la dosis total y la penetraci´on de la radiaci´on UV-A y UV-B carcinog´enica y es un aspecto particularmente efectivo de las presentes preparaciones cosm´eticas. Los compuestos org´anicos o inorg´ anicos que absorben luz UV t´ıpicos incluyen salicilato de homomentol, 3-, 4-, o 6-benzofenona, a´cido 4-metoxicin´ amico y sus sales, ´acido parabenzoico y sus derivados como a´cido glicerilparabenzoico, antranilato de mentilo, butilmetoxidibenzoilmetano, di´ oxido de titanio y o´xido de zinc. La combinaci´on de la formulaci´ on anterior con el conjugado linoleilascorbato, disminuye a´ un m´ as la carcinogenidad proporcionando un antioxidante contra radicales libres tras la hidr´ olisis del enlace ´ester del ascorbato. En otro aspecto adicional de la presente invenci´ on, el CLA se esterifica a un alcohol graso de cadena larga de grupos metileno de cadena lineal o ramificada de C6 a C22. Al ser escindidos por la esterasa nativa, el CLA est´a disponible para ser incorporado, y el alcohol graso liberado se metaboliza o permanece en los intersticios celulares ocupados por l´ıpidos como suavizante hasta que mudan por la sustituci´on normal de la capa c´ ornea. El objetivo de incorporar tales compuestos a las presentes preparaciones es reducir la polaridad del CLA, haci´endolo m´ as compatible con los principales penetrantes de la piel. Esta realizaci´on de las preparaciones inventivas contempla adem´as las mezclas de los compuestos de longitud variable de cadena grasa saturada, y tambi´en ´esteres de CLA con polioles o etoxioles de C4 a C14. Los u ´ ltimos compuestos son de utilidad para sus restos no polares solubles en agua y solubles en grasas, que unen las fases de emulsi´ on para proporcionar estabilidad a la emulsi´ on.

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Aunque los veh´ıculos de la presente invenci´ on son m´as preferiblemente emulsiones, y toman forma de cremas y lociones, se contemplan tambi´en preparaciones lipof´ılicas puras adecuadas como barreras hidratantes de pintalabios y pel´ıculas que no se eliminan f´acilmente con agua, especialmente en las preparaciones farmac´euticas. En tales preparaciones se omiten los componentes acuosos. Tales productos que contienen medicamentos como antibi´oticos as´ı como CLA y sus derivados son efectivos para la cicatrizaci´on de heridas y pueden incorporarse a la base del injerto. Descripci´ on detallada de la realizaci´ on preferida

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Aunque se sabe que los ´acidos grasos promueven el transporte de preparaciones cosm´eticas a la epidermis, los compuestos lipof´ılicos no polares son, sin embargo, m´ as compatibles con los constituyentes lip´ıdicos de la piel. En consecuencia, es una estrategia de la presente invenci´on utilizar excipientes como veh´ıculos de transporte para facilitar la deposici´on de CLA y otras sustancias bioactivas a los sitios diana. Un aspecto de esta estrategia es mezclar CLA con derivados altamente hidr´ ofobos de CLA. La porci´ on alquileno de la mol´ecula ser´ a altamente miscible con el veh´ıculo hidr´ ofobo. As´ı, las mezclas de ´acido linoleico conjugado y los ´esteres de linoleil-linoleato tienen una eficacia particular. Un beneficio adicional es la acci´on de esterasas no espec´ıficas en los tejidos que liberan el CLA del veh´ıculo est´erico. Al ajustar el pH y el contenido en sales de la preparaci´ on, puede controlarse la acci´ on de las esterasas para dar un efecto retardante en el tiempo, de forma que se produzca CLA nuevo de forma constante que est´e disponible entre las aplicaciones del cosm´etico. Es esencial para la pr´ actica de la invenci´on combinar las preparaciones cosm´eticas de CLA purificado o parcialmente purificado, en lugar de usar una fuente de aceite de semillas sin fraccionar. Aunque el aceite de c´artamo, girasol y ma´ız son fuentes importantes de CLA en la dieta, es deseable proporcionar una fuente enriquecida en un cosm´etico. Los aceites de semillas refinados nativos tienen una proporci´on relativamente alta de otros a´cidos grasos insaturados. Es de esperar que el a´cido gamma-linoleico, en particular, y en menor grado los a´cidos oleico y linol´enico, compitan metab´ olicamente con CLA para incorporarse a los l´ıpidos celulares. En general, el CLA preparado por refinaci´ on alcalina a alta temperatura es una fuente aceptable de CLA aunque contendr´ a una mezcla de los ocho is´omeros posibles del a´cido linoleico conjugado. Se cree que el ´acido cis9,trans-11-linoleico, y en menor grado el ´acido trans10, cis12-linoleico, poseen la mayor parte de la actividad biol´ogica, pero esto no se ha probado todav´ıa de forma concluyente. Puede hacerse un ajuste en el porcentaje de la composici´ on, una vez que los is´omeros biol´ ogicamente activos han sido identificados de forma concluyente, y es posible sintetizar o aislar preferencialmente esos is´omeros independientemente de las formas menos activas o inactivas. En las formulaciones cosm´eticas, se har´ a referencia a CLA, esperando que este t´ermino comprenda al menos un nivel umbral de uno o m´ as de los is´omeros activos sin referirse a la presencia de is´omeros de actividad menor o sin actividad. Los ´esteres de la presente invenci´on se sintetizan de acuerdo con procedimientos qu´ımicos est´andar. T´ıpicamente el a´cido CLA y los alcoholes saturados o insaturados se mezclan en un exceso de un diluyente disolvente en un reactor de reflujo provisto con un condensador. Se aplica calor seco al reactor para instaurar una acci´ on de reflujo. La reacci´on se contin´ ua durante varias horas hasta que toda el agua de 5

