19

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

A61K 31/4174 (2006.01) A61P 15/02 (2006.01) A61P 31/10 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01)

ESPAÑA

12

11 Número de publicación: 2 262 353

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99963905 .7

86 Fecha de presentación : 15.11.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1051162

87 Fecha de publicación de la solicitud: 15.11.2000

54 Título: Procedimientos y equipos para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal con nitrato de miconazol.

30 Prioridad: 20.11.1998 US 197019

73 Titular/es: McNEIL-PPC, Inc.

199 Grandview Road Skillman, New Jersey 08558, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Upmalis, David, H.

16.11.2006

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carpintero López, Francisco

ES 2 262 353 T3

16.11.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 262 353 T3 DESCRIPCIÓN Procedimientos y equipos para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal con nitrato de miconazol. 5

10

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de nitrato de miconazol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de candidiasis vulvovaginal y, más particularmente, al tratamiento de candidiasis vulvovaginal utilizando una única dosis de nitrato de miconazol aplicada intravaginalmente y dosis adicionales de nitrato de miconazol aplicadas tópicamente en la vulva. Antecedentes de la invención

15

20

25

30

La candidiasis vulvovaginal es una forma relativamente común de infección causada por levaduras. El tratamiento de la candidiasis vulvovaginal con la composición antifúngica de nitrato de miconazol es bien conocido. El régimen más común de tratamiento de la candidiasis vulvovaginal con nitrato de miconazol comprende la aplicación intravaginal de una crema u otro vehículo farmacéuticamente aceptable que contienen nitrato de miconazol, una vez al día durante 1, 3 ó 7 días dependiendo de la concentración de nitrato de miconazol en la crema. Por tanto, los preparados comerciales para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal con nitrato de miconazol comprenden una provisión de supositorios vaginales o una crema que contiene nitrato de miconazol y un aplicador adecuado para la administración del nitrato de miconazol intravaginalmente. Mientras que estos procedimientos de tratamiento de la candidiasis vulvovaginal son altamente eficaces, existe una cierta cantidad de incomodidades e inconvenientes para el paciente derivados de la necesidad de aplicar repetidamente el nitrato de miconazol intravaginalmente. Ambas desventajas pueden afectar al cumplimiento de la paciente y, por lo tanto, a la eficacia del tratamiento. Además, el alivio de los síntomas puede tardar de 4 a 5 días o más. A. Yo Le Sian et al. (mykosen 23 (7), 1980, p. 373-377) describen un estudio sobre el tratamiento de 67 mujeres premenopáusicas que mostraban signos y síntomas de vaginitis y con un cultivo positivo de cándida vaginal, con un solo óvulo que contenía 1200 mg de miconazol. Una semana después del tratamiento un 89,2% de las pacientes se curaron micológicamente y después de un mes sólo un 10,7% tuvo recaída.

35

M. Gummerus et al. (mycoses 31 (3), 1988, p. 159-162) describen un estudio sobre el tratamiento vaginal de 252 pacientes que tenían síntomas de candidiasis vaginal y un cultivo positivo de Candida albicans, con 100 mg de miconazol una vez al día durante 7 días o con 400 mg de miconazol durante 3 días o con una cápsula que contenía 1200 mg de miconazol. Además, se revela que usualmente 1200 mg de miconazol fueron suficientes. Se puede administrar como una única dosis o durante tres días, especialmente en candidiasis vaginal aguda.

40

De acuerdo con esto, se necesitan procedimientos mejorados para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal con nitrato de miconazol que sean más convenientes y más cómodos que los procedimientos conocidos y que proporcionen un alivio más rápido de la candidiasis vulvovaginal. Sumario de la invención

45

La presente invención se dirige a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal que consiste esencialmente en los pasos siguientes: (a) la administración de una dosis única de una cantidad eficaz de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable intravaginalmente; y (b) la aplicación del nitrato de miconazol a la vulva en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

50

Asimismo, la presente invención se dirige a un equipo para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal que comprende: (a) una sola dosis de una cantidad efectiva de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una forma adaptada para ser administrada intravaginalmente; y (b) una cantidad de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable adaptado para ser aplicado tópicamente a la vulva.

