UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA CAMPUS XALAPA

“Presentation de tres esquemas terapeuticos para el tratamiento de pacientes con DMII no complicada, utilizando los medicamentos disponibles en IMSS, ISSSTE y el sistema de protection social “Seguro Popular”, un esquema por cada servicio de salud estudiado, en base a las recomendaciones de tratamiento propuestas por la ADA”

MONOGRAFIA QUE PARA ACREDITAR LA E.E. DE

EXPERIENCE RECEPCIONAL

PRESENTA

ROBERTO FERNANDEZ LOPEZ CONSUELO GARCIA MONGE

TUTOR

IDALIA ILLESCAS NAJERA

/ %$ 5 DE DICIEMBRE DE 2013

Indice

Indice......................................................................................................................................................II INTRODUCTION................................................................................................................................. 4 JUSTIFICACION...........................................

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ANTECEDENTES................................................................................................................................ 5 DEFINICION DE DIABETES MELLITUS TIPO II........................................................................... 7 EPIDEMIOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DMII)................................................8 FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM I I )............................................9 El mecanismo fisiopatologico de la DM2, se puede dividir en tres fases que logran definir el proceso:.................................................................................................................................. Resistencia a la insulina...................................................................................................................10 Disfuncion de la celula beta del pancreas....................................................................................... 11 LISTADO DE MEDICAMENTOS DE ALGUNAS INSTITUCIONES DE SALUD DE MEXICO: ............................................................................................................................................................. 12 ISSSTE, IMSS Y SEGURO POPULAR.............................................................................................12 INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO (ISSSTE)......................................................................................................................... 12 SEGURO POPULAR......................................................................................................................13 INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL (IMSS)....................................................... 14 CARACTERISTICAS DE LOS MEDICAMENTOS HIPOGLUCEMIANTES.............................. 15 Inhibidores de las alfa-glucosidasas............................................................................................... 15 Sulfonilureas.................................................................................................................................... 16 Mimeticos de incretinas...................................................................................................................18 Tiazolidinedionas............................................................................................................................. 18 Inhibidores de la DPP-4...................................................................................................................20 Biguanidas....................................................................................................................................... 21 Insulinas........................................................................................................................................... 23 Terapia con medicamentos..................................................................................................................25 Monoterapia............................................................................... ,....................................................25 Avanzar a la terapia de combinacion doble.....................................................................................26 Avanzar a la terapia de combinacion triple..................................................................................... 27

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Transiciones a/y titulaciones de la insulina..................................................................................... 27 ESQUEMAS DE TRATAMIENTO....................................................................................................30 ISSSTE.............................................................................................................................................31 IMSS.................................................................................................................................................32 Seguro Popular.........................................

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Conclusion............................................................................................................................................33

Referencias.................................................................................................................35 Bibliografi'a......................................................................................................................................... 35

III

INTRODUCTION

La diabetes mellitus es un problema de salud que tiene gran importancia a nivel mundial, afecta a paises en desarrollo tanto como a paises desarrollados. Es una enfermedad que no solo afecta la salud de quien la padece, sino que se encuentra una repercusion en sus esferas emocional, economica y familiar. La salud de los pacientes con diabetes mellitus tipo dos, se ve deteriorada conforme pasa el tiempo, sin embargo es importante el recomendar un estilo de vida saludable, llevando una dieta balanceada y actividad fisica adecuada, esto correlacionado con una terapeutica adecuada y asi retardar las complicaciones de este padecimiento. Existen diferentes defmiciones de diabetes mellitus, ejemplos de estas son la de la Organization Mundial de la Salud (OM S) (OMS, 2 0 12 ) y la Asociacion Americana de Diabetes (A D A), (ADA, 2 0 1 2 ) y todas coinciden en que la diabetes mellitus tipo dos es una enfermedad cronica, en que la hiperglucemia es un factor determinante para que con el paso del tiempo, se desarrollen complicaciones severas que afectan la calidad de vida de los pacientes. La fisiopatologia de la DMII, se centra en tres puntos principales, la obesidad, la resistencia a la insulina y un deterioro de las celulas betas del pancreas. En las instituciones de salud existentes en Mexico, podemos encontrar multiples opciones terapeuticas para la DMII, y en este texto, despues de hacer una revision de estas opciones, establecemos propuestas sobre el orden en el uso de medicamentos ofrecidos por estas y asi obtener un mejor resultado en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo II, intentando offecer un adecuado empleo de estos en el tratamiento de la enfermedad y retardar la aparicion de las inevitables complicaciones de esta enfermedad. No debemos olvidar hacer enfasis en la importancia que tiene el promocionar estilos de vida saludables, pues independiente de las opciones terapeuticas que se offezcan, el punto en el que se debe trabajar mas es en la prevention, para asi evitar que siga aumentando el numero de personas que llegan a padecer diabetes mellitus tipo dos, pues conforme pasa el