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esterificaci´ on se elimina por condensaci´ on. De forma alternativa, la esterificaci´on puede realizarse con un catalizador y/o una lipasa inmovilizada. La esterificaci´ on catal´ıtica se realiza con agitaci´on y a vac´ıo a 150-180◦C durante 1-5 horas. Si se usa lipasa, la temperatura de reacci´on es 40◦-60◦ C. La reacci´on est´a completa cuando no puede eliminarse m´ as agua mediante un vac´ıo 2 molar. El disolvente se elimina por evaporaci´on rotatoria. Los compuestos de linoleil-linoleato aparecen como aceites pesados virtualmente sin solubilidad en agua. Los ´esteres semisaturados son tipo cera, en particular aquellos formados a partir de los alcoholes saturados de peso molecular mayor. Los que tienen buenas propiedades de combinaci´on incluyen el ´ester de estearato de linole´ılo, palmitato de linole´ılo, y ´ester miristato de linole´ılo. Un veh´ıculo muy satisfactorio para el CLA libre es una emulsi´ on de linoleil-estearato suavizada con linoleil-linoleato estabilizada con un pol´ımero como alcohol polivin´ılico como estabilizador primario, y un tensioactivo no i´ onico como estabilizador secundario. Se describen muchos sistemas de emulsi´ on contempor´ aneos en Knowlton and Pearce, Handbook of Cosmetic Science and Technology, referencia anterior, P´ ag. 95. Esta mezcla forma un buen sistema de administraci´on de veh´ıculo base y proporciona una fuente altamente enriquecida de CLA tanto de forma temporal, como para preparaci´ on de liberaci´ on retardada. La fase lip´ ofila se termina a˜ nadiendo cualquiera de los siguientes: alcohol cet´ılico, ´acido este´arico, esteareth-2, esteareth-21, laureth-7 y PEG-estearato. Una fase humectante compatible con agua puede ser glicerina humedecida con agua suficiente para formar la emulsi´on. Las preparaciones cosm´eticas que contienen CLA pueden incorporar otros ingredientes activos que realizan una funci´ on diferente o complementaria. Los ingredientes de funci´ on diferente, por ejemplo antibi´ oticos, antiinflamatorios, astringentes, desinfectantes, etc., pueden ser de cualquier tipo que no produzca incompatibilidad qu´ımica fisiol´ogica. En algunos casos puede ser necesario alterar la f´ormula para asegurar la actividad del ingrediente. Por ejemplo, uno de los compuestos higienizantes de yodo es activo s´olo con un pH por encima de 8. Claramente la formulaci´ on no puede, en este caso, combinarse con quitosana en la fase acuosa, debido a su insolubilidad a pH neutro o b´ asico. Un reto mayor es crear producto cosm´etico multifunci´on en el que las funciones combinadas sean complementarias. Dado que la incorporaci´on de CLA reduce la incidencia de carcinoma de piel inducido por carcin´ ogenos, y la luz ultravioleta potencia la incidencia de carcinoma, la combinaci´on de CLA transportable como quimioprotector con agentes de filtro solar y antioxidantes proporciona