55

Descripción detallada de la(s) realización(es) preferente(es)

60

65

Se ha descubierto que la administración intravaginal de una sola dosis de nitrato de miconazol en combinación con la administración tópica de una crema de nitrato de miconazol a la vulva es por lo menos tan eficaz como los regímenes de tratamiento conocidos anteriormente que comprenden de 3 a 7 dosis intravaginales diarias de nitrato de miconazol y resulta en un alivio más rápido de los síntomas de la candidiasis vulvovaginal. En particular, los estudios que comparan la eficacia de los regímenes intravaginales estándar de tratamiento de 7 días con nitrato de miconazol con los regímenes de tratamiento que comprenden una sola dosis intravaginal de nitrato de miconazol en combinación con una crema de nitrato de miconazol aplicado tópicamente a la vulva, encontraron que el tratamiento intravaginal de dosis única de nitrato de miconazol en combinación con una crema tópica de nitrato de miconazol resultó en tasas más rápidas de curación terapéutica y en tasas equivalentes de curación microbiológica y clínica. Comparaciones similares de las terapias de 3 días con las de 7 días no han presentado tal efecto. 2

ES 2 262 353 T3 El uso de nitrato de miconazol para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal de acuerdo con la presente invención comprende los pasos siguientes: (a) la administración de una única dosis de una cantidad eficaz de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable intravaginalmente; y (b) la aplicación de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable a la vulva según la necesidad. 5

10

15

20

La dosis de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable administrado intravaginalmente puede ser en la forma de una cápsula de gelatina, de una crema o cualquier otro sistema de distribución intravaginal. La dosis intravaginal de nitrato de miconazol comprende preferiblemente de 400 a 2000 mg de nitrato de miconazol, óptimamente de 600 a 1200 mg de nitrato de miconazol. Los sistemas de distribución y vehículos farmacéuticamente aceptables para el nitrato de miconazol administrado intravaginalmente son conocidos para los especialistas ordinarios en este campo. La dosis de nitrato de miconazol aplicada tópicamente a la vulva puede ser una crema u otro vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene desde un 1% a un 4% de nitrato de miconazol en mg en una forma adaptada para ser aplicada tópicamente. Uña crema tópica preferente que comprende un 2% de nitrato de miconazol está comercializada por Advanced Care Products, Personal Products Co. como MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM. Se cree que además de los efectos sinérgicos de la combinación de la dosis intravaginal única de nitrato de miconazol con las dosis tópicas aplicadas a la vulva, las dosis tópicas proporcionan un alivio temporal inmediato de los síntomas de la candidiasis vulvovaginal. De acuerdo con esto, la dosis de nitrato de miconazol aplicada a la vulva se aplica preferentemente 1-2 veces al día según la necesidad hasta un máximo de 7 días para el alivio temporal inmediato de los síntomas de la candidiasis vulvovaginal. La invención se aclarará en mayor profundidad mediante consideración de los Ejemplos siguientes, que pretenden ser meramente ejemplares.

25

Ejemplos

30

Como se utiliza aquí, “curación clínica” significa que no se detectaron síntomas de candidiasis vulvovaginal después de un examen médico. “Curación microbiológica” significa que un cultivo para la candidiasis fue negativo. “Curación terapéutica” significa que no se prescribió un tratamiento adicional para la candidiasis vulvovaginal. Ejemplo 1

35

Se realizó un estudio comparando los resultados del tratamiento de la candidiasis vulvovaginal con: (1) una única dosis de 1200 mg de nitrato de miconazol en una cápsula de gelatina en una base de ungüento administrada intravaginalmente en combinación con MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con instrucciones para la aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático); versus (2) crema vaginal MONISTAT® 7.

40

La población de estudio fue la siguiente. Participaron 278 pacientes con candidiasis vulvovaginal. 266 (96%) de las pacientes fueron válidas para seguridad. 213 (77%) de las pacientes fueron válidas para eficacia en la primera visita de regreso. 196 (71%) de las pacientes fueron válidas para la eficacia global. Alrededor del 60% de las pacientes eran blancas, con la. mayoría de las pacientes restantes bien hispánicas o negras. La edad media de las pacientes era de 3334 años. Justo por encima de un tercio de las pacientes informó sobre el uso de contraceptivos orales. La gravedad de la enfermedad fue ligera o moderada en más del 90% de las pacientes. Del 4 al 7% de las pacientes presentaron enfermedad grave. Los dos grupos de tratamiento se mostraron comparables en línea base.