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tiempo, encontramos que esta comun enfermedad afecta tambien ya a pacientes en edad preescolar y escolar.

JUSTIFICACION

Mexico es uno de los paises con mayores indices de obesidad en su poblacion, con el crecimiento de los casos de obesidad, aumentan tambien los casos de diabetes mellitus tipo dos, encontrandose en la actualidad casos en grupos de poblacion en edad escolar. Si bien la prevencion es piedra angular en el “ataque” a esta enfermedad, en esta revision proponemos opciones terapeuticas en base a los medicamentos que ofrecen algunas de las instituciones de salud de Mexico, tales como el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), el Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), y el Seguro Popular. Esto con la finalidad de ofrecer mejores combinaciones en los tratamientos a los pacientes con los recursos que tienen a su alcance, dependientes de la institucion de salud a la que pertenezcan, y asi intentar evitar que se establezca una terapeutica erronea por una inadecuada combinacion de los diferentes medicamentos.

ANTECEDENTES A nivel mundial encontramos que la Diabetes Mellitus tipo II es un problema de salud, pero se encuentra una mayor afectacion en los paises en vias de desarrollo. A lo largo de la historia se ha tratado de conocer a fondo este padecimiento que desde la antiguedad ha afectado a la humanidad y se pueden encontrar datos importantes, que van desde lo muy sencillo hasta procedimientos muy complejos, pertenecientes a diferentes epocas y diferentes paises; a pesar de los avances que se obtengan en cuanto a la diabetes mellitus,

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en la actualidad aun queda mucho por investigar, pues no se puede decir que ya exista un pleno conocimiento de esta enfermedad. (Vazquez, 2001) Dada la importancia que tiene este padecimiento a nivel mundial, dia a dia se trabaja para encontrar la mejor forma de enfrentar este padecimiento que afecta no solo la salud, sino que se nota el impacto que hay a nivel emocional y economico. (Vazquez, 2001) Despues de realizar una busqueda acerca de la historia de la diabetes mellitus, se incluyen unos de los datos de relevancia en la evolution y conocimiento de esta enfermedad. •

1550 a.n.e. se encuentra el papiro de Ebers, escrito en el antiguo Egipto, se cree es el primer documento en el que se hace referencia a la diabetes mellitus, hablando principalmente de un “exceso de orina”

•

Siglo I d.n.e. Celso, un filosofo griego que vivio en el siglo II, identifica la poliuria y la polidipsia como datos de importancia que compartian un grupo de pacientes

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Siglo II. Galeno (120-200) un importante medico griego, describe a la diabetes como una enfermedad de los rinones e insiste en la poliuria como un signo cardinal en esta enfermedad

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Siglo XVII. Thomas Willis (1621-1675), medico ingles conocido como el “Padre de la Anatomia Comparada”. Describio el sabor dulce en la orina del diabetico.

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1683. J. Conrad Brunner (1653-1727) medico suizo, realiza una pancreatectomia en un perro donde observa que el animal manifestaba un apetito y una sed insaciables. Finalizo el experimento sin relacionar estos sintomas con la diabetes. Esta description aparecio en su obra “Experimenta nova circa pancreas”. 1775. Mathew Dobson (1745-1784), un medico ingles de Liverpool, fue el primero en relacionar que el sabor dulce de la orina del diabetico se debia al azucar y tambien realizo la observation del exceso de esta en la sangre. 6

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1815. Michel Chevreul (1786-1889) un quimico trances, demostro que el exceso de azucar en la diabetes era glucosa.

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1869. Paul Langerhans (1847-1888) patologo aleman, descubrio las celulas pancreaticas que segregan insulina.