un producto multifunci´ on con atributos beneficiosos. V´eanse Clement, y cols, CANCER Supplement, 74: 1050 (1994) y Belury, Nutrition and Cancer, P´ ag. 148 Londres: 1996) para el efecto de CLA sobre la carcinog´enesis inducida por carcin´ ogenos. Otros beneficios del CLA se describen en las patentes de Estados Unidos n ◦ 5.585.400 (atenuaci´ on de respuestas al´ergicas), 5.554.646 (reducci´ on de la grasa corporal), y 5.428.072 (aumento de la conversi´on del alimento en animales). La combinaci´on de CLA en cosm´eticos con agentes de filtro solar puede implicar tanto ingredientes qu´ımicos org´anicos como inorg´anicos que atrapan o neutralizan los fotones de longitud de onda da˜ nina. Se describen algunas f´ ormulas de emulsi´ on adaptables a las presentes preparaciones cosm´eticas en las patentes de Estados Unidos n◦ 5.543.136, 5.573.755 y 5.607.664. En algunos casos, puede incorporarse m´as de un producto qu´ımico de filtro solar simult´aneamente, para lograr resultados sin´ergicos, como se ense˜ na en la patente de Estados Unidos n◦ 5.658.555. Se han descrito preparaciones antioxidantes en la patente de Estados Unidos n◦ 5.652.263, que incorporan compuestos retinoideos. La patente de Estados Unidos n◦ 5.574.063 describe el uso de ´esteres de a´cidos grasos de ascorbato en el tratamiento de la soriasis y otras enfermedades de la piel. En un aspecto de la presente invenci´ on, se incluye un ´ester de CLA-ascorbato en la preparaci´on cosm´etica en combinaci´on con un filtro solar. Al escindirse, el ´acido asc´orbico act´ ua como secuestrante de radicales libres, y el CLA se incorpora a los queratocitos emergentes. Un veh´ıculo adecuado incorpora linoleil-linoleato para asegurar la compatibilidad de los ingredientes con un cosm´etico de base de aceite que no contiene ceras o derivados de ceras de ´acidos grasos de cadena larga saturados. Se sintetiza un ascorbato de linoleilo monosustituido a partir de a´cido 5,6-bencilideno-L-asc´ orbico preparado por m´etodos convencionales. Puede prepararse un ´ester de N-oxisuccinimidilo de a´cido linoleico o retinoico conjugado por reacci´ on de carbonato de di-N-oxisuccinimidilo (DSC) con ´acido linoleico o retinoico respectivamente, en cloroformo en presencia de trietilamina. Se deja reaccionar ´acido 5,6bencilideno-L-asc´orbico con linoleato o retinoato de N-oxisuccinimidilo en N,N-dimetilformamida en presencia de una base catal´ıtica como piridina o trietilamina. Si se usa una relaci´ on molar de ´ester linoleato activado a a´cido asc´orbico de 1,1 a 1,5, el producto consiste principalmente en el ´ester 2-O-linoleato. El producto final puede aislarse sobre gel de s´ılice. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y concentran a vac´ıo. El producto se disuelve en un volumen m´ınimo de metanol, se a˜ nade paladio sobre carbono en cantidad catal´ıtica, y la mezcla espesa se hidrogena para eliminar el grupo 6

