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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 219 811

51 Int. Cl. : A61K 31/427

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A61K 31/497 C07D 417/04 A61P 29/00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 98112974 .5

86 Fecha de presentación: 13.07.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 0894497

87 Fecha de publicación de la solicitud: 03.02.1999

54 Título: Utilización de compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona como analgésico.

30 Prioridad: 31.07.1997 DE 197 32 928

73 Titular/es: Grünenthal GmbH

Zieglerstrasse 6 52078 Aachen, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.12.2004

72 Inventor/es: Zimmer, Oswald y

Selve, Norma

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Gil Vega, Víctor

ES 2 219 811 T3

01.12.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 219 811 T3 DESCRIPCIÓN Utilización de compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona como analgésico. 5

La invención se refiere a la utilización de compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona para la producción de medicamentos para el tratamiento del dolor.

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El dolor es una vivencia subjetiva de los sentidos que se compone de un componente sensorial y uno afectivo. Los aspectos fisiológicos del origen del dolor comprenden la recepción de cada estímulo físico-químico con una intensidad potencial que amenaza los tejidos con activación de los así llamados nociceptores, especialmente nocisensores unió polimodales de vías nerviosas ascendentes, primarias de alto umbral. Al considerar los aspectos patofisiológicos del origen del dolor pueden estar modificadas, generalmente, todas las partes del sistema nociceptivo: la recepción por los nocisensores, la transmisión a nivel espinal, la percepción, la concienciación y el procesamiento a nivel supraespinal.

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Pueden producirse cambios plásticos y estados crónicos debido a trastornos en el sistema aferente pero también por trastorno de las percepciones y del procesamiento así como por trastornos en el sistema descendente, de control, endógeno de inhibición del dolor. En el caso del dolor crónico o neuropático se produce entre otros la sensibilización de los nocisensores a través de substancias endógenas o exógenas.

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Si la aplicación del estímulo es duradera o en caso de trastorno en la integridad de los nociceptores se puede producir en el nivel espinal una sensibilización secundaria y también central. Tales fenómenos son conocidos, especialmente, en los procesos de inflamación crónicos, por ejemplo en el caso de la artritis reumatoide.

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Las hormonas tisulares vertidas en la zona del nocisensor de células locales de inflamación y promotores de la inflamación y los transmisores (histamina, serotonina, prostaglandina, interleuquina 1) pueden conducir a la sensibilización de los nociceptores con un umbral de estímulo reducido y una mayor actividad espontánea, conduciendo los procesos largos de inflamación con una aplicación permanente del estímulo, finalmente, a la reflexión de procesos de adaptación también a niveles espinales y supraespinales.

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Los compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona y su efecto inmunomodulante se conocen de la solicitud de patente alemana 19540027.5. Sorprendentemente se ha descubierto ahora que estos compuestos tienen, además, un efecto antinociceptivo que no es posible deducir del efecto inmunomodulante y antivasculítico conocido hasta la fecha.

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El objetivo de la invención consiste, por lo tanto, en la utilización de compuestos substituidos de imidazolidín-2,4diona de la fórmula I

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en la que R1 significa C1−6 -alquilo ó C3−6 -cicloalquilo y R2 significa C1−6 -alquilo, fenilo, -(CH2 )1−3 -fenilo ó -(CH2 )1−4 COOR5 ó R1 y R2 juntos significan -(CH2 )4−6 -, -(CH2 )2 -O-(CH2 )2 - o

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R3 significa H, C1−5 -alquilo ó -(CH2 )1−4 -COOR5 , R4 es un heteroaromato del grupo con las fórmulas

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R5 representa C1−3 -alquilo, R6 significa H, C1−4 -alquilo, fenilo ó bencilo y R7 significa H, C1−4 -alquilo o trifluorometilo, para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolores. Los compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I se utilizan de preferencia con R1 C1−6 alquilo, R2 C1−6 -alquilo, fenilo ó -(CH2 )1−3 -fenilo ó R1 y R2 juntos -(CH2 )4−6 - o

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y R3 H ó C1−5 -alquilo y los compuestos de la fórmula I con R1 C1−4 -alquilo, R2 C3−5 -alquilo o fenilo ó R1 y R2 juntos -(CH2 )5 - o