45

Los resultados del tratamiento en el ejemplo 1 se muestran en las tablas 1 y 2. 50

TABLA 1

Grupo 1: Óvulo vaginal de nitrato de miconazol (1200 mg) y crema vaginal externa MONISTAT® (N = 99)

55

60

Grupo 2: Crema vaginal MONISTAT® 7 (N = 97)

Tasa de curación global

n

%

n

%

Clínica

81

81,8

79

81,4

Microbiológica

75

75,8

71

73,2

Terapéutica

71

71,7

68

70,1

65

3

ES 2 262 353 T3 TABLA 2

Grupo 1: Óvulo vaginal de nitrato de miconazol (1200 mg) y crema vaginal externa MONISTAT®

5

10

15

20

Grupo 2: Crema vaginal MONISTAT® 7

Alivio en 3 días

29/94

(30,9%)

15/92

(16,3%)

Alivio en 7 días

66/94

(70,2%)

64/92

(69,6%)

Las tasas globales de curación clínica, microbiológica y terapéutica fueron casi idénticas en los dos grupos de tratamiento. Estadísticamente, no hubo diferencia significante en las tasas de curación terapéutica global (p = 0,96). Los intervalos de confianza del 95% para la diferencia en las tasas globales de curación, en las tasas de curación clínica (-10,5%, 11,2%), en las tasas de curación microbiológica (-9,7%, 14,8%) y en las tasas de curación terapéutica (-11,1%, 14,3%) indican que las dos formulaciones son terapéuticamente equivalentes. Sin embargo, el alivio del picor y del ardor/irritación fue significativamente más alto en el grupo 1 en el día 3 (p = 0,025). El tiempo medio para el alivio de los síntomas fue de cuatro días en el grupo 1 y de cinco días en el grupo 2. Ejemplo 2

25

30

35

Un estudio idéntico en diseño al presentado en el Ejemplo 1, se realizó sobre una segunda población. En el Ejemplo 2, la población del estudio fue la siguiente. Participaron 280 pacientes con candidiasis vulvovaginal. 271 (97%) de las pacientes fueron válidas para seguridad. 205 (73%) de las pacientes fueron válidas para eficacia en la primera visita de regreso. 194 (69%) de las pacientes fueron válidas para la eficacia global. En el grupo 2 algunas pacientes menos fueron evaluables tanto en la primera visita de regreso como globalmente a causa de fallos de rastreo que tuvieron lugar en este grupo. Alrededor del 70% de las pacientes eran blancas, con la mayoría de las pacientes restantes bien negras o hispánicas. La edad media de las pacientes era de 36,3 años. Sobre un 20-25% de las pacientes informaron sobre el uso de contraceptivos orales. La gravedad de la enfermedad fue ligera o moderada en más del 95% de las pacientes. El 2% de las pacientes presentaron enfermedad grave. Los dos grupos de tratamiento se mostraron comparables en la línea base. Los resultados del tratamiento en el Ejemplo 2 se muestran en las Tablas 3 y 4. TABLA 3

Grupo 1: Óvulo vaginal de nitrato de miconazol (1200 mg) y crema vaginal externa MONISTAT® (N = 104)

40

45

50

Grupo 2: Crema vaginal MONISTAT® 7 (N = 90)

Tasa de curación global

n

%

n

%

Clínica

72

69,2

63

70,0

Microbiológica

72

69,2

62

68,9

Terapéutica

64

61,5

55

61,1

TABLA 4 55

Grupo 1: Óvulo vaginal de nitrato de miconazol (1200 mg) y crema vaginal externa MONISTAT® 60

Grupo 2: Crema vaginal MONISTAT® 7

Alivio en 3 días

41/100

(41,0%)

19/85

(22,4%)

Alivio en 7 días

66/100

(66,0%)

59/85

(69,4%)

65

Las tasas globales de curación clínica, microbiológica y terapéutica fueron casi idénticas en los dos grupos de tratamiento. Estadísticamente, no hubo diferencia significativa en las tasas de curación terapéutica global (p = 0,775). Los intervalos de confianza del 95% para la diferencia en las tasas globales de curación, en las tasas de curación 4

ES 2 262 353 T3 clínica (-13,7, 12,2) en las tasas de curación microbiológica (-12,7, 13,4) y en las tasas de curación terapéutica (-13,3, 14,2) indican que las dos formulaciones son terapéuticamente equivalentes. Sin embargo, el alivio del picor y del ardor/irritación fue significativamente más alto en el grupo 1 en el día 3 (p = 0,008). El tiempo medio para el alivio de los síntomas fue de tres días en el grupo 1 y de cuatro días en el grupo 2. 5

Ejemplo 3

10

Se realizó un estudio de rangos de dosis comparando: (1) diversas dosis de nitrato de miconazol en formulaciones en crema de una sola dosis en combinación con MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con instrucciones para su aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático); versus (2) MÓNISTAT® 7 crema vaginal. Las pacientes se seleccionaron al azar de acuerdo con uno de los cinco regímenes siguientes:

15

Grupo 1:

una dosis única intravaginal de 2,5 gramos de crema vaginal al 16% de nitrato de miconazol que contiene 400 mg de nitrato de miconazol en combinación con MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con instrucciones para su aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático);