ES 2 191 979 T3 protector de bencilideno. El metanol se elimina a vac´ıo y el producto final puede purificarse con gel de s´ılice.

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Este protocolo puede usarse as´ı mismo para crear la mol´ecula de ascorbil retinoato, que es de utilidad para posicionar tanto los a´cidos retinoicos como asc´orbicos en una relaci´ on molar 1:1 en el mismo lugar de la piel. El ´ester de ascorbil-retinoato es liposoluble y los veh´ıculos de ´ester de CLA son particularmente efectivos como sistemas de administraci´on a la epidermis. 25

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Los veh´ıculos son tambi´en muy beneficiosos no actuando solamente como veh´ıculos de administraci´ on eficiente para los ingredientes activos a las regiones viables de la epidermis/dermis, sino tambi´en promueven una aplicaci´ on del producto sobre la superficie de la piel. Los compuestos que promueven la formaci´ on de pel´ıculas son especialmente u ´ tiles en esta aplicaci´on. Uno de los m´ as novedosos compuestos que forman pel´ıculas, actualmente en investigaci´on cosm´etica, la quitosana una forma natural desacetilada de la quitina. Una vez que se elimina el grupo acetilo para exponer el grupo amino, la amina primaria puede derivarse de much´ısimas formas. Las patentes de Estados Unidos n◦ 3.879.376 y 4.528.283 describen diversos derivados de quitosana y su uso en cosm´etica. La patente de Estados Unidos n◦ 4.822.598 describe una clase de derivados cuaternarios de quitosana de utilidad en las preparaciones cosm´eticas.

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En las preparaciones cosm´eticas de la presente invenci´on, es deseable utilizar quitosana que represente un espectro de desacetilaci´on en el intervalo del 35 al 90 por ciento, y mezclas de quitosanes de desacetilaci´on variable. La elecci´ on de la combinaci´ on depende del grado de hidrofobicidad deseado en la mezcla final. En condiciones convencionales de desacetilaci´ on controlada, la quitosana puede prepararse conteniendo tanto dominios hidr´ ofilos como hidr´ofobos capaces de unirse molecularmente a la fracci´on liposoluble que contiene CLA y la fracci´ on hidr´ ofila humectante en una u ´nica pel´ıcula fluida. Esto ayuda a estabilizar la emulsi´on, a prevenir la separaci´ on de fases y la aplicaci´on no homog´enea. El t´ermino “cantidad cosm´eticamente efectiva” se refiere a la cantidad de CLA o ´ester de CLA u otro derivado que logra un efecto deseable como un efecto quimioprotector o ayuda a hacer la piel m´as el´astica, flexible, y facilita la restauraci´on o retenci´ on de la humedad. Dado que la cantidad de cualquier ingrediente necesario para lograr tal efecto variar´ a de una formulaci´ on a otra dependiendo del los otros ingredientes presentes, una cantidad cosm´ eticamente efectiva frecuentemente tendr´a que establecerse de forma emp´ırica. Las siguientes formulaciones se pretende que proporcionen alguna gu´ıa para la formulaci´ on de las clases de cosm´eticos descritas. Los ingredientes se expresan a veces como intervalos porcentuales. La reducci´on o el aumento de la presencia de un ingrediente, necesariamente reducir´ a o aumentar´ a correspondientemente la proporci´ on de uno o m´ as de los otros ingredientes.

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F´ ormula Ilustrativa I. Loci´ on limpiadora de la piel y manos Parte A. Ole´ ofila Lanolina 2,0-3,5 ´ Acido este´arico 4,0-6,0 Vaselina 10,0-15,0 ´ Ester linoleato (conjugado) de linoleil 2,0-5,0 (conjugado) CLA (60 %) 4,0-9,0 Agua Resto Parte B. Hidr´ ofila Glicerina 4,0-7,0 Trietanolamina 0,5-2,0 Agua Resto 100,0 % Las fracciones Ole´ ofila e Hidr´ ofila se mezclan de forma separada, y despu´es se combinan en un procedimiento de emulsionado est´andar, como se describe en “Emulsifiers”, en The Handbook o Cosmetic Science and Technology, referencia anterior. F´ ormula Ilustrativa II. Loci´on de filtro solar Triglic´erido c´aprico/capr´ılico 12,0 Aceite mineral 66,0 PEG dilaurato 6,0 CLA (70 %) 11,0 ´ Ester de linoleato de linote´ılo 3,0 ´ Ester de ascorbato de linole´ılo 1,0 ´ Acido estearil parabenzoico 0,5 ´ Oxido de titanio 0,5 100,0 %

