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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 93117037.7 kFecha de presentaci´on : 29.06.1990 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 581 339 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 02.02.1994

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54 T´ıtulo: Aparato para el tratamiento del col´ ageno.

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73 Titular/es: LASER BIOTECH, INC.

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72 Inventor/es: Sand, Bruce J.

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74 Agente: Garc´ıa-Cabrerizo y del Santo, Pedro

30 Prioridad: 30.06.1989 US 374958

3400 West Warren Avenue Fremont, California 94538, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.02.2000

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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16.02.2000

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Aparato para el tratamiento del col´ageno. La invenci´on est´ a relacionada con un aparato para contraer el tejido de col´ ageno, en particular el tejido de col´ageno de la c´ornea del ojo humano. Los tratamientos aqu´ı descritos son efectivos para modificar la forma de la c´ornea con el objeto de corregir defectos de visi´on. El tejido conectivo de col´ ageno se encuentra por todo el cuerpo humano y muestra varias caracter´ısticas u ´ nicas que no presentan otros tejidos. Proporciona cohesi´ on y resistencia a la tracci´on al sistema de m´ usculos y esqueleto, integridad estructural a las v´ısceras, as´ı como elasticidad al tegumento. La mayor´ıa de las estructuras endoteliales del cuerpo tienen n´ ucleos de col´ageno para prop´ ositos funcionales espec´ıficos. Los n´ ucleos de col´ageno se encuentran en estructuras tan diversas como la red trabecular del sistema de filtraci´ on acuosa del ojo, y las v´ alvulas del coraz´on. Las paredes de los grandes vasos comparten su integridad de col´ageno con las uniones o´seas ligamentosas y las uniones musculares tendinosas o a los huesos largos. La c´ornea del ojo es un ejemplo u ´nico de tejido conectivo de col´ageno con el estroma corneal (responsable de cerca de 90 % del grosor total de la c´ornea), demostrando una gran transparencia de las l´aminas individuales de orientaci´on transversal o lamelas de col´ageno, con un contenido de agua elevado (cerca de 70 %) y contenidos m´as reducidos (de cerca de 8 %) de prote´ına y mucopolisac´aridos. La reticulaci´on intermolecular proporciona al tejido conectivo de col´ ageno propiedades f´ısicas u ´ nicas, como una gran resistencia a la tracci´ on y una elasticidad substancial. La matriz extracelular de este tejido consiste en macromol´eculas complejas, cuya bios´ıntesis implica varias reacciones espec´ıficas que suelen desarrollarse bajo un riguroso control enzim´ atico. La reticulaci´ on es mediada, por ejemplo, por la enzima dependiente del cobre lisil-oxidasa, y puede inhibirse mediante productos qu´ımicos como por ejemplo el B -aminoproprionitrilo, as´ı como por varios tipos de energ´ıa, como por ejemplo el calor o la radiaci´on fot´ onica. La acumulaci´ on de red del tejido conectivo de col´ageno depende por tanto del equilibrio exacto entre la s´ıntesis y la degradaci´ on de los componentes del tejido conectivo. Una propiedad reconocida con anterioridad de la contracci´on hidrotermal de las fibras de col´ageno cuando se elevaba su temperatura al intervalo comprendido entre 60◦ y 70◦C (un incremento de unos 30◦C por encima de la temperatura normal del cuerpo) no constituye sino una de las caracter´ısticas u ´ nicas de este tejido que no presenta ning´ un otro tejido corporal. El incremento de temperatura rompe los enlaces estabilizadores ultraestructurales de col´ ageno, y tiene como resultado una contracci´ on inmediata de las fibras de en torno a un tercio de su dimensi´ on lineal original, al tiempo que se incrementa el calibre de las fibras individuales sin cambiar la integridad estructural del tejido conectivo. La c´ornea es una estructura en capas que proporciona la mayor´ıa del poder de refracci´ on o en2

