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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

A61K 31/351 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01)

ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 278 788

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 01976452 .1

86 Fecha de presentación : 15.10.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1326599

87 Fecha de publicación de la solicitud: 16.07.2003

54 Título: Uso de aivlosin para tratar o prevenir infecciones de Lawsonia en cerdos.

30 Prioridad: 18.10.2000 GB 0025556

73 Titular/es: Eco Animal Health Ltd.

284 Chase Road Southgate, London N14 6HF, GB

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Sanders, Michael, John

16.08.2007

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Pablos Riba, Julio de

ES 2 278 788 T3

16.08.2007

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 278 788 T3 DESCRIPCIÓN Uso de aivlosin para tratar o prevenir infecciones de Lawsonia en cerdos. 5

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La presente invención se refiere al uso de antibióticos como medicamentos veterinarios para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades e infecciones de animales, específicamente de cerdos. Los cerdos, especialmente los que son criados intensivamente o criados en operaciones a gran escala, tienen una tendencia a padecer, o están en riesgo de coger, una diversidad de enfermedades e infecciones, por ejemplo enfermedades de Micoplasma, infecciones de Lawsonia y disentería porcina. Se han propuesto o utilizado medicamentos para el tratamiento de enfermedades o infecciones individuales de estos tipos. Tales medicamentos, en cualquier caso, no se estima que sean, en general, altamente eficaces en una amplia gama de enfermedades o infecciones, ni tampoco se estima que sean eficaces a niveles de dosificaciones bajas. De ese modo, por ejemplo, la eritromicina, que se utiliza contra el Micoplasma, no ha demostrado eficacia contra la disentería porcina o la Lawsonia.

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Sorprendentemente, hemos encontrado que el conocido antibiótico aivlosin (conocido de otro modo como 3-0acetil-4”-0-isovaleril-tiosin), que ha sido utilizado previamente en dosis elevadas para el tratamiento y el control de enfermedades de Micoplasma en aves de corral, es también efectivo para la prevención y el tratamiento de infecciones de Lawsonia (iletitis) en cerdos. 20

La presente invención proporciona por lo tanto el uso de aivlosin, como tal o como sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable, en la preparación de un medicamento veterinario para el tratamiento o la profilaxis de infecciones de Lawsonia en cerdos. 25

También incluye una composición recubierta estable para adición a la alimentación animal, que comprende aivlosin en forma particulada recubierta con polivinil pirrolidona.

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En la Descripción de la Patente británica núm. 1.539.907 se describen derivados de tilosin que tienen grupos acilo en las posiciones 3 y 4”, y sales de adición de ácido de los mismos, específicamente las sales de adición del ácido tartárico, acético, propiónico, cítrico, succínico, clorhídrico, sulfúrico y fosfórico. Entre los derivados de tiosin descritos específicamente se encuentra el 3-0-acetil-4”-0-isovaleril-tiosin, que ahora se conoce normalmente como aivlosin. Este compuesto tiene la fórmula:

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Donde R1 es acetilo y R2 es isovaleril. Se describe también un procedimiento para la producción de aivlosin mediante acilación bioquímica de tilosin o de un tilosin parcialmente acilado de forma apropiada, por medio de un microorganismo de acilación apropiado del género Streptomyces, especialmente uno elegido entre Streptomyces thermotolernas (ATCC11416), Streptomyces fungicidus subesp. Espinomyceticus (ATCC 21574), Streptomyces mycarofaciens (ATCC 21454) y Streptomyces hygroscopicus (ATCC 21852), en presencia de un donante acilo apropiado, especialmente acetilo CoA, isovaleril CoA, ácido acético, ácido isovalérico, sales de sodio o de amonio de estos ácidos, ésteres de metanol y de etanol de estos ácidos, amidas de estos ácidos, y ácido α-oxovalérico. Las citadas menciones existentes en la Descripción de que los derivados de tilosin pueden ser administrados a humanos o animales, se refieren a su actividad contra un número de bacterias gram-positivas, incluyendo alguna bacteria resistente a los medicamentos, pero no se refiere específicamente al uso de los derivados en el tratamiento o control de enfermedades o infecciones específicas de animales, aunque dice que pueden ser empleados en humanos, en ganado, en mascotas domésticas, en animales de laboratorio y en aves de corral, y en el control enteral, parenteral o tópico de enfermedades infecciosas de una manera similar a los medicamentos antibióticos macrólidos conocidos.

