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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 222 485

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 96940958 .0

86 Fecha de presentación: 11.12.1996

87 Número de publicación de la solicitud: 0871402

87 Fecha de publicación de la solicitud: 21.10.1998

54 Título: Procedimiento para determinar el estado de fertilidad de las mujeres.

30 Prioridad: 18.12.1995 US 573783

73 Titular/es: Pheromone Sciences Corp.

443 King Street East Toronto, Ontario M5A 1L5, CA

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Marett, Douglas Michael

01.02.2005

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio

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01.02.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN Procedimiento para determinar el estado de fertilidad de las mujeres. Descripción de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento y aparato para determinar el estado de fertilidad durante el ciclo menstrual de una mujer. Mas específicamente la invención se refiere a un método y aparato para la discriminación precisa de la fase fértil de la fase no fértil del ciclo menstrual humano, así como el día más probable de ovulación. La ovulación es el evento central del ciclo reproductivo. Durante un ciclo promedio de 28 días en los humanos un óvulo liberado sobrevive solo aproximadamente 12-24 horas, haciendo el margen fértil relativamente angosto, Sin embargo el útero es capaz de almacenar esperma hasta durante cuatro días. Así la fase fértil real es de aproximadamente 4 días antes de la ovulación a un día después. En los humanos la maduración de los folículos de los ovarios que eventualmente liberaran un óvulo fértil es afectada por la acción de la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona lutenizante (LH) secretada por el lóbulo anterior de la pituitaria. La fase ovulatoria del ciclo menstrual es precedida por un aumento importante en los estrógenos totales del suero 24-48 horas antes de la ovulación, que preparan al útero para la posible implantación. El aumento de estrógenos tiene como consecuencia un aumento rápido en la hormona luteneizante en el suero alcanzando un pico 12-24 horas antes de la ovulación. Muchas otras condiciones fisiológicas también cambian alrededor del momento de la ovulación. La temperatura corporal basal (BBT) alcanza un nadir seguido por un aumento agudo alrededor del momento de ovulación. La mucosa cervical sufre cambios de viscosidad estimuladas por el aumento de estrógenos que puede ayudar a dirigir el esperma hacia el óvulo. Se han desarrollado varios detectores de fertilidad que miden esas diferentes hormonas o sus efectos fisiológicos indirectos. El método BBT generalmente requiere que una mujer tome su temperatura vaginal cada mañana antes de levantarse y representar gráficamente el valor. Además del esfuerzo que implica, el método generalmente sólo es preciso dentro de +/2 días de ovulación y no proporciona un aviso previo. Las mediciones de la mucosa cervical han sido consideradas de mas ayuda. Las mujeres pueden examinar su mucosa cervical con la reacción de hilación, que es un adelgazamiento de la mucosa justo antes de la ovulación que permite ser extraída intacta entre los dedos. Otro procedimiento incluye examinar la mucosa cervical bajo microscopio y buscar una reacción de “reticulación” que indica la inminente ovulación. Un tercer procedimiento usa la medición de la conductividad de la mucosa vaginal usando muestras de impedancia que permiten una estimación más cuantitativa de los cambios de las mucosas (Patente de EE.UU. NO. 4,770,186) Sin embargo, el examen de la mucosa cervical sufre de errores subjetivos además de ser arduos y también avisa de la ovulación con poca anticipación. Los detectores de fertilidad en base a la medición de los estrógenos de la orina y en particular LH se han extendido y se consideran altamente precisos. Sin embargo, esos ensayos requieren un considerable esmero para el uso domestico y ninguno de esos dispo2

