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ORIGINALES Efecto de la atorvastatina sobre los valores del propéptido natriurético cerebral N-terminal en pacientes con hipercolesterolemia con hipertensión arterial y sin ella

155.827

Juan Francisco Sánchez Muñoz-Torreroa, Leandro Crespo Rincóna, Luis Fernández Pereirab, Juan Agustín Herreroc, Gema Pereira Navarrob, Carmen Cámara Hijónb, Fernando Torres Pérezc y Alberto Costo Campoamora a

Unidad de Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. Servicio de Inmunología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. c Servicio de Análisis Clínico. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. España. b

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La concentración plasmática del propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) es útil como predictor de acontecimientos cardiovasculares en la población asintomática. Se desconoce si el control de los factores de riesgo cardiovascular puede modificar dichos valores. Hemos estudiado si el tratamiento con atorvastatina disminuye los valores del NT-proBNP en pacientes hipercolesterolémicos, con hipertensión y sin ella. PACIENTES Y MÉTODO: Realizamos un estudio prospectivo y abierto en 39 pacientes con hipercolesterolemia que se hallaban asintomáticos; 15 de ellos (38,5%) eran hipertensos. Se les realizaron extracciones de sangre basal y a las 12 y 24 semanas de tratamiento con 20 mg de atorvastatina. RESULTADOS: La mediana de la edad fue de 54 años y un 41% eran varones. Para el conjunto de la población, los valores medios (desviación estándar) del NT-proBNP (pg/ml) fueron: basal, 193 (294); a las 12 semanas de tratamiento, 141 (211) (p < 0,05), y a las 24 semanas, 89 (130) (p < 0,01). En los pacientes hipertensos, dichos valores fueron: basal, 275 (388); a las 12 semanas, 196 (290) (p < 0,05), y las 24 semanas, 112 (124) (p < 0,001); y en los normotensos: basal, 137 (198); a las 12 semanas, 103 (129) (p = no significativo), y a las 24 semanas, 74 (135) (p < 0,001). No se encontró relación entre el porcentaje de descenso del NTproBNP y las variaciones del colesterol total, presión arterial sistólica, proteína C reactiva y valores de nitritos/nitratos sanguíneos entre las 12 y 24 semanas respecto a los valores basales. CONCLUSIONES: El tratamiento con atorvastatina en pacientes asintomáticos de mediana edad con hipercolesterolemia disminuye los valores sanguíneos del NT-proBNP tanto en sujetos hipertensos como normotensos.

Palabras clave: NT-proBNP. Hipercolesterolemia. Hipertensión arterial.

Effects of atorvatatin in N-terminal pro-brain natriuretic peptide plasma levels in hypercholesterolemic patients with or without hypertension BACKGROUND AND OBJECTIVE: N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) is a useful predictor of cardiovascular events in patients without clinical evidence of cardiovascular disease. It is unknown if the cardiovascular risk factors control can modify these levels. We studied if atorvastatin treatment decrease NT-proBNP levels in hypercholesterolemic subjects, with and without hypertension. PATIENTS AND METHOD: It was an open, prospective study in 39 patients with hypercholesterolemia without clinical evidence of cardiovascular disease. 15 (38.5%) had hypertension. Blood samples were collected initially and 12 and 24 weeks after beginning treatment with 20 mg of atorvastatin. RESULTS: The median age was 54 years, and 41% were males. NT-proBNP (pg/ml) values were: 193 (294) at baseline; 141 (211) (p < 0.05) after 12 weeks therapy, and 89 (130) (p < 0.01) at 24 weeks. In hypertensive patients value changed from: 275 (388) at baseline, 196 (290) (p < 0.05) and 112 (124) (p < 0.001) after 12 and 24 weeks treatment. And the levels in normotensives patients were: 137 (198) at baseline, 103 (129) (p = NS), and 74 (135) (p < 0.001) at 12 and 24 weeks after treatment with atorvastatin. We didn’t find any correlations between the percentage decrease in NT-proBNP levels, and change of total cholesterol, systolic blood pressure, C reactive protein, or nitrics/nitrates blood levels, at 12, and 24 weeks compared to baseline levels. CONCLUSIONS: In middle-aged hypercholesterolemic patients, without evidence of cardiovascular disease, atorvastatin therapy decrease NT-proBNP blood levels, in both hypertensive and normotensives subjects.