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1916. E. Sharpey Schafer, fisiologo ingles, propuso denominar insulina a una secretion interna glucoreguladora no aislada del pancreas

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1926. Jonh J. Abel (1857-1936), quimico y farmacologo estadounidense, obtuvo la cristalizacion de la insulina y purification para su extraction.

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1960. Se aislo por primera vez la insulina humana cristalizada del pancreas de un cadaver.

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1961. Aparece la glibenclamida.

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1972. Aparece la metformina.

(Aldana, 2011)

DEFINICION DE DIABETES MELLITUS TIPO II

La diabetes mellitus es una enfermedad que tiene un impacto importante sobre poblacion mundial, afectando a paises desarrollados y paises en desarrollo. (Ministerio de sanidad y consumo, 2008) Se pueden encontrar multiples definiciones, que varian en

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redaction, pero que en esencia, dejan definida a la diabetes mellitus de la misma forma, ejemplo de estas son: “La diabetes mellitus es una enfermedad sistemica, cronica degenerativa, de caracter heterogeneo, con grados variables de predisposition hereditaria y con participation de una hiperglucemia secundaria a un deficit de la secretion y action de la insulina, que afecta al metabolismo intermedio de los hidratos de carbono, proteinas y grasa” (Secretaria de Salud, 2012 )

“La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabolicas cuyo nexo en comun es la hiperglucemia secundaria a un deficit de la secretion de la insulina, a un defecto de su actividad metabolica, o a ambos. Esta situation de hiperglucemia ocasiona complicaciones cronicas de tipo microvascular, macrovascular y/o neuropatico que son comunes a todos los tipos de DM (Nocito & Ana)

EPIDEMIOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DMII)

En 1940, la diabetes no formaba parte de las principales causas de mortalidad en Mexico al registrar una tasa de 4.2 defunciones por cada 100,000 habitantes. Este padecimiento era considerado como una patologia de baja ffecuencia, ya que solo afectaba a una de cada cien personas adultas. (Secretaria de Salud, 2008) A partir de la decada de los 60 la diabetes se ubica dentro de las primeras veinte causas de mortalidad general y desde hace dos decadas dentro de las primeras diez. En el ano 2000 ocupo el tercer lugar como causa de mortalidad, manteniendose asi hasta el 2003 con 59,912 defunciones y con una tasa de 56.8 por 100,000 habitantes, registrando un mayor numero de defunciones que las generadas por cardiopatia isquemica sin embargo para el 2004 ocupa el 2° lugar con 62, 243 defunciones y una tasa de 59.1, los tumores malignos pasaron de ser la segunda causa muerte a ser la tercera (61,248) cediendo el lugar a la Diabetes. (Secretaria de Salud, 2012) Y en el 2006, la diabetes represento 13.8% de todas 8

las muertes ocurridas en el pals con una edad promedio al morir de 66 anos, La mortalidad por diabetes ha tenido un ritmo de crecimiento de 6% en los ultimos siete anos. (Secretaria de Salud, 2008) Las poblaciones latinas son mas susceptibles a desarrollar diabetes, especialmente los mexicanos. En nuestro pais, la prevalencia de DM tipo 2 alcanza cifras del 7.5% en la poblacion general. Sin embargo, otros estudios han reportado hasta el 17%, especificamente en los estados del noreste. Se ha referido que la prevalencia es mas alta conforme avanza la edad; asi, en los mayores de 60 anos se situa entre el 20 y el 22.4%3, con una elevation importante entre los 64 y los 75 anos. (Gutierrez Hermosillo, 2012) La relevancia en relacion con la DM es que esta se notifica como la primera causa de muerte (directa o indirecta) en nuestro pais en la poblacion geriatrica, principalmente debido a complicaciones cardiovasculares; el 80% de las muertes de origen cardiovascular ocurren en la poblacion geriatrica; ademas, el 66-75% de la poblacion geriatrica presenta aterosclerosis generalizada subclinica y dislipidemias, lo que incrementa aun mas el riesgo de la morbimortalidad (Gutierrez Hermosillo, 2012) De las complicaciones mas frecuentes observadas en pacientes con diagnostico previo de diabetes, 3 millones (47.6%) reportaron vision disminuida, 2.4 millones (38%) ardor, dolor o perdida de la sensibilidad en los pies, 889 mil (13.9%) danos en la retina. Y de la frecuencia segun la gravedad, 128 mil (2%) reportaron amputaciones, 89 mil (1.4%) dialisis y (2.8% ) infartos agudos. (Encuesta Nacional de Salud y Nutrition, 2012)

FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM II)

La diabetes mellitus tipo 2 se considera estrechamente relacionada con condiciones como la obesidad, la resistencia a la insulina (RI) y a la deficiente secretion de la hormona o un efecto combinado de estas caracteristicas. (Comite editorial de Fasciculo de Diabetes, 2011)

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A1 establecerse la resistencia a la insulina, la celula b inicia un aumento de la masa celular, lo que se traduce en un production mayor de insulina, con esto logra compensar la RI, y mantener los niveles de glucemia normales. Sin embargo este “estado de hiperinsulinemia compensatoria” se pierde con el tiempo, dando lugar a la aparicion de la hiperglucemia, inicialmente en los estados post-prandiales y luego en ayunas, a partir de estas modificaciones en el organismo, se puede establecer el diagnostico de DMII. (Comite editorial de Fasciculo de Diabetes, 2011) El mecanismo fisiopatologico de la DM2, se puede dividir en tres fases que logran definir el proceso:

a) Aparicion de resistencia a la insulina (IR), generalmente asociada a valores de normoglicemia. b) RI mas evidente a nivel de tejidos perifericos (musculo, tejido adiposo) donde la sobreproduccion de insulina no logra controlar la homeostasis de glucosa. (Perez B, 2009) El adipocito es una celula que acumula acidos grasos (AG), debido a su tamano, su capacidad de almacenamiento se ve limitada; cuando ya no es capaz de seguir almacenando, se genera una migration de los AG hacia organos que en condiciones normales no lo hacen, como son el musculo esqueletico (ME) y el higado. El musculo esqueletico es el principal organo bianco de la insulina, ya que por efecto de esta, se deposita el 80% de la glucosa circulante; al acumularse AG en el ME, quedan bloqueadas las senales de la insulina, lo que lleva a RI en el tejido muscular esqueletico. (Comite editorial de Fasciculo de Diabetes, 2011) c) Ya como una fase final, se encuentra una declination en el funcionamiento de las celulas beta del pancreas, hay una disminucion en la sintesis de la hormona apareciendo la hiperglicemia en ayuno. (Perez B, 2009) Resistencia a la insulina

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La RI es un proceso fisiopatologico en el cual se tiene concentration dada de insulina y no se logra una reduction adecuada de los niveles de glucosa. (Comite editorial de Fasciculo de Diabetes, 2011) La RI puede estar dada por otras condiciones fisiologicas como la obesidad, el envejecimiento y ciertas alteraciones metabolicas como el sindrome de ovario poliquistico (SOP) que deben considerarse. (Perez B, 2009) Disfuncion de la celula beta del pancreas

La disfuncion que se manifiesta a nivel de las celulas beta pancreaticas, se considera un factor contribuyente en el desarrollo fisiopatologico de la DM2. Se consideran dos procesos, uno es la destruction de la celula B y otro es un defecto secretorio intrinseco; ambos se consideran como factores etiologicos importantes en el desarrollo y la progresion de la enfermedad. (Hernandez, 2011) Se consideran los termino glucotoxicidad y lipotoxicidad en el desarrollo de la DMII. La glucotoxicidad engloba a la hiperglicemia como el factor que lleva a la perdida progresiva de la funcionalidad de la celula beta pancreatica, esto asociado a la RI y a la obesidad. La lipotoxicidad hace referencia a la existencia de un deposito ectopico de grasa como el causante del desarrollo de la RI y la disfuncion beta pancreatica. (Perez B, 2009) En el desarrollo de la DMII, se considera que tanto la glucotoxicidad y la lipotoxicidad estan presentes y que ambos procesos cobran gran importancia en la explication de la fisiopatologia de la DMII. La lipotoxicidad se relaciona mas con la presencia de la RI; mientras que la glucotoxicidad se ve relacionada con la disfuncion de la celula beta. El conflicto se establece al intentar establecer en que momento inicia uno u otro proceso, aunque hay evidencia de que ambos procesos se presentan de forma simultanea. (Perez B, 2009)