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sitivos han sido capaces de dar predicciones precisas de la ovulación más de 24-48 horas antes, haciéndolos inadecuados para usarlos como una forma de control natal. Existe la necesidad de un procedimiento preciso para predecir la ovulación cuando menos con cuatro días de anticipación. Al identificar para cada usuario el período durante el cual es fértil, las mujeres que deseen evitar el embarazo podrán planear la anticoncepción más efectivamente. Además tal dispositivo será adecuado para planear el embarazo ya que identificaría los días más fértiles del ciclo incluyendo la fecha más probable de ovulación, y avisar correctamente al usuario. Tal dispositivo sería automático pudiendo así realizar las lecturas sin la manipulación de la usuaria, pero inofensivo. La presente invención proporciona un procedimiento y aparato para determinar de manera precisa el estado de fertilidad de una mujer. También proporciona un procedimiento y aparato para predecir el día más probable de la ovulación cuando menos cuatro días antes. El procedimiento incluye esencialmente el medir el pH del sudor ecrino en la superficie de la piel y al observar el modelo de picos y valles en las lecturas diarias del pH, prediciendo el período fértil y la fecha inminente de ovulación. El aparato utilizado incluye medios para registrar el pH del sudor ecrino de la mujer junto con un medio para indicar los valores. Los valores pueden ser representados manualmente o pueden ser leídos automáticamente por medio de un microprocesador que se programa para tomar lecturas a intervalos regulares y almacenarlos en la memoria. Cuando se realiza en combinación con un microprocesador se disponen procedimientos para analizar automáticamente los datos almacenados usando algoritmos de software para proporcionar una predicción precisa del estado de fertilidad de la mujer. Descripción de los dibujos La figura 1 es una vista en despiece de un aparato que utiliza un microprocesador para indicar el estado de fertilidad de acuerdo con la presente invención. La figura 2 es un diagrama de flujo en bloques del aparato que utiliza un microprocesador para indicar el estado de fertilidad de acuerdo con la presente invención. La figura 3 es un diagrama que ilustra el modelo del pH de sudor ecrino producido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Las figuras 4 y 5 son diagramas de flujo lógicas que muestran los algoritmos de software para el reconocimiento de modelos de valores de pH de sudor ecrino de la presente invención. La figura 6 es un diagrama que ilustra el patrón promedio del ph de sudor ecrino para mujeres de ovulación espontánea en base a 6 ciclos menstruales. La presente invención incluye un procedimiento simple que ha sido desarrollado en el cual el período fértil antes de la ovulación así como la ovulación en sí puede predecirse e identificarse de manera precisa en la mujer. Este procedimiento tiene como resultado una prueba de uso personal auto-controlable fiable. También puede usarse por un médico en el tratamiento de la infertilidad femenina ya que muchas medidas de diagnóstico o terapéuticas dependen de la producción y detección precisa de la ovulación. El propio procedimiento además da lugar a esta tarea debido a la relativa facilidad para medir los valores de pH del sudor ecrino. El sudor ecrino es un

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fluido muy ligero que es secretado en la superficie de la piel humana por medio de las glándulas sudoríparas ecrinas. La piel gruesa tal como las palmas esta abundantemente provista de glándulas sudoríparas ecrinas, pero también se encuentran bastantes en la piel. Las secreciones de sudor ecrino son sistemas complejos que contienen varios electrólitos que incluyen sodio (30-150 mmol), potasio (10-40 mmol) y cloro (40-110 mmol). También contienen componentes no electrolíticos tales como lactato urea, glucosa, proteínas, aminoácidos libres y lípidos (Hadi y otros. Eur. J. Clin.Chem.Clin.Biochem. 1994, vol. 32, págs. 71-77). Se ha determinado que el pH del sudor humano ecrino es responsable de la principal capacidad de amortiguación de pH del sudor (Anton’ev, A.A., y otros. Vestn. Dermatol. Verereol (1987)10:6). Sin embargo he encontrado que los componentes ácidos predominantes del sudor ecrino representan un pequeño grupo de compuestos. Estos compuestos ácidos son responsables de mas del 90% de la acidez del sudor ecrino y parece que son liberados en un modelo asociado ala ovulación. Se cree que uno o más de esos compuestos ácidos realizan una función hormonal, y pueden actuar horizontalmente entre los humanos. Aunque existe la diversidad en el pH de sudor ecrino promedio de mujer a mujer, el modelo del cambio de pH de sudor ecrino es coherente y puede analizarse fácilmente por medio de un sujeto o por un ordenador programado para reconocer el modelo. Así puede usarse un instrumento idéntico por todas las personas sin ajustes o calibraciones individuales. Usando el presente procedimiento, un usuario puede predecir el inicio de su período fértil y el momento de la ovulación. Para este fin, el pH del sudor ecrino de la persona, medida generalmente directamente en la superficie de la piel se controla periódicamente, preferentemente una o varias veces al día con un instrumento diseñado para ese propósito. Alternativamente, el sudor ecrino puede captarse de la piel y leerse su pH. Las lecturas típicamente se toman al colocar el elemento sensor de pH del dispositivo de la superficie de la piel de la mujer, tal como en el brazo inferior o en la región de la mano. Si la piel es muy seca puede aplicarse una pequeña cantidad de agua destilada y frotarse para proporcionar una lectura más estable. Después de la estabilización se toma una lectura y se registra para su representación posterior. Si es necesario pueden tomarse y promediarse varias lecturas. Si el dispositivo esta destinado a llevarlo encima, por ejemplo como un reloj, entonces se fija a la muñeca o al brazo por medio de una banda o accesorio similar con la superficie del sensor haciendo contacto a la superficie de la piel. El sensor esta diseñado para que sea plano y con una área superficial tan grande como sea posible de tal manera que cuando se lleva ajustado contra la piel favorezca el sudor y la retención del sudor. Si se controla por ordenador, a intervalos periódicos, el microprocesador incorporado toma una lectura de este sensor, que tiene sus elementos indicadores de pH y de referencia puenteados por el sudor retenido. El microprocesador entonces almacena automáticamente el valor leído en su memoria temporal. Básicamente un instrumento ilustrativo, mostrado en la figura I y descrito a mayor detalle a continuación consiste de una estructura I que contiene un circuito impreso electrónico 2, una pantalla digital 3, una fuente de energía 4, y un elemento sensor del pH que hace contacto con la superficie de