20

Grupo 2:

una dosis única intravaginal de 5 gramos de crema vaginal al 8% de nitrato de miconazol que contiene 400 mg de nitrato de miconazol en combinación con MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con instrucciones para su aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático);

25

Grupo 3:

una dosis única intravaginal de 5 gramos de crema vaginal al 12% de nitrato de miconazol que contiene 600 mg de nitrato de miconazol en combinación con MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con las instrucciones para su aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático);

30

Grupo 4:

una dosis única intravaginal de 5 gramos de crema vaginal al 16% de nitrato de miconazol que contiene 800 mg de nitrato de miconazol en combinación con MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con instrucciones para su aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático); y

35

Grupo 5:

7 dosis diarias de crema vaginal MONISTAT® 7 (2% de nitrato de miconazol) que contiene cada una 100 mg por dosis de nitrato de miconazol.

40

45

La población del estudio fue la siguiente. Participaron 230 pacientes con candidiasis vulvovaginal. 228 (99%) de las pacientes fueron válidas para seguridad. 186 (81%) de las pacientes fueron válidas para eficacia. La edad media de las pacientes por grupos de tratamiento era de 34,5 años a 38,3 años. Del 59,1% al 72,9% de las pacientes eran blancas, con la mayoría de las pacientes restantes clasificadas como negras o hispánicas. El uso de contraceptivos orales por grupo de tratamiento se extendía desde el 15,9 al 34,1%. La gravedad de la enfermedad fue ligera o moderada en más de un 90% de las pacientes, con un 2,3% a 9,1% de las pacientes por grupo de tratamiento que presentaban enfermedad grave. A pesar de algunas diferencias, los cinco grupos de tratamiento fueron razonablemente comparables en la línea base. Los resultados del tratamiento en el Ejemplo 3 se muestran en las Tablas 5 y 6.

50

TABLA 5

Curación clínica

Curación microbiológica

Curación terapéutica

n

%

n

%

n

%

Grupo 1

32/36

88,9

27/36

75,0

25/36

69,4

Grupo 2

36/37

97,3

27/37

73,0

27/37

73,0

Grupo 3

39/42

92,9

36/42

85,7

34/42

81,0

Grupo 4

35/38

92,1

35/38

92,1

32/38

84,2

Grupo 5

29/33

87,9

27/33

81,8

26/33

78,8

55

Grupo de estudio

60

65

5

ES 2 262 353 T3 TABLA 6 Alivio sintomático en el día 3 5

10

Grupo de estudio

Alivio sintomático en el día 7

n

%

n

%

Grupo 1

7/34

21

22/34

65

Grupo 2

16/31

52

25/31

81

Grupo 3

13/39

33

31/39

79

Grupo 4

10/38

26

33/38

87

Grupo 5

4/29

14

20/29

69

15

20

25

Las tasas de curación clínica, microbiológica y terapéutica fueron aceptables para los cinco regímenes de tratamiento. Las tasas de curación microbiológica y terapéutica fueron más altas en los grupos 3 y 4. Las proporciones de pacientes que obtuvieron un alivio sintomático en los días 3 y 7 variaron ampliamente, con las tasas más altas en ambos intervalos de tiempo en los grupos 2-4. El tiempo medio para el alivio de los síntomas fue también bastante variable: 3 días en el grupo 2; 4 días en los grupos 1 y 3; y 5 días en los grupos 4 y 5. Aunque no se realizó el análisis estadístico de las tasas de curación en el día 3 debido a la limitación en el tamaño de muestra, parece que las tasas de curación en el día 3 son más altas para los grupos 1-4 (dosis única intravaginal más regímenes de crema tópica) que para el grupo 5 (7 días de régimen de dosis intravaginal). Ejemplo 4

30

35

40

45

(Ejemplo comparativo) Se realizó un estudio comparando: (1) un régimen de supositorios MONISTAT® 3 (200 mg de nitrato de miconazol) más MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con instrucciones para su aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático); contra (2) un régimen de crema vaginal MONISTAT® 7 (5 gramos, 100 mg de nitrato de miconazol) más MONISTAT® EXTERNAL VULVAR CREAM (con instrucciones para su aplicación según la necesidad, hasta dos veces al día, para un alivio sintomático). La población del estudio fue la siguiente. Se reclutaron 263 pacientes. 257 (98%) de las pacientes fueron válidas para seguridad. 195 (74%) de las pacientes fueron válidas para la eficacia en la primera visita de regreso. 183 (70%) de las pacientes fueron válidas para la eficacia global. Justo por encima del 60% de las pacientes eran caucasianas y aproximadamente un 29% de las pacientes eran negras. Las mujeres tratadas con MONISTAT® 3 eran alrededor de 2 años mayores que las mujeres tratadas con MONISTAT® 7 (36,3 vs. 34,7 años). El uso de contraceptivos orales fue menos frecuente en MONISTAT® 3 (23% vs. 34%). Más pacientes tratadas con MONISTAT® 7 admitieron tener contacto sexual y no siempre utilizar un preservativo entre la admisión y la primera visita de regreso y también entre la primera y la segunda visita. La gravedad de la enfermedad fue ligera o moderada en más del 90% de las pacientes en la línea base. Los dos grupos se mostraron razonablemente comparables en general. Los resultados del tratamiento en el Ejemplo 4 se muestran en la Tabla 7. TABLA 7