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LISTADO DE MEDICAMENTOS DE ALGUNAS INSTITUCIONES DE SALUD DE MEXICO:

ISSSTE, IMSS Y SEGURO POPULAR

INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO (ISSSTE! • Insulinas o INSULINA LISPRO LISPRO PROTAMINA o INSULINA ASPARTICA SOLUCION INYECTABLE o INSULINA GLARGINA SOLUCION INYECTABLE o INSULINA LISPRO SOLUCION INYECTABLE o INSULINA DETEMIR. SOLUCION INYECTABLE o INSULINA GLULISINA. SOLUCION INYECTABLE o INSULINA HUMANA SUSPENSION INYECTABLE ACCION INTERMEDIA NPH o INSULINA HUMANA SOLUCION INYECTABLE ACCION RAPIDA REGULAR

•

Biguanidas o METFORMINA TABLETA

•

Sulfonilureas o GLIBENCLAMIDA TABLETA

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•

Inhibidor de alfaglucosidasa o ACARBOSA TABLETA

•

Mimeticos de incretinas o EXENATIDA SOLUCION INYECTABLE

•

Inhibidor de la DPP-4 o

•

SITAGLIPTINA COMPRIMIDO

Tiazolidinedionas o ROSIGLITAZONA TABLETA

(ISSSTE, 2010)

SEGURO POPULAR • Insulinas o Insulina glargina o Insulina humana accion intermedia o Insulina NPH Suspension inyectable o Insulina humana accion rapida regular o Insulina Lispro o Insulina Lispro/Lispro Protamina o Insulina humana de accion intermedia lenta

•

Sulfonilureas

o

•

Glibenclamida

Biguanidas o

Metformina

(Secretaria de Salud, 2 0 12 )

IN ST IT U T O M EX ICA N O D EL SEGURO SO CIA L (TMSS1

1. INHIBIDORES DE LA ALFAGLUCOSIDASA •

ACARBOSA

2. SULFONILUREAS •

GLIBENCLAMIDA

3. INSULINAS •

I. GLARGINA

•

I. HUMANA

•

I. LISPRO, LISPRO PROTAMINA

4. BIGUANIDAS •

BIGUANIDAS

5. TIAZOLIDINEDIONA •

ROSIGLITAZONA

•

PIOGLITAZONA

(IMSS, 2 0 1 3 )

CARACTERISTICAS DE LOS MEDICAMENTOS HIPOGLUCEMIANTES Tnhihidores de las alfa-glucosidasas. Mecanismo de action: Actuan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, que son las enzimas que actuan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros oligosacaridos en monosacaridos (glucosa, fructosa, galactosa). El resultado es una demora en la digestion de los hidratos de carbono con reduction de los picos glucemicos postprandial es. Tambien actuan disminuyendo la secretion de polipeptidos intestinales. (Avila Lachica, 2010) Su utilidad clinica es la correction de hiperglucemias postprandiales. Se puede utilizar sola o en combination con insulina o sulfonilureas. (Avila Lachica, 2010) No producen hipoglucemia per se, pero cuando se da asociada a insulina o sulfonilureas hay que tener en cuenta que si se produce una hipoglucemia esta no puede tratarse con disacaridos (lactosa de la leche, o sacarosa del azucar) sino que debe utilizarse glucosa pura. (Avila Lachica, 2010) Eficacia: Se ha descrito un efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas y la metformina: reduction de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia postprandial, y de 0,5 - 0.8% en la HbA lc. Su utilidad clinica es la correction de hiperglucemias postprandiales. (Avila Lachica, 2010) Indicaciones: En la DM 2 no adecuadamente controlada con dieta para corregir hiperglucemias moderadas, fundamentalmente postprandiales cuando las preprandiales se mantienen en niveles aceptables. Tambien puede asociarse en terapia combinada a sulfonilureas o insulina. Su efecto es menor en los pacientes que toman pocos hidratos de carbono en la dieta. (Avila Lachica, 2010) Efectos secundarios: Alteraciones gastrointestinales:

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Flatulencia - meteorismo (77%) Diarreas (33%) Dolor abdominal (21 %) Nauseas y vomitos Los problemas gastrointestinales son el principal efecto secundario y ocurren en el 30% de los pacientes tratados. Se han descrito movilizacion de transaminasas cuando se utilizan a dosis maxima. (Avila Lachica, 2010) Interacciones: Reducen el efecto de la acarbosa: Antiacidos, resincolestiramina y enzimas digestivos (Avila Lachica, 2010) Contraindicaciones: Tratamiento en monoterapia de la DM 1, pacientes con trastomos gastrointestinales, embarazo, lactancia, insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl), cirrosis hepatica. (Avila Lachica, 2010) U tiliz a tio n :

•

Se recomienda comenzar con 1 comprimido de 50 mg (150 mg/dia) inmediatamente antes de las comidas principales (desayuno, almuerzo y cena: 1-1-1)

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Incrementando lentamente segun los perfiles glucemicos hasta la dosis habitual recomendada (300 mg/dia: 1 comprimido de 100 mg en desayuno, almuerzo y cena:

1- 1- 1), •

Maximo de 2 comprimidos de 100 mg antes de cada comida (600 mg/dia: 2-2-2), en el caso de la acarbosa. (Avila Lachica, 2010)

Sulfonilureas Las sulfonilureas son arilsulfonilureas substituidas, difieren por el substituyente en la posicion para del ciclo bencenico y en un residuo nitrogenado de la fraccion urea. Las 16

sulfonilureas se dividen en tres generaciones, encontrando algunas como la Tolazamida y la Tolbutamida en la primera generation, otras como Glibenclamida, Gliclazida y Glimepiride en la segunda generation (Contreras, 2002) Farmacocinetica:_Las sulfonilureas se absorben en el tracto gastrointestinal, en el plasma 90 a 99% de ellas se encuentran unidas a proteinas, especialmente albumina. Los volumenes de distribution de la mayoria de las sulfonilureas son de alrededor de 0,2 L/Kg. Son metabolizados en el higado y eliminadas en la orina. En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentration optima en el plasma, la mayoria de las sulfonilureas son mas efectivas cuando se administran media hora antes de la comida. (Contreras, 2002) Mecanismo de accion de las sulfonilureas: Las sulfonilureas estimulan la liberation de insulina por las celulas beta del pancreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos perifericos a esta hormona, siendo utiles en el tratamiento de diabeticos tipo 2. Su principal bianco es el receptor de sulfonilureas, especificamente un componente del canal de potasio ATP-sensible, inhibiendo la salida de potasio de la celula beta pancreatica lo que conduce a la despolarizacion de la membrana y a la entrada de calcio extracelular que a su vez favorece la exocitosis de los granulos de insulina. (Contreras, 2002) l

Reacciones adversas: Los efectos adversos de las sulfonilureas son poco frecuentes y se observan en aproximadamente un 4% de los pacientes que toman las de primera generation y en un porcentaje algo menor en los que toman las de segunda o tercera generation. (Contreras, 2002) La hipoglucemia constituye el principal efecto adverso asociado a el tratamiento con sulfonilureas, mas ffecuentemente con aquellas de accion prolongada como glibenclamida y clorpropamida, esta puede oscilar entre cuadros leves hasta otros graves que incluso pueden llevar al coma. En especial las personas mayores parecen ser mas susceptibles a la aparicion de la hipoglucemia como consecuencia del declive en su funcionamiento hepatico y renal y del tratamiento con multiples farmacos. El riesgo de hipoglucemia puede minimizarse iniciando el tratamiento con la minima dosis eficaz e incrementandola progresivamente en funcion de la respuesta. (Contreras, 2002)

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Otro efecto adverso asociado a las sulfonilureas es la ganancia de peso, que puede tener especial importancia en los pacientes obesos. A nivel cardiaco es bien conocido que durante la isquemia miocardica la apertura de los canales K-ATP produce repolarizacion que conlleva a la reduction de la entrada de calcio y menor trabajo cardiaco. Esto es lo que se conoce como preacondicionamiento isquemico, el cual no es mas que un mecanismo de adaptation endogeno en el cual pequenos periodos de isquemia subletal protegen significativamente al miocardio de ataques isquemicos subsecuentes letales. (Contreras, 2002) Otros efectos menos frecuentes atribuidos a las sulfonilureas son nauseas y vomitos, ictericia colestasica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas y reacciones dermatologicas; asi como tambien reacciones hematologicas como anemia hemolitica y rash cutaneo. (Contreras, 2002)