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la piel apretando una tira de muñeca 6. El diagrama de bloques de este dispositivo se muestra en la figura 2. El microprocesador I opera por medio de una rutina de software almacenada en la memoria ROM 2. Esta rutina cuenta el tiempo en segundos, horas, días y meses y sirve como base de tiempo para toda la unidad. El tiempo se muestra por medio de un controlador LCD 5 que acciona una pantalla de LCD 6 apropiada. Una sonda de pH 8 que consiste de un electrodo indicador del pH 10 y un electrodo de referencia se colocan de tal manera que están constantemente en contacto con la muñeca de la usuaria mientras que se esté usando el dispositivo. La diferencia de voltaje entre el electrodo sensor 10 y el electrodo de referencia 9 se amplifican por medio de un amplificador operacional 7, y se alimentan en un convertidor A/D 4. A intervalos definidos por el software tales como una vez al día, el microprocesador 1 activa el convertidor A/D 4 y toma una muestra de voltaje del amplificador funcional 7. Este valor se convierte en su correspondiente valor de pH, y se almacena junto con los datos en la memoria RAM 3. Un teclado 11 se usa como interfaz de usuario con el microprocesador 1 para realizar actividades tales como ajustar la hora, ajustar el día del ciclo menstrual, recuperar datos de diferentes días, etc. El microprocesador, ROM, RAM y convertidor A/D y el control LCD pueden combinarse ventajosamente en un paquete de microcontrol único para ahorrar espacio y consumo de energía. Las lecturas obtenidas en el curso de ciclo menstrual toman el modelo de características mostradas en la figura 3. Las lecturas de pH son en cierta medida estables durante los primeros días después del inicio de la menstruación. Los valores de pH empiezan a disminuir alrededor de 6 a 9 días antes de la subida del LH alcanzando un punto bajo delineado con el número romano I en un promedio 5-6 días antes del aumento del LH. Este punto también se denomina “pico ácido” o “nadir”. Este nadir de pH distinto es generalmente el pH más bajo visto hasta ese punto en el ciclo. Después de este pico ácido, dentro de 1-2 días hay un aumento brusco del pH mayor de 0.3 unidades de pH y en algunos casos hasta de 1 unidad de pH, que alcanza un pico en el número romano II, en un promedio 12 días antes del aumento del LH. Finalmente este pico muestra una disminución del nivel de pH de línea base inicial a aproximadamente 1 día de la ovulación. La tarea de registrar e interpretar los datos de pH puede realizarse automáticamente. El instrumento es compacto y cuando se usa en la muñeca el sensor está en contacto constante con la piel, permitiendo que se tomen muestras sin la manipulación de la usuaria. Además el instrumento reconoce automáticamente si está presente la muñeca. Esto se debe a que el dispositivo está programado para aceptar lecturas sólo dentro de un intervalo fisiológico definido por el software, lo que no ocurriría si no existiera una muñeca con la cual realizar el puente entre el electrodo indicador del pH y el de referencia. Así cuando no se usa el dispositivo, la secuencia de lectura se realiza por medio de una rutina de software hasta que esté presente la muñeca otra vez, permitiendo que la usuaria lo use a su gusto, preferentemente durante varias horas al día. Solo es necesario que la usuaria fije el primer día de su ciclo menstrual en la memoria del dispositivo para reactivar el contador del día de ciclo, iniciando así el ciclo de lectura automático. 3