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foque del ojo de los rayos de luz entrantes, los cuales son transmitidos a trav´es de la lente cristalina del ojo a los receptores fotosensibles de la retina. Las capas corneales, de las superficies externas a las internas, incluyen el epitelio, la membrana de Bowman, un estroma central relativamente grueso formado por hebras o l´ aminas de col´ageno de orientaci´ on transversal, la membrana de Descemet, y el endotelio. El desaf´ıo todav´ıa pendiente es conseguir un perfil t´ermico dentro del estroma con el cual conseguir una contracci´on controlada y predecible, con el consiguiente cambio de forma corneal y ajuste de los efectos de refracci´on sin da˜ nar las capas adyacentes. El 25 de abril de 1989, el Dr. Gerald Horn present´o una ponencia en el Segundo Congreso Norteamericano e Internacional sobre Cataratas, LOL y Cirug´ıa de Refracci´on (Second American International Congress on Cataract, LOL and Refractive Surgery) en Washington DC, EEUU. En esta presentaci´on, el Dr. Horn describi´ o los cambios de la curvatura de la c´ ornea de un conejo mediante el uso de un sistema de l´aser con una longitud de onda de salida CW ajustable desde 1,60 hasta 2,30 micr´ ometros. Mostr´ o diapositivas que ilustraban patrones de puntos creados en la c´ornea de los conejos tratados. No obstante, el Dr. Horn reconoci´ o que su trabajo en aquel momento se encontraba en una etapa preliminar. Un planteamiento anterior de la modificaci´ on de forma corneal para corregir errores de visi´ on implicaba la aplicaci´ on directa de una sonda calentada al epitelio corneal para transmitir calor a las fibras de col´ ageno estromal. Esta t´ecnica, denominada en ocasiones termoqueratoplastia o TKP (thermokeratoplasty), fall´ o notablemente en el aspecto de que las temperaturas pico se alcanzaban necesariamente en las capas corneales externas, en vez de en el estroma, lugar en donde se precisaba el efecto ben´efico del calentamiento del col´ ageno. El problema m´ as serio y desalentador consist´ıa en el da˜ no irreparable causado por el calor en el epitelio corneal y en su membrana de base, con hallazgos consistentes de disoluci´ on t´ermica y defectos persistentes en esta membrana. Esto result´ o en una adhesi´ on epitelial defectuosa y erosiones epiteliales corneales persistentes. En contraste con los problemas estromales corneales encontrados en investigaciones previas, el procedimiento deseado aqu´ı expuesto consigue las temperaturas de contracci´ on m´ as elevadas en el estroma medio, y las m´as reducidas en la regi´ on de la membrana de Decemet y la monocapa endotelial en la superficie interna de la c´ ornea. El perfil t´ermico debe ser controlado dentro de un intervalo de pico estrecho de 5◦ a 7◦ C con el objeto de desestabilizar el enlace covalente (o para romper los enlaces de hidr´ogeno intercatenarios) de este dominio de col´ageno de triple h´elice para conseguir la contracci´on perseguida, sin por ello traumatizar de forma significativa los queratocitos o desnaturalizar las fibrillas de col´ ageno. El traumatismo t´ermico asociado a intentos previos en este campo conduce a una respuesta de inflamaci´on aguda de tejidos, la cual resulta en la eliminaci´on del col´ageno desnaturalizado, y se caracteriza por la deposici´on y subsecuente reticulaci´ on transversal de col´ ageno nuevamente elabo-

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rado en el lugar de la intervenci´ on, catalizado por la enzima lisil oxidasa. La r´ apida substituci´ on de las fibras de col´ ageno contraidas por col´ ageno maduro nuevo que sigue al traumatismo tiene como resultado una reversi´on no deseada de la reconfiguraci´ on corneal perseguida. En ausencia de traumatismo, la vida media del col´ageno de Tipo I ha mostrado ser consistente con la vida del animal experimental. Investigaciones anteriores, no obstante, no han considerado la importancia de la consecuci´ on atraum´ atica del perfil t´ermico adecuado para la modificaci´on de la curvatura duradera o permanente de la c´ornea en ausencia de substituci´on fibrilar de col´ ageno asociada con el traumatismo, y la respuesta inflamatoria resultante. Los da˜ nos en la monocapa endotelial son el problema m´ as grave que surge cuando la temperatura m´axima se presenta en un lugar demasiado posterior de la c´ornea. Los factores que influencian la calidad de esta capa corneal de vital importancia incluyen el n´ umero absoluto de c´elulas endoteliales viables, y la morfolog´ıa de estas c´elulas. Las c´elulas endoteliales, al contrario que las c´elulas epiteliales, no son substituidas como respuesta a un traumatismo. Existen varios estudios que sugieren que la forma de la c´elula (polimegatismo y pleomorfismo) est´ a m´ as estrechamente relacionado con la reserva funcional de esta capa que con la densidad celular endotelial, pero en cualquier caso, las complicaciones tendr´ an como resultado edema persistente, queratopat´ıa bulosa y p´erdida de transparencia de la c´ornea. El problema de confinar la temperatura m´ axima al estroma manteniendo temperaturas aceptablemente bajas en las capas corneales adyacentes interna y externa ya se ha tratado en la t´ecnica anterior. Las Patentes Norteamericanas 4.326.529 y 4.381.007, por ejemplo, describen el uso del calentamiento por radiofrecuencia combinado con la irrigaci´ on de la superficie corneal externa con una soluci´ on salina de refrigeraci´on. Los informes publicados sobre la t´ecnica, no obstante, aprecian espasmo ciliar y potencia corneal fluctuante (hist´eresis topogr´ afica) hasta dos meses despu´es de la intervenci´on. Todos los pacientes presentaron cicatrizaci´on corneal despu´es del procedimiento, y el allanamiento inducido fue poco duradero. La emergencia del l´aser como herramienta pr´ actica para oftalm´ologos ha conducido a la investigaci´ on del uso de energ´ıa coherente como medio para conseguir la modificaci´on de forma de la c´ornea con el objeto de corregir defectos de visi´ on. Una de estas aplicaciones, no relacionada en esencia con la presente invenci´on, se describe en la Patente Norteamericana 4.461.294, la cual propone el l´aser como herramienta de destrucci´on de tejidos (fotodescomposici´ on ablativa) para formar cicatrices corneales radiales en una t´ecnica denominada queratotom´ıa radial. El uso del l´aser como herramienta de contracci´on del col´ageno corneal ha sido tambi´en descrito en la teor´ıa, pero no en el contexto de un sistema pr´ actico que evita la necrosis del tejido en el epitelio corneal, al tiempo que proporciona una reconfiguraci´ on predecible del tejido sin p´erdida