Key words: NT-proBNP. Hypercholesterolemia. Hypertension.

Correspondencia: Dr. J.F. Sánchez Muñoz-Torrero. Avda. España, 7, 5.o izqda. 10003 Cáceres. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 14-2-2006; aceptado para su publicación el 8-6-2006.

El péptido atrial natriurético y el péptido natriurético cerebral (BNP), junto con su fragmento inactivo aminoterminal de la prohormona (NT-proBNP), son secretados al plasma por el corazón fundamentalmente en respuesta al alargamiento del miocardio inducido por la carga de volumen1. Tanto los valores plasmáticos del BNP como del NT-proBNP aumentan en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo2. Su elevación en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y en el infarto agudo de miocardio ha posibilitado su utilidad clínica como biomarcadores en el diagnóstico de la ICC o como una herramienta de valor pronóstico en la ICC y la cardiopatía isquémica3. Más recientemente se ha publicado que pequeñas elevaciones de los valores plasmáticos del NT-proBNP, por debajo del umbral diagnóstico para ICC, proporcionan información pronóstica del riesgo de desarrollar acontecimientos cardiovasculares en la población general, sin ICC4,5, de modo que la Food and Drug Administration ha establecido una nueva indicación como estratificación del riesgo en pacientes con cardiopatía isquémica estable5. El tratamiento con los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, o estatinas, disminuye la morbilidad y mortalidad, sobre todo debido a un descenso del número de acontecimientos isquémicos, coronarios e ictus6-8, efecto al que parecen contribuir otras acciones independientes del descenso del colesterol (efectos pleiotrópicos)9,10. En estudios recientes se ha demostrado que las estatinas, añadidas al tratamiento de la ICC, pueden disminuir la mortalidad. En estos ensayos también se ha observado un descenso de los valores de los péptidos natriuréticos11-13. Es posible que en personas sanas pero con riesgo cardiovascular elevado el tratamiento con estatinas también disminuya los valores sanguíneos del BNP, aunque no se ha publicado ninguna información sobre este aspecto. El objetivo de nuestro trabajo ha sido contrastar la hipótesis de que el tratamiento Med Clin (Barc). 2006;127(14):521-5

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hipertensión o modificación del tratamiento antihipertensivo durante los 6 meses del seguimiento, alergia o intolerancia a las estatinas, historia o hallazgos clínicos o analíticos indicativos de insuficiencia cardíaca, enfermedad endocrina, pulmonar, neurológica, psiquiátrica, gastrointestinal, hepática, hematológica, renal, tumoral, dermatológica, embarazo o lactancia; valores de triglicéridos superiores a 150 mg/dl, concentraciones de creatinina superiores a 1,3 mg/dl en varones o a 1,2 mg/dl en mujeres, y cifras de transaminasas, creatinfosfocinasa, tirotropina o valores hematológicos anormales. Asimismo se excluyó a los pacientes con incapacidad para comprender la naturaleza del estudio.

con atorvastatina en sujetos sanos con riesgo cardiovascular elevado disminuye los valores plasmáticos del NT-proBNP, además de valorar la asociación entre las variaciones de valores con los cambios en otras variables de importancia cardiovascular, lipídicas, inflamatorias, hemodinámicas y de estrés oxidativo. Pacientes y método Diseño del estudio Se ha realizado un estudio abierto, observacional y prospectivo en la Consulta de Riesgo Vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. Los pacientes se incorporaron a él entre los meses de marzo y julio de 2005, y el estudio clínico finalizó en enero de 2006. El Comité Ético del hospital aprobó el protocolo y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito, en conformidad con las líneas directrices de la buena práctica clínica y las normas éticas para la experimentación humana establecidas por la Declaración de Helsinki. Pfizer proporcionó la atorvastatina y Roche cedió los reactivos para la determinación del NT-proBNP. Ni Pfizer ni Roche participaron en ningún otro aspecto del estudio, diseño, análisis de datos ni preparación del manuscrito.