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De hecho, el aivlosin en base a su registro inicial de comercialización de Japón (Núm. 4 chika AC1771), ha sido hasta ahora comercializado y aprobado para la venta solamente para el tratamiento y el control de enfermedades de Micoplasma en cerdos y aves de corral, a dosis altas de 200 a 500 ppm en los alimentos. No debe existir ninguna razón para suponer que podría ser adecuado para el tratamiento y la profilaxis de otras infecciones y enfermedades en cerdos, y en particular, otros antibióticos macrólidos que tienen eficacia contra las enfermedades de Micoplasma, tales como la eritromicina, no tienen ningún efecto, o ningún efecto significativo, contra otras infecciones de los cerdos tales como las que se han mencionado anteriormente. Es, por supuesto, una característica de los planes de homologación que se aplican en la mayor parte de los países, que un medicamento veterinario que esté homologado para su comercialización para un propósito específico no puede ser comercializado o recomendado para su uso con otro propósito específico sin una autorización o aprobación separada de la Autoridad competente. Existe, por tanto, un contra-incentivo en el uso de incluso antibióticos conocidos para nuevos usos veterinarios. Sin embargo, hemos encontrado y confirmado a partir de un extenso trabajo de experimentación in vitro e in vivo (animales), que el aivlosin y las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, son eficaces en la prevención y el tratamiento de infecciones de Lawsonia en cerdos en unas proporciones de dosificación razonables. El aivlosin está disponible como polvo cristalino blanco que tiene un punto de fusión de 180º-184ºC, es soluble en alcoholes inferiores como el etanol, en quetonas tales como la acetona, en éteres tales como el dietil éter, en ésteres tales como el etil acetato, y en hidrocarburos aromáticos tales como el tolueno, aunque apenas es soluble en n-hexano y éter de petróleo. Es muy soluble en soluciones acuosas con un pH de alrededor de, y de por debajo de 7, pero es menos soluble en soluciones acuosas con un pH más alto. Puesto que es un compuesto básico, forma sales de adición de ácido, y el uso de tales sales que sean farmacéuticamente aceptables, también está incluido dentro de la presente invención. Los ácidos para formar sales de adición de ácido aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como los ácidos tartárico, acético, propiónico, cítrico y succínico. Ejemplos específicos de derivados aceptables son el hidrocloruro de aivlosin (punto de fusión de 129º133ºC) y el tartrato de aivlosin (punto de fusión de 119º-122ºC). Tales derivados son con frecuencia más solubles en agua que el propio aivlosin, y su uso puede tener por lo tanto ventajas de formulación. El aivlosin y las sales de adición de ácido apropiadas farmacológicamente aceptables del mismo, pueden ser formulados de acuerdo con la presente invención en medicamentos veterinarios de maneras conocidas, por ejemplo para proporcionar composiciones para administración oral, enteral o parenteral, mediante mezcla con portadores sólidos o líquidos apropiados, y con excipientes para la ruta de administración deseada. Se pueden utilizar ingredientes convencionales como portadores y excipientes, por ejemplo soluciones de agua y sal para formulaciones líquidas y materiales silíceos -sílice y silicatos (tales como el silicato de magnesio hidratado)-, productos cereales (tales como la harina de trigo y la harina de soja), y otros sólidos farmacológicamente aceptables para formulaciones sólidas para administración oral. La formulación puede contener además productos auxiliares y aditivos tales como minerales, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes de mojado, emulsificantes, reguladores, y materiales de coloración o de saborización, de una manera convencional. En la profilaxis o control de infecciones de Lawsonia, resulta particularmente conveniente incluir el aivlosin o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, como aditivo para la alimentación animal o para el agua de beber, pero puede estar incluido en una solución inyectable, o en una tableta, cápsula o jarabe, si se desea. El aivlosin (como tal o en forma de sal de adición de ácido apropiada, tal como el tartrato), puede ser formulado en pre-mezclas con varias potencialidades, desde el 1 hasta el 10% en peso. Una composición particularmente adecuada para la producción de tales pre-mezclas comprende sal de aivlosin, una carga de relleno tal como polvo de soja, y aditivos tales como hidroxipropil celulosa, y tiene una potencialidad de 180 a 220 mg/g. Con el fin de asegurar la estabilidad del aivlosin en la alimentación animal que pueda ser sometida a un procesamiento a alta temperatura para los alimentos en forma de bolitas o extruidos, resulta deseable proporcionar un aivlosin recubierto (como tal o en forma de sal de adición de ácido apropiada tal como el tartrato), en forma particulada recubierta con polivinil pirrolidona. Las proporciones en peso adecuadas están comprendidas en la gama de ingrediente activo:polivinil pirrolidona desde 50:1 hasta 1:1. Las cargas de relleno inertes y otros ingredientes, pueden estar presentes en tales composiciones, siendo la composición global de polivinil pirrolidona preferentemente de 0,1 a 10% en peso.