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de transparencia. La tecnolog´ıa conocida no describe por tanto un procedimiento que evita la necrosis tisular, y produce una modificaci´on de la curvatura de la c´ ornea permanente o duradera, proporcional a la distribuci´ on de energ´ıa, y repetible (tal y como indican los estudios con animales) para patrones de exposici´ on y niveles de energ´ıa similares. En la literatura se sugiere que mediante la selecci´on adecuada del coeficiente de absorci´ on y el uso de eliminaci´on de calor en la superficie corneal, es posible alcanzar un perfil t´ermico adecuado en la c´ornea (elevado en el estroma y bajo tanto en el epitelio como en el endotelio). Estos estudios concluyen que el coeficiente de absorci´on debe encontrarse en el intervalo de 190 cm−1 para que esto tenga lugar; esto restringe el intervalo inter´es de longitud de onda al que va de 2,6 micr´ometros a 3,9 micr´ometros; y que no hay l´ aseres disponibles comercialmente a estas longitudes de onda. Esta conclusi´ on de que el perfil t´ermico adecuado no depende m´as que de la longitud de onda es incompleto y ha desalentado la investigaci´ on en otros dominios de longitud de onda. Se cree tambi´en que investigaciones anteriores han asumido equivocadamente que el coeficiente de absorci´on del estroma corneal se encuentra muy cerca del coeficiente de absorci´on del agua. La presente invenci´on reconoce que adem´as del coeficiente de absorci´on y anterior eliminaci´on de calor de la superficie, la superficie de contacto de la energ´ıa con el tiempo influencia de forma significativa el perfil de temperatura en la c´ornea. En particular, mediante el uso de energ´ıa en modo de r´ afagas o de impulsos, se ha obtenido un perfil de temperatura adecuado a coeficientes de absorci´on mucho menores (15 - 120 aseres que opecm−1 ), lo cual permite el uso de l´ ran en el intervalo de longitudes de onda de 1,80 - 2,55 micr´ ometros dentro de la tecnolog´ıa actual. Este procedimiento evita el traumatismo de perfiles t´ermicos no adecuados, y obtiene cambios proporcionales a partir de al menos 2 a 13 dioptr´ıas en el poder de refracci´ on asociado al dise˜ no de exposici´on y la densidad de energ´ıa. Se ha demostrado que este procedimiento es repetible en el sentido de que se observaron cambios similares en la curvatura de la c´ ornea para patrones y niveles de exposici´on similares. Un efecto inducido significativo ha persistido una investigaci´on de seguimiento en profundidad, proporcionando evidencias de que la vida media del col´ageno corneal permanec´ıa inalterada. De acuerdo con la presente invenci´ on, el aparato para contraer el tejido de col´ ageno bajo una superficie corporal comprende medios para generar radiaci´ on infrarroja en un intervalo de longitud de onda de entre 1,80 y 2,55 micr´ometros en impulsos que tienen una duraci´ on cada uno comprendida en el intervalo de entre 0,01 a 1,0 segundos; y un l´ aser de seguimiento de baja potencia para generar radiaci´ on visible, ambos incluidos en un sistema de descarga o´ptica para descargar tanto la radiaci´ on infrarroja como la visible a la superficie corporal en un patr´ on de una o m´ as l´ıneas en una forma circular o lineal para efectuar una contracci´on selectiva del tejido 3

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de col´ageno bajo la misma. El aparato est´a preferiblemente adaptado para dirigir radiaci´ on infrarroja de hasta 100 julios por cent´ımetro cuadrado. El aparato de la invenci´ on puede usarse para irradiar de forma efectiva el tejido de col´ ageno, con el objeto de producir modificaciones de forma correctivas por medio de una contracci´on de col´ageno controlada y predecible. La contracci´on del tejido conectivo de col´ ageno se consigue de forma o´ptima mediante el uso de energ´ıa coherente l´aser en la longitud de onda infrarroja, preferiblemente en el intervalo que va de aproximadamente 2,0 a 2,2 micr´ometros, del tipo generado por un dispositivo de semiconductores como pueda ser un l´ aser de cuarzo de itrio - aluminio - granate (YAG) o de itrio - litio fluoruro (YLF) dopado con holmio. Este tipo de l´aser es relativamente compacto y f´acil de utilizar, y es capaz de generar energ´ıa que se absorbe ´optimamente en el tejido de col´ ageno basada en los coeficientes de absorci´on - espectrales de estas longitudes de onda, sin da˜ nar o destruir el tejido adyacente. La invenci´on se describe en este documento dentro del contexto de una t´ecnica de modificaci´on de la forma corneal. No obstante, tiene aplicaciones en otros cuerpos de col´ageno, y se cree es u ´ til en campos que van desde la cirug´ıa cosm´etica hasta la correcci´on de v´ alvulas card´ıacas defectuosas o heridas musculo-esquel´eticas. En un contexto oftalmol´ogico, la invenci´on facilita el uso de queratoplastia l´ aser para la contracci´ on de col´ageno y la consiguiente modificaci´ on de forma de la c´ornea en la correcci´on de errores o defectos de visi´ on. La irradiaci´ on y el calentamiento resultante del estroma corneal es precedido por una medici´on o realizaci´on de mapas de los contornos de la c´ ornea no tratada, y el c´ alculo de las regiones corneales espec´ıficas que deben calentarse para producir la modificaci´on de forma correctiva buscada. La temporizaci´ on de la descarga de energ´ıa al estroma corneal es un factor importante en la consecuci´on de un perfil de temperatura intracorneal cuyo m´ aximo se sit´ ua en la secci´on generalmente central y anterior del estroma, al tiempo que la temperatura l´ımite se incrementa hasta niveles seguros y no traum´aticos en las capas de tejido corneal anterior y posterior al estroma. La energ´ıa deber´ıa descargarse en menos de un segundo, y preferiblemente en cerca de 100 milisegundos (modos de r´ afagas o de impulsos) para situar la temperatura m´ axima correctamente dentro del estroma. Estas t´ecnicas permiten el uso de longitudes de onda de irradiaci´ on en el intervalo que va de 1,80 a 2,55 micr´ometros con coeficientes de absorci´on relativamente bajos en el intervalo que va de 15 a 120 cm−1 . La invenci´on ser´a descrita a continuaci´on con mayor detalle por medio de un ejemplo, y con referencia a los dibujos asociados, en los cuales:

rato de la invenci´on;