Protocolo de estudio Tras la primera visita, en la que el paciente aportaba un perfil lípídico realizado por su médico de familia, se impartían las recomendaciones higiénico-dietéticas de la Sociedad Española de Arteriosclerosis (http://www.searteriosclerosis.org/Aplicaciones/recomendaciones/31.pdf), además de aconsejar una dieta pobre en sal, y se daba cita para una nueva valoración al cabo de 3 meses. En cada visita posterior se insistía en la necesidad de cumplir con estas recomendaciones nutricionales. El aclaramiento de creatinina se estimó según la fórmula de Cockroff: (140 – edad en años) × peso en kilogramos/72 × creatinina plasmática en mg/dl (en mujeres, × 0,85). En la segunda visita se practicó una exploración física detallada, que incluyó: medición de la talla y el peso, toma de la presión arterial según las recomendaciones de las guías europeas15, cálculo del riesgo cardiovascular global según la ecuación de Framingham16 y valoración de los criterios de síndrome metabólico (NCEP-III)14. Además se realizó una extracción de sangre en ayunas para las determinaciones analíticas. Si las cifras de colesterol así lo recomendaban, se proporcionaba a los pacientes el número necesario de comprimidos de 20 mg de atorvastatina necesarios para realizar el tratamiento en las siguientes 12 semanas. El fármaco debía tomarse al acostarse y la dosis de atorvastatina se mantuvo fija en 20 mg durante todo el estudio, independientemente del descenso del colesterol sanguíneo. Si el paciente realizaba tratamiento antihipertensivo, debía continuar con él y acudir al menos cada 2 semanas a su centro de salud para la medición de la presión arterial. En cada visita se realizó una encuesta sobre la presencia de posibles efectos secundarios de la medicación, así

Pacientes Se propuso la inclusión en el estudio a todos los pacientes enviados a la Consulta de Riesgo Vascular para la valoración de hipercolesterolemia aislada que eran susceptibles de participar en él. Los criterios de inclusión fueron: edad entre 30 y 65 años, indicación de tratamiento farmacológico hipolipemiante según las recomendaciones del National Cholesterol Education Program (NCEP-III)14, ausencia de historia o de clínica indicativa de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular o claudicación intermitente) y, en caso de presentar hipertensión, estar bien controlado (presión arterial sistólica < 140 mmHg y diastólica < 90 mmHg). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: haber realizado tratamiento con fármacos hipolipemiantes u otro tratamiento diferente de los antihipertensivos habituales en los 12 meses previos, mal control de la

como un recuento de los comprimidos. En la semana 24 tras el inicio del tratamiento el paciente debía volver a la consulta y se repetía el mismo proceso.

Determinaciones analíticas Las muestras de sangre se extrajeron en ayunas por venopunción tras permanecer el paciente al menos 20 min en decúbito supino. Se determinaron los valores de glucosa, perfil lipídico, creatinina, creatinfosfocinasa, tirotropina y enzimas hepáticas. El suero restante se congeló inmediatamente a –80 °C. La homocisteína se determinó por la técnica IMX de Abbott Laboratories; la proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, por la técnica de nefelometría BNII Dade Behring, y la lipoproteína a, por la técnica de nefelometría BN II Dade Behring. Para la determinación del óxido nítrico total convertimos los nitratos a nitritos por la enzima nitrato-reductasa y realizamos una medida espectrofotométrica de los nitritos totales resultantes (R&D Systems, Minneapolis, MN, EEUU; distribuidor: VITRO S.A.), expresados en µmol/l; la sensibilidad de la prueba es inferior a 1,35 µmol/l. La concentración de NT-proBNP en ácido etilendiaminotetraacético-plasma se determinó por duplicado de modo ciego mediante un inmunoanálisis de electroquimioluminiscencia (Test Eleccsys, Roche). La concentración de NT-proBNP se expresó en pg/ml y el intervalo de medida fue de 5-35.000 pg/ml.