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La figura 4 ilustra el diagrama de flujo del software para hacer funcionar el dispositivo y para controlar e interpretar esos cambios de pH descritos antes. Esta rutina de software puede resumirse de la siguiente manera. Al inicio del programa el microprocesador se inicializa, seguido por la configuración de los puertos y registros. El circuito temporizador del microprocesador se inicializa y se fija para contar cada segundo. Una vez que el temporizador ha iniciado la rutina principal inicia el ciclo que actualiza la hora cada segundo. La rutina también espera una entrada del teclado o la hora cuando debe tomarse la lectura. Si se pulsa un botón una subrutina busca el botón que está activo y realiza la función apropiada. Cuando se pulsa el botón 1, el temporizador retiene y los segundos parpadean indicando que hay que fijar la hora. Al pulsar el botón 3 parpadea la siguiente división de tiempo en cada pulsación, esto es minutos, horas, días, meses, luego otra vez los segundos. Al pulsar el botón cuatro incrementa la división de tiempo correspondiente. Al oprimir el botón 2 limpia todos los botones activos y regresa a la rutina principal. Los botones 2 y 3 oprimidos simultáneamente cambia de la pantalla principal que muestra la hora y el estado de fertilidad, a la pantalla de lectura, que muestra el estado de fertilidad, el día del ciclo y las lecturas almacenadas para ese día del ciclo. Esta modalidad se usa para fijar el primer día del ciclo menstrual para buscar el día del ciclo actual o para ver lecturas previamente almacenadas. El primer día del ciclo menstrual se fija así al pulsar los botones 3 y 4 simultáneamente, lo cual incrementa un contador visual en la pantalla del contador del día del ciclo del día. Al pulsar esos botones repetidamente hasta que el número 01 aparezca en el contador del día menstrual 1. Al oprimir los botones 1 y 2 simultáneamente después esto reactiva el contador, y sigue la pista del día del ciclo. El contador del día del ciclo puede reajustarse en cualquier día al inicio del ciclo (esto es antes del día S) en tanto se introduzca la fecha correcta. Esto inicializa el muestreo A/D de la sonda, que entonces ocurre automáticamente cada día en una hora predefinida. Asumiendo que el usuario ha usado el dispositivo durante varias horas cuando se produce lectura, la sonda estará estable y puede muestrearse rápidamente (esto es, en menos de 1 segundo). Ventajosamente pueden realizarse sucesivamente varias lecturas y promediar el valor almacenado. Si el valor de pH leído está por encima del pH 6.5 o por debajo del pH 3.5 el dispositivo introduce una subrutina que no almacena la lectura sino que restablece la hora de lectura a la siguiente hora. De esta manera el dispositivo evita registrar valores erróneos que pueden presentarse si el sensor esta colocado inapropiadamente en la muñeca o si el dispositivo ya no se utiliza. Para los objetivos de la invención, existen tres niveles de estado de fertilidad definidos. El primero es la fase no fértil (NF) o estado que es el período a partir del primer día del ciclo menstrual hasta aproximadamente 4 días antes de la ovulación. Una segunda fase no fértil (NF) que se inicia aproximadamente 1 día después de la ovulación al final del ciclo menstrual. La fase o el estado fértil (FT) se define como el período 4 días antes de la ovulación hasta un día después de la ovulación. La fase o el estado de ovulación se define como el período inmediatamente después del pico LH de la sangre y que dura entre 1-2 días. Al final de cada día el dispositivo incrementa el contador de día 4