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La Figura 3 es un diagrama de bloques del apa4

La Figura 4 es un gr´afico del coeficiente de absorci´on del agua destilada como una funci´ on de la longitud de onda incidente; La Figura 5 es un gr´ afico de la elevaci´on t´ermica dentro de la c´ornea; y

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La Figura 1 es una vista en corte horizontal de un ojo; La Figura 2 es una vista en corte transversal esquem´atica de la c´ornea;

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La Figura 6 es un diagrama de bloques de un sistema de descarga o´ptica. Se describir´ a a continuaci´on la invenci´ on con relaci´on a un sistema de queratoplastia l´ aser (LKP) para la modificaci´on de la forma de la c´ornea humana, pero, tal y como se ha mencionado con anterioridad, la invenci´ on puede aplicarse a la contracci´on de col´ ageno en otras partes del cuerpo. La aplicaci´on LKP es en cierto sentido el uso m´as desafiante de la invenci´on en vista de la necesidad cr´ıtica de confinar el campo de calor a las secciones - objetivo del estroma corneal, al tiempo que se evitan elevaciones de temperatura excesivas y potencialmente da˜ ninas en los sensibles tejidos adyacentes al estroma. Como una revisi´ on r´ apida de la anatom´ıa del ojo, la Fig. 1 es una secci´on horizontal de un ojo 10 que tiene una estructura b´ asicamente esf´erica con una c´ ornea 11 transparente en la parte central delantera, siendo el resto de la esfera del “globo ocular” esclera 12 blanca y opaca, la cual est´ a unida a y se mezcla con la periferia de la c´ornea. La retina 13 del ojo, fotosensible, se extiende a lo largo de la superficie interna posterior y parte de la superficie interna delantera de la esclera, y est´a conectada a un nervio 14 ´optico, el cual se extiende hasta el cerebro. Situada detr´ as de la c´ornea encontramos un cristalino 16 sujeto por ligamentos 17 zonulares, y el cristalino es capaz de cambios de forma que permiten al ojo enfocar objetos en varias gamas. El iris 18 del ojo est´ a situado entre la c´ ornea y el cristalino con el objeto de dividir el espacio situado delante del cristalino en una c´ amara 20 anterior y una c´ amara 21 posterior, las cuales est´an llenas de un fluido claro y acuoso denominado humor acuoso. El espacio situado detr´ as del cristalino est´ a lleno de un cuerpo 22 de tipo gel llamado humor v´ıtreo. La Fig. 2 es una representaci´on esquem´atica aumentada de la secci´on transversal corneal, que muestra las diferentes capas de la c´ornea tal y como ya se han explicado con brevedad. La capa externa o anterior es el epitelio 25 (que suele tener un grosor de unos 50 micr´ ometros y que representa en torno a diez por ciento del grosor corneal total) y su membrana subyacente de base. La siguiente capa es la membrana 26 de Bowman (de un grosor de unos 10 - 13 micr´ ometros en el ojo humano), la cual no se regenera. La masa principal (en torno a 90 por ciento del grosor total) de la c´ornea es el estroma 27, formado por l´aminas claras de material col´ ageno. El estroma est´a apoyado por la membrana 28 de Descemet (de un grosor de unos 5 - 10 micr´ ometros), y la capa interna o posterior es el endotelio 29, el cual consiste en una u ´ nica capa de c´elulas aplanadas que no se reproducen con un grosor de unos 4 - 5 micr´ ometros.

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La geometr´ıa de la c´ornea es compleja, pero tiene superficies que son aproximadamente conc´entricas y esf´ericas, siendo el radio t´ıpico de curvatura de la superficie externa o anterior de unos 8 mil´ımetros. Este valor es menor que el radio medio de curvatura de la esclera, lo cual proporciona a la c´ornea una apariencia abultada con relaci´ on a la esclera. El di´ametro corneal (cuerda mayor) es de unos 11 mm, y el grosor total en el centro corneal de cerca de 0,55 mm. Desde el punto de vista estructural, las caracter´ısticas de la c´ornea pueden determinarse y predecirse por medio de un modelo anal´ıtico que incorpora las siguientes caracter´ısticas corneales: a. La c´ ornea es una estructura laminar fina con forma de c´ upula soportada perif´ericamente por la esclera, e internamente por una presi´ on de fluido uniformemente distribuido del humor acuoso en la c´ amara anterior. b. Las zonas o secciones de la estructura corneal que son calentadas por encima de 60◦C se contraer´an de forma predecible, ya que las lamelas de col´ageno del estroma se contraen cerca de 30 % de su longitud original. c. Se ha afirmado a nivel te´ orico que la estructura corneal es lo suficientemente el´astica como para permitir que la superficie anterior soportada por presi´ on retenga substancialmente su contorno original, y para hacer que los cambios de contornos inducidos por la contracci´ on se produzcan principalmente en la superficie anterior, lugar en donde la correcci´on de refracci´ on es m´as efectiva. Esta efectividad puede favorecerse confinando las elevaciones de temperatura desencadenantes de la contracci´on estromal a la parte anterior del estroma de col´ ageno. En torno a tres cuartas partes del poder de refracci´on del ojo vienen determinadas por la curvatura corneal, y la modificaci´ on de la forma de este elemento del sistema ´optico del ojo proporciona por tanto una poderosa herramienta en la correcci´on de errores de refracci´ on. Aumentando el radio de curvatura de la c´ ornea corregir´a la miop´ıa (mala visi´on de lejos), y la reducci´ on de este par´ ametro corregir´a la hipermetrop´ıa (mala visi´on de cerca). Una aplicaci´on de patr´ on adecuado de energ´ıa de contracci´on corneal tambi´en resulta efectiva en la correcci´on de errores de astigmatismo. Para corregir defectos visuales por medio de queratoplastia l´ aser, antes es necesario calibrar la visi´on y la forma o topograf´ıa corneal existentes usando un sistema 33 (Fig. 3) de confecci´ on de mapas corneales, disponible comercialmente, para la determinaci´ on de contornos a lo largo de los meridianos del ojo. Esta informaci´ on forma la base para las instrucciones generadas por un ordenador 35 (basadas en las caracter´ısticas de la estructura corneal antes expuestas) respecto a las zonas de la c´ornea que debieran someterse a una contracci´on para efectuar un cambio en el poder de refracci´on de la c´ ornea para la correcci´on de defectos. Por u ´ltimo, es preciso alcanzar la