Análisis estadístico Las características de los pacientes se presentan como porcentajes para las variables cualitativas y media (DE) para las variables cuantitativas, salvo la edad, que se expresa como mediana e intervalo intercuartílico. Para comparar las diferencias entre los valores del NT-proBNP entre los pacientes hipertensos y normotensos se utilizó la prueba de KruskalWallis. Las comparaciones de la evolución de las variables a las 12 y 24 semanas respecto a los valores basales se realizaron con la prueba de Wilcoxon. Para analizar el grado de asociación lineal entre variables continuas se utilizó el método del coeficiente de correlación de Spearman. Para realizar el análisis estadístico se utilizó el paquete estadístico para ciencias sociales SPSS/PC versión 10.1 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EEUU). Se consideraron significativos los valores de p inferiores a 0,05.

Resultados TABLA 1 Características generales de los pacientes al inicio del estudio Total

N.o de pacientes Sexo Varón Mujer Edad (años) IMC (kg/m2) Presión arterial PAS (mmHg) PAD (mmHg) Aclaramiento de creatinina Glucosa (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) cHDL (mg/dl) cLDL (mg/dl) Lipoproteína a (mg/dl) Homocisteína (mmol/l) Fibrinógeno (mg/dl) Tabaquismo activo Diabetes Síndrome metabólicoa Riesgo coronario a 10 años (Framingham)b Riesgo coronario > 20% a 10 años Ningún tratamiento Tratamiento antihipertensivo Tratamiento inhibidor renina/angiotensina

39 16 (41%) 23 (59%) 55 (13) 28,6 (3,7) 135 (28) 79 (11) 101 (27) 103 (27) 267 (35) 111 (56) 49 (13) 195 (34) 12,2 (12,3) 12,7 (4) 390 (121) 15 (38%) 5 (12,8%) 15 (38,5%) 13,7 (8,4) 12 (30,7%) 19 (48,7%) 15 (38,5%) 9 (60%)b

Normotensos

24

HTA

15

12 (50%) 12 (25%) 48 (10)c 27 (3,6)d

4 (27%) 11 (73%) 65 (8) 30,7 (3,2)

132 (17) 83 (12) 105 (28) 100 (18) 275 (37) 105 (60) 49 (13) 206 (37) 12 (11) 11 (3) 382 (69) 13 (54%) 1 (4%) 5 (21%) 11 (7) 6 (25%)

138 (31) 78 (10) 94 (27) 109 (39) 253 (26)e 120 (50) 50 (14) 179 (22)e 12 (14) 15 (5)e 402 (181) 4 (27%) 4 (27%) 10 (67%)e 17 (8)e 6 (40%)

Los resultados se expresan como media (desviación estándar) o número de pacientes (porcentaje). cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; HTA: hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. aSegún el Adult Treatment Panel III7; bsegún la ecuación de Framingham16; cp < 0,001; dp < 0,01; ep < 0,05.

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De los 124 pacientes a los que se propuso participar en el estudio, 61 aceptaron. De éstos, 8 se perdieron en el seguimiento y se excluyó a otros 14 por mal control de la presión arterial o por precisar modificaciones del tratamiento antihipertensivo, por lo que el análisis final se llevó a cabo sobre los datos de 39 pacientes. Sus características generales al entrar en el estudio se muestran en la tabla 1, que refleja una población de mediana edad, con predominio de mujeres (59%) y de sobrepeso. El riesgo coronario a los 10 años según la estimación de Framingham era moderado (13,7%), pero todos tenían indicación de tratamiento hipolipemiante por sus valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad –media (desviación estándar) de 195 (34) mg/dl–. En el grupo de hipertensos la edad media fue superior y un mayor número cumplía los criterios de síndrome metabólico respecto a los no hipertensos. Los tratamientos más empleados en los pacientes con hipertensión fueron los inhibidores del eje renina/angiotensina, inhibidores de la enzima de conversión de

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la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Del resto, 4 seguían tratamiento con antagonistas adrenérgicos, 3 con antagonistas del calcio y 5 con diuréticos. En total, 12 pacientes realizaban tratamiento combinado.