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F´ ormula Ilustrativa III. Loci´ on Parte A. Ole´ ofila ´ Acido este´arico ´ Ester de estearato de linole´ılo ´ Ester linoleato de linole´ılo CLA (70 %) Alcohol cet´ılico Monoestearato de glicerilo ´ Ester linoleato de ascorbilo Lanolina Parte B. Hidr´ ofila Glicerina Goma xant´ an Trietanolamina Agua

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espesa 4,0-6,0 2,0-5,0 2,0-5,0 6,0-8,0 1,0-3,0 0,5-1,5 3,0-4,0 7,0-10,0 3,0-5,0 0,5-1,0 1,5-3,0 Resto 100,0 %

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F´ ormula Ilustrativa IV. Crema multifunci´ on Parte A. Fracci´on Ole´ofila Gliceril monohidroxiestearato 2,0 CLA (70 %) 6,5 ´ Ester de linoleato de linole´ılo 3,0 Aceite mineral 10,0 Octanoato cet´ılico 8,0 ´ Ester de retinoato de ascorbilo 1,0 Parte B. Hidr´ ofila Glicerina 3,0 Trietanolamina 2,0 Tensioactivo Carbomer 941 6,0 Quitosana desacetilada al 58-65 % 2,5 Agua (pH ajustado a 5,5) 59,0 100,0 %

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1. Una preparaci´on cosm´etica que comprende una cantidad cosm´eticamente efectiva de compuesto de ´acido linoleico conjugado seleccionado del grupo constituido por ´ester 9,11-linoleato de 9,11-linoleilo, ´ester 10,12-linoleato de 9,11-linoleilo, ´ester 10,12-linoleato de 10,12-linoleilo, ´ester 9,11-linoleato de 10,12linoleilo, ´ester 9,11-linoleato de ascorbilo, ´ester 10,12-linoleato de ascorbilo, retinoato de 9,11-linoleilo, retinoato de 10,12-linoleilo, monoacilglicerato de 9,11-linoleilo, monoacilglicerato de 10,12-linoleilo, o combinaciones de los mismos, en un veh´ıculo farmac´eutica o cosm´eticamente aceptable. 2. La preparaci´ on cosm´etica de la reivindicaci´on 1, que comprende adem´ as una cantidad cosm´eticamente efectiva de un ´acido linoleico conjugado que contiene un compuesto seleccionado del grupo constituido por a´cido 9,11-linoleico libre, ´acido 10,12-linoleico libre y combinaciones de los mismos. 3. La preparaci´ on cosm´etica de las reivindicaciones 1 ´o 2 en la que dicho veh´ıculo es una emulsi´on de una fase acuosa que contiene un humectante seleccionado del grupo constituido por sorbitol, poli (´ oxido de alquileno), glicerina, 2-pirrolidona-5-carboxilato s´ odico, y dibutilftalato, y una fase no acuosa compatible con l´ıpidos que contiene un emoliente seleccionado del grupo constituido por alcohol estear´ılico, monoestearato de glicerilo, alcohol cet´ılico, palmitato de cetilo, lanolina, y palmitato de isobutilo. 4. La preparaci´ on cosm´etica de la reivindicaci´on 3 en la que dicha fase acuosa de la emulsi´on tiene un pH inferior a 7, y contiene adem´ as quitosana desacetilada del 35 al 90 por ciento, o una mezcla de quitosanes desacetiladas del 35 al 90 por ciento. 5. La preparaci´ on cosm´etica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adem´ as ´ester ascorbil retinoato. 6. La preparaci´ on cosm´etica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adem´ as un compuesto org´ anico o inorg´ anico que absorbe la luz UV.

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7. La preparaci´ on cosm´etica de la reivindicaci´on 6 en la que dicho compuesto org´ anico o inorg´ anico que absorbe la luz UV se selecciona del grupo constituido por salicilato de homomentol, 3-benzofenona, 4benzofenona, 8-benzofenona, a´cido 4-metoxicin´ amico y sus sales, ´acido parabenzoico, a´cido parabenzoico sustituido y sales del mismo, a´cido glicerilparabenzoico, antranilato de mentilo, butilmetoxidibenzoilmetano, TiO2 , y ZnO.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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