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elevaci´on de temperatura deseada de una forma controlada y segura. El l´ aser es una herramienta u ´ til en medicina para aplicar energ´ıa radiante controlada y dirigida con vistas al calentamiento localizado de tejido, ampliamente usado en oftalmolog´ıa (en reparaciones de retina, por ejemplo) y otras especialidades, tales como ginecolog´ıa u otorrinolaringolog´ıa. Dependiendo del uso, estos instrumentos pueden emitir luz coherente en el espectro de luz visible o bien pueden operar en las secciones infrarroja o ultravioleta del espectro electromagn´etico. Estas aplicaciones, no obstante, est´an en su pr´ actica totalidad dirigidas a la fotocoagulaci´ on, incisi´on, perforaci´ on, u otros procesos de destrucci´ on de tejidos. En la presente invenci´on, el objetivo consiste en calentar ´areas seleccionadas de tejido de col´ageno hasta niveles de contracci´on, pero sin producir da˜ nos o la destrucci´ on del objetivo ni de los tejidos circundantes. Preferiblemente, el l´aser de sistema de descarga o´ptica est´a integrado con el sistema de topograf´ıa o realizaci´on de mapas corneales, para permitir el control por ordenador de la emisi´on l´ aser, as´ı como la monitorizaci´on en tiempo real o pr´ acticamente en tiempo real de la reconfiguraci´ on corneal progresiva. La conversi´on de energ´ıa radiante coherente a elevaci´on de temperatura de un objetivo depende en gran medida de un par´ ametro f´ısico de la masa de tejido que constituye el objetivo denominado coeficiente de absorci´on o´ptica, el cual es una variable que depende de la longitud de onda. Se ha propuesto con anterioridad (ver, por ejemplo, Mainster, Martin A., “Ophtalmic Applications of Infrared lasers - Thermal Considerations”, J. Invest. Ophtalmology 1979; 18:414) que el coeficiente de absorci´on del col´ageno en el infrarrojo pr´ oximo es aproximadamente el del agua. La dependencia de la longitud de onda de esta variable ya ha sido descrita, y la Fig. 4 es un gr´ afico de libro de texto que representa el coeficiente de absorci´on (agua) frente a la longitud de onda. La investigaci´on, basada en parte de un descubrimiento consistente en que el coeficiente de absorci´on del col´ageno no corresponde exactamente con el del agua, estableci´o la viabilidad de el uso de l´ aseres que emiten longitudes de onda comprendidas en el intervalo que va de 1,80 a 2,55 micr´ ometros, en los cuales el coeficiente de absorci´on del col´ageno se encuentra en el intervalo de entre cerca de 15 cm−1 y unos 120 cm−1 . Las longitudes de onda que corresponden a los coeficientes de absorci´on m´as bajos pueden producir un calentamiento insuficiente del estroma medio. Las longitudes de onda que corresponden a los coeficientes de absorci´on m´ as altos tienden a desplazar el m´aximo del perfil de temperatura hacia arriba, creando un riesgo de da˜ no epitelial. Preferiblemente, se usa radiaci´on coherente con longitudes de onda comprendidas dentro del intervalo que va de unos 2,0 a unos 2,2 micr´ ometros. La radiaci´on coherente puede generarse en esta longitud de onda por medio de un l´aser 36 de semiconductores usando cuarzos YAG ´o YLF dopados con holmio, tal y como se ha mencionado con anterioridad. Estos l´ aseres son relativamente simples y f´aciles de manejar desde el 5