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del ciclo y entonces determina el estado de fertilidad del usuario. Esto se realiza utilizando un algoritmo de software para el reconocimiento del modelo como se muestra en la figura 4. El algoritmo asume un estado no fértil (NF) durante 1-4 días y lo visualiza en la pantalla principal y de lectura. En el día 5 el dispositivo empieza a buscar el pico de la acidez de sudor ecrino (nadir de pH). Esto lo hace mirando la ultima lectura de pH y determinando si es 0.3 unidades de pH mayor a uno de los dos días previos. Si esto no es cierto entonces se muestra NF y se almacena con la lectura actual. Si esto es cierto, entonces el algoritmo busca si uno de los dos días previos fue el pH menor en 4 días. Si esto no es cierto, entonces NF se muestra y se almacena. Si esto es cierto, entonces el pico ácido ha pasado y este es el primer día fértil. Un icono fértil “FT” se muestra y se almacena con esta lectura y los tres días después de eso. En el quinto día el algoritmo busca de nuevo determinar si se ha producido el pico de pH (número romano II en la figura 3). Determina si la lectura actual es menor que la mayor lectura de pH en los últimos 3 días. Si esto no es cierto, es más probable que el pico sea la lectura actual y así se agrega otro “FT”. Si esto es cierto el pico pasa y este es el día de aumento de la LHH. Así, se muestra un “OV” y almacena con la lectura. Al siguiente día finalmente se muestra “FT” seguido por “NF” para todos los días hasta el final del ciclo. Este algoritmo es así dinámico porque puede alargarse el período fértil mínimo si el tiempo entre el pico ácido y el pico de pH alto es mayor de lo esperado. En cualquier momento durante el ciclo el usuario puede revisar el estado de fertilidad y las lecturas para cualquier día del ciclo. Esto se realiza llamando a la pantalla de lectura pulsando los botones 2 y 3 simultáneamente, y aumentándose entonces el contador del ciclo al pulsar los botones 3 y 4 simultáneamente hasta que aparezca el ciclo deseado. Al regresar a la pantalla principal se muestra automáticamente el día del ciclo actual. El electrodo de combinación de detección de pH consiste en un electrodo de detección de pH 12, un electrodo de referencia 14, y una estructura 15 que los sostiene en el mismo plano. El electrodo sensor 14 puede ser cualquier electrodo capaz de convertir un pH variable en una señal electrónica, tal como un electrodo de recubrimiento de vidrio, un electrodo de membrana ionofórica, un electrodo intercambiador de cationes, etc. Ventajosamente el electrodo esta configurado de tal manera que requiere poco mantenimiento, tal como el relleno de fluido y calibración, y debe funcionar efectivamente bajo condiciones de escasa agua. Esto puede obtenerse utilizando un electrodo sensor con un bajo contenido de agua o un electrodo de detección del estado sólido de desviación preferentemente no mayor al mV/día. Un electrodo de estado sólido puede definirse para los objetivos de esta aplicación como el que contiene poca o ninguna solución de relleno o antes de la hidratación. Un ejemplo de ese esas configuraciones de electrodo posibles se describe de la siguiente manera: a) Un electrodo similar al descrito en la patente de EE.UU. de Banks y otras no. 4.814.060 que consiste en una estructura, un alambre de plata / cloruro de plata, una solución de relleno interno de i) 80-90% de formamida ii) 10-20% de HzO iii) NaClO.001-0.1M

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iv) AgNOj saturado v) alcohol polivinilo para la gelificación vi) un agente hidroscópico y una membrana ionofórica sensible a H+ que cubre el extremo abierto de la estructura que comprende i) 1% ETH1907 ionoforo ii) 1% de tetrakis(p-clorofenil)borato de potasio iii) 20% de cloruro de polivinilo (PVC) iv) 58% de sebecato de dioctilo como plastificador alternativamente b) un electrodo similar al descrito en la patente de EE.UU. no. 4.582.589 de Ushizawa y otros que consiste en un substrato de platino o carbono aislado en todo menos en un lado, el lado expuesto tiene su superficie recubierta con un polímero sensible al pH tal como 1-aminopiridina y piridina por medio de la polimerización por oxidación electroquímica. c) un electrodo similar al descrito en la solicitud de patente de EE.UU. de Yamaguchi y otros, no. 5.133.856 que consiste en una membrana ionofórica ETH1907, que cubre un elemento conductor de gráfico que ha sido depositado en el una película polimérica redox reversible. El electrodo de referencia al electrodo sensor acompañante puede también tener cualquier configuración estándar tal como un electrodo de referencia calomel, referencia de plata / cloruro de plata, etc. pero preferentemente no requiere relleno de soluciones internas y es estable respecto a los iones interferentes y el secado. Ejemplos de esos electrodos incluyen: d) un electrodo similar al de la patente de EE.UU. no. 4.653.499 de Murray y otros, que consiste en un electrodo no acuoso en estado sólido que consiste en un alambre de plata / cloruro de plata recubierto con una capa seca de KCI cristalino y cubierto con una membrana de acetato butirato de celulosa. 5) Un electrodo similar al de Banks y otros, pero con una membrana de acetato butirato de celulosa en lugar de membrana ionofórica. Puede utilizarse una membrana ionofórica sensible al pH no sólida con un electrodo de referencia de calomelanos siempre que se tenga cuidado en evitar que los electrodos se sequen. Un ejemplo de este dispositivo se describe en el ejemplo 1. Ejemplo 1 Se construyó un electrodo de membrana ionofórica de detección de PH, realizando una solución de 167 mg de cloruro de polivinilo (PVC), 385 mg de sebecato de dioctilo, 6 mg de tetrakis (p-clorofenil)borato de potasio y 6 mg de ionoforo de ETH1907 en 4 ml de tetrahidrofurano (THF). Esta solución se vertió en una caja de petri de 4 cm de diámetro y la membrana resultante tras la evaporación se cortó a un diáme-