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Las formulaciones de medicamentos veterinarios pueden contener también otros ingredientes activos útiles en el tratamiento de infecciones de Lawsonia en cerdos, tal como antibióticos adicionales, en particular antibióticos de tetraciclina, para ese propósito. 60

Las formulaciones para medicamentos veterinarios para su uso ya sea como aditivos de la alimentación o ya sea como preparaciones administradas directamente, pueden contener cualquier proporción conveniente de aivlosin, por ejemplo desde el 1% o menos, hasta el 90% o más, en peso. Las formulaciones líquidas contienen típicamente desde el 50% hasta el 90% en peso, mientras que las formulaciones sólidas contienen típicamente desde el 1% hasta el 25% en peso.

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Tales formulaciones pueden ser administradas, por ejemplo en la alimentación, en una proporción de 40 a 120 ppm en peso (40-120 g por 1.000 kg de alimentos), durante un período de tiempo suficientemente largo como para controlar o tratar la enfermedad con éxito, por ejemplo de 7 a 14 días. Por ejemplo, se pueden utilizar cifras de 40 a 100, ó de 3

ES 2 278 788 T3 50 a 80 ppm. Una proporción de 50 ppm durante 10 días es normalmente eficaz en el control de la enfermedad, y una proporción de 100 ppm durante 10 días, tiene normalmente un buen éxito en el tratamiento. 5

Cuando el aivlosin o un derivado, se administra directamente para el tratamiento o el control de infecciones de Lawsonia, los niveles de administración basados en el peso corporal pueden estar comprendidos en la gama de 1 a 8, con preferencia de 1 a 5 mg/kg de peso corporal/día. Los Ejemplos que siguen, en los que las partes se expresan en peso, ilustran el uso de aivlosin en la fabricación de preparaciones o medicamentos veterinarios de acuerdo con la invención.

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Ejemplo 1

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20 partes de aivlosin API (ingrediente farmacéutico activo), se disponen en una solución en agua, que se mezcla con 80 partes de harina de soja, y la mezcla se seca por pulverización para proporcionar un aditivo sólido para los productos de alimentación que contiene la actividad de 200 kg de aivlosin por 1.000 kg. Esta formulación puede ser añadida a la alimentación del cerdo para proporcionar una concentración de aivlosin en la alimentación de 25 a 200 g de aivlosin por 1.000 kg de alimento final. Ejemplo 2

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25 partes de aivlosin al 20%, se mezclan con 50 partes de silicato de magnesio hidratado (una sílice inerte), 24 partes de harina de trigo para alimentación, y 1 parte de parafina líquida EP como mezcla de polvo, para proporcionar un aditivo sólido para alimentación que contiene la actividad de 50 kg de aivlosin por 1.000 kg. Esta formulación puede ser utilizada en los alimentos para cerdos como en el Ejemplo 1. 25

Ejemplo 3

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5 partes de aivlosin al 20%, según se utilizaron en el Ejemplo 2, se mezclan con 40 partes de silicato de magnesio hidratado, 54 partes de harina de trigo para alimentación, y 1 parte de parafina líquida EP como mezcla de polvo, para obtener un aditivo sólido para alimentos que contiene la actividad de 10 kg de aivlosin por 1.000 kg. Esta formulación puede ser utilizada en alimentos para cerdos como en el Ejemplo 1. Ejemplo 4

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Se disolvió aivlosin en agua para obtener una solución acuosa que contenía 80%-90% de actividad de aivlosin para su uso en agua de beber para cerdos. Esta formulación puede ser añadida al agua de beber con el fin de proporcionar concentraciones de aivlosin en el agua de beber comprendidas en la gama de 25 a 100 g por cada 200 litros de agua de beber.