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punto de vista mec´anico y o´ptico. Estos l´ aseres de semiconductores se cree son superiores a los anteriormente propuestos l´aseres gaseosos, tales como sistemas de arg´ on, cript´ on, HCl, y CO de doble frecuencia. Los l´ aseres de arg´ on y de cript´ on no generan los niveles de potencia requeridos. El l´aser gaseoso de HCl es un voluminoso instrumento de laboratorio que requiere grandes cantidades de gases consumibles y grandes subsistemas para crear velocidades de flujo elevadas bajo condiciones de vac´ıo y lavar qu´ımicamente los productos de reacci´on gaseosos vol´atiles. El l´ aser de CO de doble frecuencia es grande, y no se sabe a ciencia cierta si puede desarrollarse un cuarzo no lineal adecuado para doblar la frecuencia al nivel de potencia requerido. La investigaci´on en la cual se basa esta invenci´on incluye experimentos con tejido de col´ageno corneal humano irradiado con impulsos de unos 0,10 segundos de duraci´ on por medio de un l´ aser operando a unos 2,1 micr´ ometros y un nivel de energ´ıa de cerca de 0,5 julios. La contracci´on de col´ageno estromal predicha se produjo sin p´erdida de transparencia corneal, y sin producir da˜ nos en el epitelio, la membrana de Bowman o los estratos subyacentes del estroma corneal. La protecci´on de las capas corneales anteriores al estroma se consigue mediante una temperatura superficial ligeramente menor, y por medio de la capa lacrim´ ogena normal sobre el epitelio. Esta protecci´on puede aumentarse mediante el flujo tanto de gas inerte como de l´ıquido sobre la c´ornea durante la irradiaci´ on. Otra t´ecnica para conducir calor desde la superficie corneal consiste en aplicar una “ventana” de lente de contacto de un material como pueda ser el zafiro, el cual posee una conductividad t´ermica y una masa t´ermica elevadas. La Fig. 5 muestra el perfil t´ermico computerizado a trav´es del grosor corneal usando un l´aser de semiconductores de 2,1 micr´ometros que irradia un a´rea corneal circular que tiene un radio de unos 1,5 mm durante 0,1 segundos con una incidencia de energ´ıa de en torno a 0,5 julios sobre la c´ornea, y usando una refrigeraci´ on de flujo-irrigaci´ on sobre la superficie corneal. La caracter´ıstica relevante es que las temperaturas m´aximas deseadas son confinadas al estroma anterior (justo por delante de la l´ınea central de secci´on transversal del estroma), tal y como se muestra en la Fig. 5, y las capas corneales adyacentes no se calientan lo suficiente como para presentar un riesgo de da˜ no tisular. Un objetivo clave consiste en la consecuci´on de una elevaci´on de temperatura causante de contracci´on de al menos 23◦C en el estroma, al tiempo que se previenen incrementos de temperatura destructivos en el epitelio y en el endotelio corneal, preserv´ andose al mismo tiempo la transparencia corneal. Este objetivo se consigue por medio del uso de las longitudes de onda coherentes recomendadas (y coeficientes de absorci´on asociados), a densidades de energ´ıa moderadas comprendidas en un intervalo de hasta 100 julios por cent´ımetro cuadrado, e impulsos de energ´ıa relativamente cortos (modo de r´ afagas o de impulsos, u ondas continuas controladas) con un ancho comprendido en el intervalo de entre 0,010 a menos de 6

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1,0 segundos, y preferiblemente cerca de 100 milisegundos. Preferiblemente, se usa un impulso de mayor potencia y menor duraci´ on (en vez de una exposici´on de menor potencia y mayor duraci´ on) para conseguir la elevaci´on de temperatura necesaria con las p´erdidas t´ermicas m´ınimas dentro del ojo, y la descarga de una energ´ıa total menor en el ojo. Un impulso muy corto de alta potencia presenta un riesgo de calentamiento epitelial excesivo porque los mecanismos de eliminaci´on de calor antes mencionados (por ejemplo, una nube de gas refrigerante) no tienen tiempo suficiente para actuar. Un impulso de larga duraci´ on, por otra parte, conduce a una disipaci´ on conductiva excesiva de calor dentro del estroma, que se aleja del volumen de contracci´ on que constituye el objetivo. El “tiempo de exposici´on” actualmente preferido para la descarga de energ´ıa es 100 milisegundos para cada elemento o punto en un patr´ on de contracci´on. Los intentos experimentales llevados a cabo hasta la fecha han implicado la aplicaci´on de energ´ıa elevadora de la temperatura a zonas estromales espaciadas espec´ıficas en una serie de puntos, los cuales son peque˜ nos c´ırculos comprendidos en el intervalo que va de 0,25 a 2,0 mm aproximadamente de di´ ametro. La estructuraci´on de estos puntos depende del tipo de correcci´on de refracci´on que se necesite. Por ejemplo, un patr´ on de rayas radiales punteadas que se extienden desde una parte circular central no tratada de la c´ornea resulta efectivo en el tratamiento de la miop´ıa. Un patr´ on circular punteado centrado sobre el eje corneal se usa para la correcci´on de la hipermetrop´ıa. Una o m´ as disposiciones lineales punteadas sobre un meridiano se usan para las correcciones de astigmatismo. Estos patrones no implican la aplicaci´on de energ´ıa de contracci´on al eje visual del ojo. El procedimiento del tratamiento no se limita a la aplicaci´ on de calentamiento de contracci´on en un patr´ on “cosido” de puntos circulares. Por ejemplo, si se aplica energ´ıa en una serie de puntos espaciados temporalmente, los puntos individuales no tienen por qu´e ser circulares, y puede usarse una forma rectangular de punto, u otra forma diferente, para conseguir un efecto de contracci´ on que se desee. Es tambi´en posible desde el punto de vista o´ptico aplicar la energ´ıa de contracci´on en forma de l´ınea estrecha, o como un patr´on de l´ıneas que forman un rect´ angulo u otra forma. Por tanto, por ejemplo, una sola aplicaci´ on de energ´ıa t´ermica puede presentar un patr´ on circular o toroidal. En la planificaci´ on de programas de tratamiento espec´ıficos, es u ´ til considerar la densidad de la energ´ıa para la determinaci´ on del patr´ on de radiaci´on de contracci´on. Los resultados experimentales indican que las densidades de energ´ıa de hasta 100 julios aproximadamente por cent´ımetro cuadrado son consistentes en el establecimiento de un perfil t´ermico deseado dentro del estroma, al tiempo que previenen el calentamiento excesivo de las capas de tejido adyacentes al estroma. Dependiendo del patr´on de energ´ıa seleccionado, la energ´ıa aplicada por “tiro” se encuentra por regla general comprendida dentro del intervalo que va