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tro de 1,5 cm y se adhirió al extremo de un tubo de PVC usando una solución saturada de PVC en THF. Una vez seco, este tubo se llenó con solución saturada de KC1, y un electrodo de plata / cloruro de plata se insertó en la solución. El tubo se cerró después por medio de una unión roscada y un plomo conectado al alambre de plata por medio de un orificio en la parte superior. Se encontró que este electrodo, después de la hidratación, tenía una carga potencial de aprox. 56 mV/división de pH, y fue lineal en el intervalo de pH de 4 a 7. Este electrodo se usó en combinación con un electrodo de referencia de calomelanos estándar para medir el pH del sudor de la piel de varias mujeres colocando los dos electrodos a 1 cm entre sí en la superficie de la palma, la superficie de la muñeca superior o bien en la superficie de la muñeca inferior. La diferencia de potencial entre el electrodo sensor y la sonda se amplificó usando un amplificador operacional Cmos CA 32450 y el valor calibrado se mostró en una pantalla de LCD usando un controlador LCD 7106. El electrodo detector se calibró usando soluciones amortiguadoras de pH estándar antes de cada lectura. Las lecturas de los tres puntos de cada mujer se promediaron para el día, y se tomaron lecturas casi cada día durante su ciclo menstrual. Las lecturas de pH para seis ciclos menstruales de 4 mujeres se muestran en la figura 4. Como puede observarse en la figura, en todas las mujeres estudiadas hubo una acidificación importante de un promedio de 0,4 unidades de pH aproximadamente 5,5 días (SD=+/-0.4 días) antes de su pico de LH medido usando ensayos de orina estándar para LH. Esta acidificación en todos los casos fue seguida por una importante alcalinización de un promedio de 0,7 unidades de pH que fue pico 1,7 días (SD=+/-0.79 días) antes del pico LH y que corresponde cercanamente al pico sanguíneo esperado de estrógenos totales. Se produjo una segunda acidificación rápida de un promedio de 0,4 unidades de p-H en el momento aproximado de ovulación, nivelándose aproximadamente 13 horas después el pico de LH en la orina (SD=+/-5.4 horas). Se entenderá que aunque se han descrito varias características de la invención con respecto a una u otra de las realizaciones de la invención, las diferentes características y realizaciones de la invención pueden combinarse o usarse conjuntamente con otras características y realizaciones de la invención como se describe e ilustra aquí. Aunque esta descripción ha descrito e ilustrado ciertas realizaciones preferidas de la invenci6n, debe entenderse que la invención no queda limitada a esas realizaciones particulares.