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y R3 H ó C1−4 -alquilo se utilizan de especial preferencia. Especialmente preferido es la utilización de compuestos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I con R4 2-tiazolilo o 2-pirazinilo. Como único principio activo o en combinación con uno o varios otros principios activos se puede utilizar, como mínimo, un compuesto substituido de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I para la producción de un analgésico. Los otros principios activos especialmente adecuados se han seleccionado de, como mínimo, uno de los grupos de opioides, material tramadol y analgésicos no opiodes. Ejemplo de los opiodes son la morfina, la hidromorfona, codeína, oxicodona, dihidrocodeína, dextropropoxifeno, buprenorfina, levometadona, fentanilo, sulfentanilo así como las sales farmacéuticas de los principios activos antes mencionados. El material de tramadol comprende tramadol [(1RS;2RS)2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanol)}, tramadol-n-óxido, O-demetil-tramadol los derivados de tramadol revelados en las solicitudes de patente alemanas DE 4426245, 195 25 137.7, 196 09 847.5 y 197 10 628.5 así como las sales farmacéuticas de los materiales de tramadol arriba mencionados en forma racémica o enantiómera. Como analgésico no opiodes son adecuados, por ejemplo, ésteres del ácido carboxílico y ácidos carboxílicos ácidos no opioides, como salicilatos, ácidos acéticos de arilo y ácidos propiónicos de arilo, por ejemplo ácido acetil-salicílico, diclofenaco, naproxeno, quetoprofeno e ibuprofeno, ácidos de cetoenol ácidos, no opioides, heterocíclicos como oxicames y pirazolidindionas, por ejemplo piroxicam y tenoxicam, pirazolinonas y anilinas no ácidas no opiodes, por ejemplo paracetamol y metamizol, así como piridil-carbamatos no opiodes, por ejemplo flupirtin, y benzoxazocinas, por ejemplo nefopam. La utilización según invención de un compuesto substituido de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I en combinación con otro analgésico la relación de pesos de ambos principios activos se sitúa normalmente entre 1:0,01 y 1:25. El efecto inhibidor del dolor de las substancias a utilizar según invención es independiente de si el dolor es causado por una inflamación. Además, el efecto antinociceptivo de las substancias a utilizar según invención no se correlaciona con la inhibición TNFα. El efecto antinociceptivo de los compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I no se puede explicar con los mecanismos antinociceptivos conocidos, como el µ-opioreceptoragonismo, la inhibición Reuptake (de absorción) monoaminergena o con una interacción con un receptor como adenosina, α/βadernoceptor, GABA, galanina, flutamato/NMDA, histamina, somatostatina, taquiquinina, VIP o NPY, o con uno de los siguientes canales calcio, potasio, MAO, NO-sintetasa, proteínquinasa o el “enzym/second messenger system” (sistema de enzima/segundo mensajero). No se puede excluir que el efecto inhibidor del dolor pueda deberse a un efecto de interacción con NGF endogenemo (Nerve Growth Factor). Los compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I se utilizan, de preferencia, para la produc3

ES 2 219 811 T3 ción de medicamentos para el tratamiento de estados crónicos del dolor. Los estados crónicos de dolor, es decir estados inflamatorios crónicos y neuropáticos crónicos, se presentan, por ejemplo, en el caso del reuma, de osteoartrosis secundaria inflamatoria, dolores de la espalda, dolores de cabeza debidos a la tensión, traumatismos, herpes zoster y neuralgía del trigeminus. 5

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Para la producción del analgésico se utilizan los compuestos a emplear según invención junto con excipientes, substancias de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La selección de las substancias auxiliares así como las cantidades a utilizar dependen de si el analgésico a producir es de administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados preparados en forma de comprimidos Matrix, comprimidos recubiertos, comprimidos de varias capas, comprimidos masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jarabes o siropes, para la administración parenteral tópica e inhalativa en forma de disoluciones, suspensiones, preparados deshidratados de fácil reconstitución así como pulverizaciones. Los compuestos según invención en un depósito en forma disuelta, una lámina portadora o un parche, en caso dado, con adición de agentes promotores de la penetración en la piel son ejemplos para las formas de administración percutánea. De las formas de preparación de aplicación oral o percutánea es posible liberar los compuestos según invención de forma retardada. Normalmente se utilizan por cada dosis de 5 a 500 mg, de preferencia 10 a 200 mg de, como mínimo, un compuesto substituido de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I.

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Ejemplos

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El efecto inhibidor del dolor de las substancias a utilizar según invención se determinó en tres modelos de ensayo. Se utilizaron los siguientes compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona según el procedimiento descrito en la solicitud de patente alemana 19540027.5: - 5-etil-5-fenil-3-pirazin-2-il-imidazolidín-2,4-diona (compuesto 1). - 5-etil-5-fenil-3-tiazol-2-il-imidazolidín-2,4-diona (compuesto 2).

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- 3-tiazol-2-il-1,3-diaza-espiro-[4,5]-decan-2,4-diona (compuesto 3). - 5-isobutil-5-metil-3-tiazol-2-il-imidazolidín-2,4-diona (compuesto 4). 35

- 3-tiazol-2-il-1,3-diaza-espiro-[4,4]-benzononan-2,4-diona (compuesto 5). - 1-propil-3-tiazol-2-il-1,3-diaza-espiro-[4,5]-decan-2,4-diona (compuesto 6). - 5,5-dipropil-3-tiazol-2-il-imidazolidín-2,4-diona (compuesto 7).