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de unos 0,01 a 5,0 julios. Entra tambi´en dentro del alcance de esta invenci´on la aplicaci´ on de m´ ultiples disparos de energ´ıa elevadora de temperatura a cada zona estromal en la cual debe efectuarse una contracci´on. Esto puede proporcionar en algunos casos un control m´ as preciso del perfil de incremento de temperatura dentro del estroma. Por ejemplo, dos o tres impulsos de energ´ıa (cada uno de unos cinco a diez milisegundos de duraci´ on) pueden aplicarse a una u ´nica zona, con una corta separaci´ on entre impulsos de entre 50 y 200 milisegundos. Esta invenci´on consigue una contracci´ on intraestromal controlada sin causar traumatismo t´ermico ni coagulaci´on de col´ ageno, ni tampoco una respuesta de inflamaci´ on de tejidos no deseada. Evitar la respuesta inflamatoria (un problema t´ıpico de anteriores investigaciones) es un factor importante para conseguir una modificaci´on de forma cr´ onica de larga duraci´ on de la c´ornea para la correcci´on de defectos visuales. El sistema general puede revestir diversas, formas, y se muestra una disposici´on en la Fig. 6, la cual ilustra en forma de diagrama de bloques un sistema de descarga o´ptica que incluye un l´ aser de seguimiento de baja potencia, un medio para registrar movimientos oculares no deseados, y los diferentes controles y representaciones asociados. La medici´on de las propiedades de refracci´on de la c´ornea antes, durante y despu´es del tratamiento se efect´ ua por medio de un dispositivo de medici´on de la topograf´ıa corneal. Un dispositivo conveniente de estas caracter´ısticas identificado como “Corneal Analysis System” es comercializado por Eyesys Laboratories, Houston, Texas, EEUU. Los sistemas de medici´on corneal de este tipo suelen facilitar una representaci´ on en pantalla CRT de datos de contorno, as´ı como una impresi´on de la informaci´ on correspondiente. Estos sistemas identifican el eje astigm´atico y permiten la selecci´on de los meridianos deseados de la c´ornea, y presentan en representaci´on digital de color simulado ya sea el poder de refracci´ on en dioptr´ıas o el radio de curvatura (por regla general en mil´ımetros). La o´ptica de adquisici´ on de datos suele estar situada en la base de la l´ampara de divisi´ on del sistema de descarga ´optica l´ aser, con una distancia efectiva de unas tres pulgadas de la superficie corneal. Estos sistemas suelen tener unos campos de medici´on ajustables (por ejemplo, 0,8 mm a 7 mm, con una esfera de dioptr´ıa de 42,5), y consiguen una resoluci´on de cerca de un cuarto de dioptr´ıa, m´ as o menos, sobre un campo completamente seleccionado. El tiempo de proceso de datos es r´ apido (en el intervalo de veinte segundos desde la medici´on hasta la impresi´ on o representaci´on en pantalla), y casi en tiempo real, y las rutinas de substracci´ on de im´agenes permiten un c´ alculo y una representaci´ on r´ apidos del cambio de refracci´on de curaci´ on corneal por medio de la comparaci´on de la im´agenes previas y posteriores a la aplicaci´on. Este sistema de medici´on de no contacto no afecta a la integridad de la superficie corneal, y la caracter´ıstica de espejo convexo de la c´ornea no se ve alterada, tal y como requiere la t´ecnica de substracci´on de