50

Días transcurridos hasta el alivio en las pacientes válidas para eficacia global Grupo 1: supositorios vaginales de MONISTAT® 3 y crema vulvar externa MONISTAT®

Grupo 2: crema vaginal MONISTAT® 7 y crema vulvar externa MONISTAT®

Día 3

32/91 (35%)

20/90 (22%)

Día 7

63/91 (69%)

58/90 (64%)

55

60

65

Las tasas de curación global clínica, microbiológica y terapéutica fueron comparables en los dos grupos de tratamiento. Las tasas de curación fueron asimismo comparables en las pacientes válidas para eficacia en la primera visita de regreso. La diferencia entre los grupos 1 y 2 en el alivio sintomático en el día 3 no fue estadísticamente significativa.

6

ES 2 262 353 T3 REIVINDICACIONES

5

10

15

1. El uso del nitrato de miconazol para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar a una paciente que padece candidiasis vulvovaginal mediante un procedimiento que consiste esencialmente en los pasos siguientes: (a) una sola dosis de una cantidad efectiva de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable para ser administrada intravaginalmente en combinación con (b) el nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable para ser aplicado a la vulva, en el cual la dosis única de nitrato de miconazol administrado intravaginalmente comprende de 400 a 2000 mg de nitrato de miconazol. 2. El uso de nitrato de miconazol de la reivindicación 1 en el cual la única dosis de nitrato de miconazol administrada intravaginalmente comprende de 600 a 1200 mg de nitrato de miconazol. 3. El uso de nitrato de miconazol de la reivindicación 1 en el cual la única dosis de nitrato de miconazol administrada intravaginalmente comprende 2,5 g de crema de nitrato de miconazol al 16%, 5 g de crema de nitrato de miconazol al 8%, 5 g de crema de nitrato de miconazol al 12% o 5 g de crema de nitrato de miconazol al 16%. 4. El uso de nitrato de miconazol de la reivindicación 1 en el cual el paso (b) se realiza 1-2 veces al día.

20

5. El uso de nitrato de miconazol de la reivindicación 1 en el cual el paso (b) se realiza 1-2 veces al día durante aproximadamente 7 días. 6. El uso de nitrato de miconazol de la reivindicación 2 en el cual el paso (b) se realiza 1-2 veces al día durante aproximadamente 7 días.

25

30

7. Un equipo para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal que comprende: (a) una sola dosis de una cantidad eficaz de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una forma adaptada para ser administrada intravaginalmente; (b) una cantidad del nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable adaptado para ser aplicado tópicamente a la vulva, en el cual la dosis única de nitrato de miconazol adaptada para ser administrada intravaginalmente comprende de 400 a 2000 mg de nitrato de miconazol. 8. El equipo de la reivindicación 7 en el cual la única dosis de nitrato de miconazol adaptada para ser administrada intravaginalmente comprende de 600 a 1200 mg de nitrato de miconazol.

35

40

45

9. El equipo de la reivindicación 7 en el cual la única dosis de nitrato de miconazol adaptada para ser administrada intravaginalmente comprende 2,5 g de crema de nitrato de miconazol al 16%, 5 g de crema de nitrato de miconazol al 8%, 5 g de crema de nitrato de miconazol al 12% o 5 g de crema de nitrato de miconazol al 16%. 10. El equipo de la reivindicación 7 en el cual la cantidad de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable adaptada para ser aplicada tópicamente a la vulva es una cantidad suficiente para ser aplicada 1-2 veces al día durante aproximadamente 7 días. 11. El equipo de la reivindicación 9 en el cual la cantidad de nitrato de miconazol en un vehículo farmacéuticamente aceptable adaptado para ser aplicado tópicamente a la vulva es una cantidad suficiente para ser aplicada 1-2 veces al día durante aproximadamente 7 días.

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65

7