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1.Ensayo Randall-Selitto

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Para determinar el efecto antinociceptivo en vivo según el ensayo de Randall-Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957) se inyectaron 0,1 ml de una suspensión de levadura de panadería al 20% en una pata trasera de rata, se indujo un edema el cual después de 4 horas resultó en una mecano-hiperalgesia pronunciada. Mediante una presión creciente (0-450 g/mm2 ) con un punzón (0,2 mm diámetro de la punta) sobre la pata trasera inflamada de la rata se produjo a continuación un dolor y como valor de medición se determinó la presión con la que la rata empezó a emitir sonidos. Los animales que no habían emitido sonidos hasta alcanzar la máxima presión admitida, se consideraban que presentaban una analgesia total. La administración de las substancias de ensayo se realizó por vía intraperitoneal con una dosificación de 10 m./kg 5 y 30 minutos antes de la medición según Randall-Selitto. Los resultados del ensayo se representan como MPE (maximum possible effect - efecto máximo posible) en % según la fórmula: ((valor de medición de la substancia posterior - valor de medición de la substancia anterior) /(valor máximo - valor de medición de la substancia anterior)) x 100. Los cálculos de ED50 se realizaron según regresión lineal, los rangos de fiabilidad se calcularon según Litchfield y Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 95, 99 (1949).

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ES 2 219 811 T3 TABLA Efecto antinociceptivo en el ensayo de Randall-Selitto 5

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ES 2 219 811 T3 2. Ensayo de formalina

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Para comprobación de la efectividad referida a la indicación en el caso de dolores crónicos se seleccionó el ensayo de formalina (Pain 4, 161 (1977); Pain 30, 103 (1987)). Aquí se registraron después de la inyección de formalina en una pata trasera de rata o ratón las reacciones de dolor de los animales como muestra compleja del comportamiento mediante la observación y se cuantificaron según un sistema “Score” para la comprobación de la efectividad del compuesto 3. Este ensayo no queda limitado a la prueba de reacciones de huida espinales o reacciones individuales de control supraespinal, sino comprende el comportamiento modificado complejo del animal en su totalidad.

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Para el compuesto 3 se averiguó en la rata un valor ED50 de 35,6 mg/kg para el efecto analgésico directo y un valor ED50 de 33,3 mg/kg para la inhibición analgésica de la segunda fase crónica y en el ratón un valor de ED50 de 31,8 mg/kg para el efecto analgésico directo y un valor de ED50 de 32,8 mg/kg para la inhibición analgésica en la segunda fase crónica.

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3. Ensayo de “Hot-Plate” (placa caliente)

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Para verificación del efecto con un estímulo térmico, agudo no debido a una inflamación, se investigó el tiempo de reacción nociceptiva espinal/supraespinal en la disposición de ensayo de “hot-plate” (J. Pharmalo. Exp. Ther. 133, 400 (1944). Para el compuesto 3 se determinó en el ratón un valor de ED50 de aproximadamente 100 mg/kg i.p. para el efecto directo de antitermo-hiperalgesia.

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ES 2 219 811 T3 REIVINDICACIONES 1. Utilización de compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I 5

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en la que R1 significa C1−6 -alquilo ó C3−6 -cicloalquilo y R2 significa C1−6 -alquilo, fenilo, -(CH2 )1−3 -fenilo o -(CH2 )1−4 -COOR5 o R1 y R2 juntos significan -(CH2 )4−6 -, -(CH2 )2 -O-(CH2 )2 - o

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R3 significa H, C1−5 -alquilo o -(CH2 )1−4 -COOR5 , R4 es un heteroaromato del grupo con las fórmulas

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R5 representa C1−3 -alquilo, R6 significa H, C1−4 -alquilo, fenilo o bencilo y R7 significa H, C1−4 -alquilo o trifluorometilo, para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolores. 2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos substituidos de imidazolidín-2,4diona de la fórmula I se utilizan siendo R1 C1−6 -alquilo, R2 C1−6 -alquilo, fenilo o -(CH2 )1−3 -fenilo o R1 y R2 juntos -(CH2 )4−6 - o

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y R3 H o C1−5 -alquilo. 65

3. Utilización según una o las dos reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque los compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I se utilizan siendo R1 C1−4− -alquilo, R2 C3−5 -alquilo o fenilo o R1 y R2 juntos -(CH2 )5 - o 7

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y R3 H o C1−4 -alquilo. 10

4. Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I se utiliza siendo R4 2-tiazolilo o 2-pirazinilo. 15

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5. Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque, como mínimo, se utiliza un compuesto substituido de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I junto con, como mínimo un principio activo seleccionado de, como mínimo, uno de los grupos de opioides, material de tramadol y analgésicos no opioides. 6. Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se utilizan compuestos substituidos de imidazolidín-2,4-diona de la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores crónicos.

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