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Ejemplo 5 Aivlosin API que contenía más del 80% p/p de tartrato, se mezcló en un lote de 850 kg que contenía:

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Aivlosin API Hidroxipropil celulosa. PH. Eur. Agua, Ph. Eur. Polvo de soja no graso

163-169 kg 8,2-8,5 kg 800-1200 litros 720 kg

El lote fue procesado y el agua fue extraída durante el procesamiento. La entrada de aivlosin fue ajusta respecto al valor de contenido de base libre, determinada mediante HPLC, de las materias primas, para conseguir una potencialidad de bio-ensayo de producto final de 180-220 mg/g. El producto (AIVLOSIN FG 200), que pudo ser producido también en lotes de otros tamaños, resultó adecuado para la fabricación de pre-mezclas de aivlosin con diversas potencialidades, desde el 1% hasta el 10%.

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Ejemplo 6

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Formulaciones de aivlosin recubierto que poseen estabilidad en los alimentos animales tras el procesamiento a alta temperatura para la obtención de alimentos en bolitas o extruidos, fueron producidas en lotes de 1.000 kg (aunque se podían haber utilizado lotes de otros tamaños), a partir de los siguientes ingredientes: AIVLOSIN FG 200 (véase el Ejemplo 5) Parafina, Líquido Ligero, Ph. Eur. Harina de trigo para alimentación Polivinil pirrolidona Sepiolita

250,0 kg 10,0 kg 240,0 kg 10,0 kg-100,0 kg hasta 1.000 kg 4

ES 2 278 788 T3 Resultados del Ensayo

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Las infecciones de Lawsonia (ileitis o enteropatía porcina proliferativa) en cerdos, están provocadas por el patógeno Lawsonia intracellularis, el cual fue aislado solamente hace seis años, y es una bacteria residente en las células de la pared intestinal del intestino delgado inferior de los cerdos. Hasta la fecha, pocos antimicrobianos han sido reconocidos como efectivos en la prevención y el tratamiento de la enfermedad, la cual tiene una incidencia que está ampliamente extendida por el mundo, y constituye un capítulo económico considerable en la cría y la alimentación de los cerdos. El amplio trabajo de experimentación que nosotros hemos realizado in vitro e in vivo sobre cerdos, ha demostrado que el aivlosin en muy efectivo en el tratamiento de la enfermedad y en la prevención de que pueda extenderse más en un entorno infectado. La Tabla 1 que sigue muestra resultados clínicos de un estudio de enteropatía proliferativa porcina de aivlosin que nosotros hemos llevado a cabo. TABLA 1

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Resultaron ser considerables las mejoras en la toma de alimentación, la ganancia de peso y la eficacia de la alimentación en los grupos de tratamiento con aivlosin. Para todos estos parámetros de producción, el aivlosin se comportó bien. El aivlosin, en una proporción de inclusión de 50 gramos por tonelada (1.000 kg) de alimento (50 ppm), proporcionado durante 10 días, resultó ser eficaz en el control de la enfermedad, mientras que a 100 ppm durante 10 días la enfermedad fue tratada con éxito.

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ES 2 278 788 T3 REIVINDICACIONES

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1. El uso de 3-0-acetil-4”-0-isovaleril-tilosin o de una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento veterinario para el tratamiento o la profilaxis de infecciones de Lawsonia en cerdos. 2. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el medicamento veterinario es un aditivo para la alimentación o para el agua de beber.

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3. El uso según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento se formula como alimento para cerdos, conteniendo desde 25 hasta 200 ppm de 3-0-acetil-4”-0-isovaleril-tilosin o de una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo. 4. El uso según se reivindica en la reivindicación 3, en el que la concentración de 3-0-acetil-4”-0-isovaleril-tilosin en la alimentación es de 40 a 120 ppm. 5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el aditivo de alimentación se formula como una composición recubierta estable en forma particulada recubierta con polivinil pirrolidona.

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6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el medicamento se formula para ser administrado a cerdos en su agua de beber, a una concentración comprendida en la gama de 25 a 100 g por cada 200 litros. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento está adaptado para ser administrado a cerdos a una dosificación comprendida en la gama de 1 a 8 mg/kg de peso corporal/día.

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