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im´ agenes y otras mediciones posteriores a la aplicaci´on de energ´ıa. La queratoplastia t´ermica l´aser usando los par´ ametros de exposici´ on l´ aser mencionados con anterioridad proporciona un perfil t´ermico ´optimo en el estroma medio y anterior de la c´ornea para la contracci´ on fibrilar del col´ageno. Este perfil est´ a definido en entre 25◦C y 30◦ C por encima de la temperatura fisiol´ogica normal, al tiempo que se mantiene una temperatura pr´acticamente equivalente a la fisiol´ogica en el epitelio y en el endotelio. El col´ageno se considera metab´olicamente inerte en su estado de reposo, y, si bien se produce una contracci´on inducida t´ermicamente mediante el proceso consistente en aplicar el aparato objeto de esta invenci´on, las elevaciones de temperatura se encuentran por debajo de los umbrales t´ermicos traum´aticos o inflamatorios. En ausencia de traumatismo, la reconfiguraci´ on dimensional del col´ ageno se cree presenta una estabilidad a largo plazo. La mol´ecula de col´ageno de tipo I consiste en cadenas de triples h´elices de 300 nm unidas por medio de enlaces desenrollados de 67 nm. Las contracciones controladas de las mol´eculas fibrilares individuales requieren un patr´ on de exposici´on consistente con las modificaciones de magnitud y de arco radial deseadas. Un incremento en el radio de curvatura de la c´ornea tiene como resultado el acortamiento efectivo de la longitud focal del sistema visual del ojo, en tanto que una disminuci´ on en el radio o inclinaci´ on en la c´ornea aumenta la longitud focal. Una correcci´on de la miop´ıa requiere un incremento del radio, en tanto que la hipermetrop´ıa se trata mediante la disminuci´ on del radio corneal de curvatura. El astigmatismo corneal se modifica por medio del allanamiento en el meridiano miope, en tanto que se produce un efecto opuesto en los ´angulos rectos de esta recurvatura. Este proceso de queratoplastia t´ermica, por tanto, no s´ olo requiere un perfil t´ermico ´optimo en la dimensi´on sagital, sino que adem´as, para ser efectivos en la modificaci´on del error de refracci´on, se precisa un patr´ on de exposici´ on en el plano de la superficie corneal consistente con la magnitud y direcci´ on deseadas de los cambios en el arco radial. Los estudios sobre animales experimentales han identificado varios patrones de exposici´on que tienen como resultado modificaciones de la curvatura de la c´ ornea para la correcci´on de errores mi´ opicos, hiperm´etropes y astigm´aticos. Un punto de exposici´ on l´ aser central de 2 3 mm en el eje visual tiene como resultado un allanamiento m´aximo del radio corneal de curvatura de entre 0,5 y 18 dioptr´ıas, dependiendo del nivel de energ´ıa y de la duraci´ on de exposici´ on. Se produce una turbidez transitoria del estroma, pero ´esta se disipa en las 48 horas siguientes a la aplicaci´on de energ´ıa. Con el objeto de evitar la exposici´ on en el eje visual, se han identificado dos patrones de allanamiento efectivos adicionales. Cada uno de estos patrones o disposiciones evitan la zona ´optica central de 3 mm. Una disposici´ on utiliza un patr´ on radial sim´etrico de seis a ocho l´ıneas, comprendiendo cada 7

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una unos seis puntos individuales de 0,5 mm espaciados entre s´ı unos 0,5 mm. Se han obtenido diez dioptr´ıas de allanamiento con este patr´ on. Otro patr´ on, quiz´ a m´as conveniente, sea la distribuci´ on perif´erica de exposiciones individuales de 0,5 mm, evitando la zona ´optica central de 3 mm. No se produce turbidez alguna y se han obtenido hasta 15 dioptr´ıas de correcci´on mi´opica con un l´ aser multimpulsos. La correcci´on de refracci´on resultante ha persistido durante todo el periodo de observaci´on, superior a 18 meses. Al no producirse una respuesta de inflamaci´ on de tejidos, es probable que la reconfiguraci´ on sea de

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duraci´ on prolongada, y puede que permanente. Se produce una inclinaci´ on a lo largo de un intervalo grande de correcciones, ya que el anillo de patr´ on perif´erico invade la c´ornea perif´erica a 5 mm del eje visual. Se obtiene una duraci´ on a largo plazo similar. La modificaci´ on meridional se obtiene por medio de l´ıneas paralelas a una distancia de 3 mm entre ellas, y por encima y por debajo de la zona ´optica central siguiendo la direcci´ on del meridiano, utilizando cada l´ınea 5 ´o 6 puntos de exposici´on individuales de 0,5 mm cada uno.

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REIVINDICACIONES 1. Aparato para contraer el tejido de col´ ageno por debajo de una superficie corporal, que comprende medios para generar radiaci´ on infrarroja en un intervalo de longitud de onda comprendido entre 1,80 y 2,55 micr´ometros, en impulsos, teniendo cada impulso una duraci´ on comprendida en el intervalo de entre 0,01 y 1,0 segundos y un l´aser de seguimiento de baja potencia para generar radiaci´on visible, ambos incluidos en un sistema de descarga ´optica para descargar tanto la radiaci´on infrarroja como la visible sobre la superficie del cuerpo, siguiendo un patr´ on compuesto por una o m´ as l´ıneas en un recorrido circular o lineal, con el fin de producir la contracci´ on selectiva del tejido de col´ ageno subyacente. 2. Aparato seg´ un la Reivindicaci´ on 1 en el cual el sistema de descarga incluye una fibra ´optica para transportar tanto la radiaci´ on de seguimiento infrarroja como la visible. 3. Aparato seg´ un la Reivindicaci´ on 1 o la Reivindicaci´on 2, en el cual el sistema de descarga est´a adaptado para dirigir radiaci´ on infrarroja

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con el objeto de alcanzar una densidad de energ´ıa en dicha superficie corporal de hasta 100 julios por cent´ımetro cuadrado. 4. Aparato seg´ un cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el medio de generaci´on est´a adaptado para generar radiaci´ on con un intervalo de longitud de onda de entre 2,0 y 2,2 micr´ ometros. 5. Aparato seg´ un cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el medio para generar radiaci´ on infrarroja es un l´ aser. 6. Aparato seg´ un la Reivindicaci´ on 4 o la Reivindicaci´on 5, en el cual el l´ aser para generar radiaci´on infrarroja es un l´ aser de semiconductores que usa cuarzos de YAG o´ de YLF dopados con holmio. 7. Aparato seg´ un cualquiera de las reivindicaciones precedentes que incluye un dispositivo para medir la forma de la superficie del cuerpo que va a ser modificada. 8. Aparato seg´ un la Reivindicaci´ on 7 que incluye un ordenador para controlar el medio de proyecci´on de acuerdo con la informaci´ on recibida desde el medio de medici´on.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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