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REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para determinar el estado de fertilidad de una mujer, que comprende el control de los cambios diarios en el pH del sudor ecrino de la mujer para desarrollar un modelo observado de cambios en el pH de sudor ecrino, caracterizado en que se determina el estado de fertilidad de la mujer a partir del modelo observado de cambios en el pH de sudor ecrino. 2. Procedimiento para determinar el estado de fertilidad de una mujer durante su ciclo menstrual, que comprende el control del ciclo de pH de sudor ecrino de la mujer diariamente caracterizado en que se determina el comienzo del período fértil como el primer día de un aumento del pH de por lo menos 0.3 unidades de pH después de un nadir de pH distinto. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el estado fértil de la ovulación se determina que ha ocurrido aproximadamente 5,5 días después de un nadir de pH distinto. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual es estado fértil de la ovulación se determina que ha ocurrido aproximadamente 4 días después del primer día de un aumento en el pH de cuando menos 0,3 unidades de pH después de un nadir de pH distinto. 5. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1,2 y 4, en el cual el sudor ecrino se capta de la superficie de la piel de la mujer antes de que se mida su pH. 6. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3 y 4 en el cual el pH del sudor ecrino se mide en la superficie de la piel de la mujer. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el sudor ecrino se capta de la superficie de la piel de la mujer antes de que se mida su pH. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 en el cual el pH del sudor ecrino se mide en la superficie de la piel de la mujer. 9. Dispositivo para determinar el estado de fertilidad de una mujer que comprende medios para detectar los valores de pH, medios para analizar los valores de pH y medios (3,6) para indicar cuándo los cambios en los valores de pH corresponden aun modelo caracterizado en que los medios para indicar cuándo los cambios en dichos valores de pH corresponden a un modelo también determinan también cuando los cambios en dichos valores de pH corresponden a un modelo predeterminado indicativo del estado de fertilidad del sujeto y se determina que se produce un estado fértil de ovulación aproximadamente 5,5 días después de un nadir distinto en el modelo predeterminado, visualizándose dicho estado fértil a través de medios de visualización. 10. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado en que el modelo predeterminado de valores de pH comprende un valor de pH diario actual mayor que el de los valores de los dos días anteriores, por lo menos 0,3 unidades de pH, siendo uno de los dos valores de los días previos el valor de pH mas bajo de por lo menos los últimos 3 días, indicando el inicio del estado fértil. 11. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado en el modelo predeterminado de valores de pH comprende un valor de pH diario actual que se produce por lo menos 4 días después del inicio 6

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del modelo de estado fértil que es menor que el mayor pH de los tres días previos, indicando el inicio de la ovulación. 12. Dispositivo según la reivindicación 9m caracterizado en que comprende: a) medios de memoria de sólo lectura (2) para almacenar un programa de diagnóstico para determinar el estado de fertilidad de la mujer a partir de los valores de datos de pH de sudor ecrino; b) medios de memoria borrable (3) para almacenar los valores de datos de pH de sudor ecrino; c) comprendiendo dichos medios (3,6) para indicar cuándo los cambios en dichos valores de PH corresponden a un modelo predeterminado medios de visualización para mostrar los caracteres que representan el estado de fertilidad; d) medios (8) para detectar el valor de pH del sudor ecrino de un sujeto y emitir señales de salida analógicas correspondientes; e) medios de conversión (4) para convertir las señales analógicas en señales digitales; f) medios de entrada que permiten la introducción de datos por parte de la mujer; g) un microprocesador (1) para controlar el procesamiento de datos con dicho programa de diagnóstico, estando comentado dicho microprocesador a la memoria de sólo lectura (2), la memoria borrable (3), los medios de visualización (6), los medios de conversión (4) y los medios de entrada en el que el programa de diagnóstico comprende unos algoritmos para el reconocimiento de modelos predeterminados de valores de datos, aplicándose dichos algoritmos a dichos valores de datos diarios actuales y dichos valores de datos diarios almacenados por el citado microprocesador (1), controlando dicho microprocesador (1) los citados medios de visualización (2) para que muestre los caracteres que representen uno de varios estados de fertilidad del sujeto en respuesta al reconocimiento de un modelo correspondiente de los citados modelos predeterminados. 13. Dispositivo para determinar el estado de fertilidad de una mujer de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado en que dicho programa de diagnostico comprende primeros y segundos algoritmos para el reconocimiento de primeros y segundos modelos de valores de datos, siendo dicho primer modelo tal que el valor de pH diario actual es mayor que uno de los valores de dos días previos en por lo menos 0,3 unidades de pH, siendo uno de los valores de dos días previos el valor de pH más bajo de por lo menos los últimos tres días, siendo el segundo modelo el valor de pH diario actual que se produce por lo menos 4 días después del primer modelo más bajo que el valor de pH mayor de los 3 días previos. 14. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado en que dichos medios de detección (8) comprenden un electrodo indicador del pH (10) y un electrodo de referencia (1). 15. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado en que dichos medios de detección (8) comprenden un electrodo indicador del pH de estado sólido (10) y un electrodo de referencia (9). 16. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado en que dichos medios de detección comprenden un electrodo indicador del pH que utiliza una membrana ionofórica. 17. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación

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12, caracterizado en que el citado dispositivo comprende medios (6) para fijarse a la piel del sujeto, de

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manera que los medios de detección hacen contacto con la piel. 5

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