600

500

Cambios en la presión arterial, perfil lipídico, proteína C reactiva y nitritos

Tratamiento con atorvastatina y variaciones de los valores plasmáticos del propéptido natriurético cerebral N-terminal En el total de la población, los valores basales del NT-proBNP se encontraban discretamente elevados. Se observó un descenso significativo a las 12 semanas de tratamiento (p < 0,05) y también a las 24 (p < 0,01) (fig. 1). Esta disminución fue más llamativa en el grupo que presentaba hipertensión arterial (p < 0,05) a las 12 y 24 semanas. Aunque no hubo diferencias en los sujetos normotensos entre los valores basales y a las 12 semanas, sí se encontró a las 24 semanas (p < 0,001) (fig. 2). Si bien los valores del NT-proBNP fueron superiores a la entrada del estudio en los pacientes hipertensos, no encontramos diferencias al compararlos con los normotensos.

Relación entre las variaciones del propéptido natriurético cerebral N-terminal y otros parámetros Para valorar si la variación del NT-proBNP se relacionaba con los cambios en diversas variables que representarían modificaciones metabólicas, hemodinámi-

a

NT-proBNP (pg/ml)

Los cambios en las variables biológicas analizadas se muestran en la tabla 2. En ambos grupos no hubo una diferencia significativa en la disminución de la presión arterial sistólica ni diastólica a las 12 semanas, aunque sí a las 24 semanas, respecto a las cifras basales. Se produjo una clara disminución de los valores del colesterol total respecto a los basales a las 12 y 24 semanas, a expensas del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; los triglicéridos también disminuyeron en el grupo de hipertensos y los valores de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad no se modificaron en la semana 12, aunque disminuyeron en la 24. La estimación del aclaramiento de creatinina aumentó en ambos grupos, de forma ligera pero significativa, tanto en la primera como en la segunda visitas. La PCR no disminuyó en los hipertensos entre la primera visita y la basal, aunque sí lo hizo en la segunda visita, e igualmente descendió entre las 2 visitas en los pacientes normotensos. Los valores de los nitritos/nitratos sanguíneos aumentaron significativamente a las 12 y 24 semanas en los 2 grupos.

b

400

a

300

200

100

0 Basal Fig. 1. Variaciones de los valores de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NTproBNP), expresados como media (desviación estándar), a las 12 y 24 semanas de tratamiento con atorvastatina. a p < 0,01; bp < 0,05.

Basal NT-proBNP Media (DE)

193 (294)

3 meses

6 meses

12 semanas

24 semanas

141 (211)

89 (130)

TABLA 2 Variaciones de los valores basales, a las 12 y 24 semanas de tratamiento con atorvastatina en los pacientes con hipertensión y normotensos PAS (mmHg) HTA Sin HTA PAD (mmHg) HTA Sin HTA Peso (kg) HTA Sin HTA Glucosa (mg/dl) HTA Sin HTA Colesterol total (mg/dl) HTA Sin HTA cLDL (mg/dl) HTA Sin HTA cHDL (mg/dl) HTA Sin HTA Triglicéridos (mg/dl) HTA Sin HTA Aclaramiento de creatinina (ml/min)b HTA Sin HTA PCRas (mg/l) HTA Sin HTA Nitratos/nitritos (mmol/l) HTA Sin HTA

24 semanas

pa

NS NS

130 (33) 128 (28)

< 0,005 < 0,05

84 (12) 77 (5)

NS NS

79 (6) 74 (7)

< 0,05 < 0,05

76,3 (9) 74 (12)

77 (10) 73 (12)

NS NS

77 (9) 73 (2)

NS NS

112 (45) 100 (18)

127 (73) 98 (19)

NS NS

116 (29) 95 (9)

NS NS

253 (26) 275 (37)

187 (43) 192 (44)

< 0,05 < 0,001

170 (28) 190 (41)

< 0,001 < 0,001

179 (22) 206 (37)

118 (38) 128 (41)

< 0,01 < 0,001

101 (19) 128 (39)

< 0,005 < 0,001

50 (14) 49 (13)

48 (12) 47 (12)

NS NS

47 (13) 47 (12)

NS NS

120 (50) 106 (60)

98 (48) 87 (36)

< 0,01 NS

87 (28) 86 (37)

< 0,01 NS

93 (27) 105 (28)

113 (32) 137 (48)

< 0,01 < 0,001

110 (34) 131 (31)

< 0,05 < 0,001

1,25 (0,7) 1,6 (1,2)

0,87 (0,5) 0,88 (0,6)

NS < 0,005

0,77 (0,47) 0,8 (0,5)

< 0,05 < 0,005

6,7 (9,6) 3,9 (3,5)

9,1 (13) 5,9 (5,4)

< 0,05 < 0,005

22 (42) 7 (5)

< 0,05 < 0,001

Basal

12 semanas

138 (31) 132 (17)

126 (27) 131 (23)

83 (12) 78 (10)

pa

Los resultados se expresan como media (desviación estándar). cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; HTA: hipertensión arterial; NS: no significativo; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PCRas: proteína C reactiva de alta sensibilidad. aRespecto a valores basales; bestimado según formula de Cockroff.

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600

NT-proBNP (pg/ml), media IC del 95%

500

400

a

300

a

200

NS b

100

Fig. 2. Evolución de los valores de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) en pacientes con hipertensión (HTA) y sin ella. Los valores de HTA se expresan como media (desviación estándar). IC: intervalo de confianza; NS: no significativo. ap < 0,05 y b p < 0,001 respecto a la determinación basal.

0 HTA Basal

No HTA 12 semanas

24 semanas

HTA

275 (388)

196 (290)

112 (124)

No HTA

137 (198)

103 (129)

74 (135)

cas, inflamatorias o de estrés oxidativo, se calcularon los coeficientes de correlación de Spearman con el porcentaje de descenso de los valores del colesterol total, la presión arterial, la PCR o el aumento de las concentraciones de nitritos/nitratos (tabla 3). No encontramos ninguna relación significativa entre las variaciones de ninguna de estas variables.

Efectos secundarios del tratamiento Entre los pacientes que completaron el estudio no se observaron efectos secundarios de interés ni fue necesario retirar el tratamiento a ninguno de ellos. Cuatro pacientes refirieron estreñimiento leve, que mejoró con recomendaciones dietéticas, y otros 2 manifestaron, cuando se les preguntó por ello, dificultad para iniciar el sueño, que no precisó tratamiento. Ninguno de ellos presentó manifestacio-

nes musculosqueléticas ni alteraciones en los valores de creatinfosfocinasa o de las enzimas hepáticas. Discusión La principal conclusión de nuestro trabajo es que el tratamiento con atorvastatina disminuye los valores sanguíneos del NTproBNP en personas sanas hipercolesterolémicas tanto con hipertensión como sin ella. Este descenso no se relaciona individualmente con los cambios en los valores sanguíneos del colesterol total, PCR o nitritos/nitratos, y tampoco con las variaciones en la presión arterial sistólica. Los péptidos natriuréticos del tipo B son útiles como marcadores de morbilidad y mortalidad cardiovasculares tanto en enfermos con cardiopatía isquémica aguda17 y crónica18 como en población general4,5,19. Una elevación moderada de los

TABLA 3 Correlación entre los porcentajes de cambio del propéptido natriurético cerebral N-terminal y las variaciones de diversos parámetros a las 12 y 24 semanas del tratamiento 12 semanas

Parámetro

Colesterol total (mg/dl) PAS (mmHg) PCRas (mg/l) Nitratos/nitritos séricos (µmol/l)

24 semanas

CC

p

CC

p

0,16 –0,008 –0,19 –0,1

0,34 0,96 0,27 0,6

–0,07 0,16 0,23 –0,21

0,7 0,36 0,17 0,2

CC: coeficiente de correlación de Spearman; PAS: presión arterial sistólica; PCRas: proteína C reactiva de alta sensibilidad.

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valores plasmáticos del BNP tiene un valor pronóstico para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares superior a la aportada por los factores de riesgo clásicos, independientemente del grado de disfunción ventricular5,20. La elevación plasmática de los péptidos natriuréticos en la arteriosclerosis puede deberse a que su secreción se estimula no sólo ante una presión elevada en la pared miocárdica1, sino también en respuesta a la hipoxia miocárdica21,22 y la disfunción endotelial23. Además, la afectación renal subclínica parece contribuir a esta elevación24. Estas situaciones clínicas traducen, en la mayoría de las ocasiones, una lesión orgánica por arteriosclerosis25. Es posible que el BNP pueda servir como herramienta de cribado de la enfermedad cardiovascular, incluso en ausencia de los factores de riesgo más conocidos19, complementando de esta manera la información suministrada por las variables incluidas en las ecuaciones de cálculo del riesgo vascular16. Si esto es así, dispondríamos de una prueba automatizada, simple y objetiva que permitiría identificar a un grupo concreto de pacientes más vulnerables a desarrollar acontecimientos vasculares, que se beneficiarían de estrategias terapéuticas más agresivas, con lo cual se evitaría sobretratar a pacientes con menor riesgo. En nuestro estudio observamos que los valores del NT-proBNP disminuyen en sujetos sanos hipercolesterolémicos tras el tratamiento con atrovastatina. Este descenso no puede explicarse por los cambios en el tiempo de las distintas variables analizadas y, aunque no se investigó el cumplimiento de las recomendaciones dietéticas, no se observaron cambios en el peso corporal ni en los valores de glucemia. La estimación del aclaramiento de creatinina aumentó al final del estudio de forma discreta pero significativa; sin embargo, difícilmente podría explicar los cambios en los valores del NT-proBNP26. La presión arterial también disminuyó al final del estudio, posiblemente en relación con el tratamiento con estatinas27 y/o con una menor reacción de alarma del paciente en la consulta tras sucesivas visitas. El descenso del NT-proBNP se observó tanto en sujetos hipertensos como normotensos, aunque es estos últimos fue más tardío, posiblemente por partir de valores basales inferiores. La hipertensión supone un aumento del estrés de la pared del ventrículo izquierdo, lo que condiciona una elevación de los valores plasmáticos de los péptidos natriuréticos, incluso sin disfunción sistólica20. El descenso de los valores del NT-proBNP con atorvastatina induce a pensar que no sólo podrían ser útiles en la estratificación del riesgo cardiovascular en la población general, sino que además

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SÁNCHEZ MUÑOZ-TORRERO JF ET AL. EFECTO DE LA ATORVASTATINA SOBRE LOS VALORES DEL PROPÉPTIDO NATRIURÉTICO CEREBRAL N-TERMINAL EN PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIA CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SIN ELLA

podrían abrir la posibilidad de que puedan emplearse en la monitorización de la respuesta terapéutica en sujetos con riesgo cardiovascular elevado. Se desconoce por qué la atorvastatina contribuye a disminuir los valores de NTproBNP, aunque sabemos que las estatinas actúan sobre algunas vías que podrían explicarlo: contrarregulan las citocinas inflamatorias, normalizan la producción de óxido nítrico en las células endoteliales, mejoran la función endotelial, revierten la remodelación miocárdica y normalizan la actividad simpática10,28. Nosotros no hemos encontrado una relación con las variaciones del colesterol plasmático total, de la PCR, de la presión arterial sistólica, del aclaramiento de creatinina o de los valores de nitrato/nitritos séricos que ayude a explicar esta acción. Es posible que las estatinas actúen sobre estos factores simultáneamente (lipídicos, tensionales, inflamatorios y de estrés oxidativo) y modifiquen las condiciones fisiopatológicas que condicionan el aumento del BNP. Las principales limitaciones de nuestro estudio son el escaso número de pacientes incluidos en el análisis final y la falta de valoración de la función ventricular por alguna técnica de imagen, como estudios ecocardiográficos. Sin embargo, nuestros pacientes no presentaban clínica indicativa de ICC ni los valores de NTproBNP se encontraban en el rango de ICC. En otros estudios, variaciones del BNP similares a las de nuestros pacientes fueron independientes del grado de disfunción miocárdica4,5. En definitiva, la atorvastatina disminuye los valores del NT-proBNP en sujetos sanos con hipercolesterolemia, tanto hipertensos como normotensos. Puesto que este péptido natriurético podría tener valor como predictor del riesgo cardiovascular en la población general, sus modificaciones con el tratamiento podrían añadir información adicional a la suministrada por las variables biológicas controladas habitualmente. Todo ello justificaría la realización de un estudio prolongado con un mayor número de pacientes para con-

firmar estos resultados y valorar si sus modificaciones se acompañan de un menor número de acontecimientos cardiovasculares. Agradecimiento A Pilar Guijarro, de la Unidad Docente del Área de Salud de Cáceres, por su apoyo en el estudio estadístico.

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