Mimeticos de incretinas Las incretinas tienen como funcion aumentar la secrecion de insulina postprandial. Se han identificado las dos principales incretinas: GIP (polipeptido insulinotropico dependiente de glucosa) y GLP-1 (peptido relacionado al glucagon tipo 1). Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secrecion de insulina por el pancreas. (Marcos) Mecanismo de Accion:_GIP y GLP-1 ejercen sus efectos a traves de receptores acoplados a proteinas G, estos receptores se expresan en las celulas beta del pancreas. Al unirse al receptor acoplado a proteina G, el GLP-1 produce un aumento del AMPc intracelular y activa a la Proteincinasa A, la cual cierra los canales de K sensibles al ATP y a la vez produce un aumento de la concentration de Ca intracelular. Estos procesos activan la maquinaria secretora de las celulas Beta. (Marcos) Tiazolidinedionas Las tiazolidinedionas o glitazonas, son farmacos hipoglucemiantes que originalmente fueron desarrollados como hipolipemiantes. Desde 1999 se tiene disponibles a la rosiglitazona y la pioglitazona. (Hernandez Jimenez, 2002) 18

Mecanismo de action: A nivel pancreatico, las glitazonas producen un aumento en la slntesis y en el contenido de insulina en los islotes pancreaticos, estimulan la respuesta secretora (hasta 30 veces en la secretion de insulina estimulada por glucosa y 2 veces la secretion de insulina estimulada por arginina), inducen una recuperation del patron pulsatil de secretion de insulina y reducen el contenido graso en islotes (alrededor de 52% en la concentration de trigliceridos). (Hernandez Jimenez, 2002) Se ha postulado que estas acciones pueden contribuir a la preservation funcional de los islotes pancreaticos. En tejidos perifericos, favorecen la utilization de glucosa por medio del aumento en la expresion de GLUT-1 y GLUT-4, e incremento de la oxidation de la glucosa. (Hernandez Jimenez, 2002) Efectos adversos Un tema fundamental de analisis debe ser los eventos adversos de las glitazonas, principalmente en relation a la induction de dano hepatico. Se ha reportado que la troglitazona fue retirada del mercado debido a que produjo 2,510 casos de hepatotoxicidad en 3 anos; de los cuales hubo 135 casos de hepatoxicidad grave, 60 muertes y 10 trasplantes hepaticos. La incidencia de dano hepatico agudo fue de 1/8,000 a 1/20,000 pacientes tratados. Estos efectos fueron mediados por colestasis intrahepatica o explicados como reaction idiosincratica. Se ha reportado un aumento de ALT>3 veces en 0.25% y 0.33% de los pacientes tratados con rosiglitazona y pioglitazona, respectivamente. Con la rosiglitazona no se reportaron casos de hepatotoxicidad en estudios iniciales, sin embargo, hasta el momento se han descrito 3 casos de hepatoxicidad asociada a rosiglitazona. (Hernandez Jimenez, 2002) Por lo tanto, aunque se menciona que la incidencia es minima, se recomienda que antes del initio del tratamiento con glitazonas se midan niveles de transaminasas hepaticas. Si la ALT > 2.5 U/L, las tiazolidinedionas estan contraindicadas. Despues, se recomienda evaluar la funcion hepatica cada 2 meses en el primer ano, y en forma periodica en el tiempo subsecuente. Aunque las recomendaciones indican que el tratamiento debe ser suspendido si la ALT > 3 veces o hay desarrollo de ictericia, creemos que el tratamiento 19

debe ser suspendido con cualquier elevation de transaminasas. Otros efectos adversos comprenden anemia (1-15%); aumento de peso (de 1 a 8 kg en estudios controlados con placebo de 16 a 26 semanas), situation que se origina por un incremento en el apetito y disminucion de leptina, o a retention hidrica y estimulacion de adipogenesis. Se ha documentado que tambien influyen en la apoptosis, necrosis y diferenciacion de celulas neoplasicas humanas como cancer de colon, de prostata y de mama. Otro de los inconvenientes del uso de glitazonas es su elevado precio. (Hernandez Jimenez, 2002)

Inhibidores de la DPP-4 Consiguen su efecto antihiperglucemiante a traves de acciones extrapancreaticas, inhibiendo la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) encargada de degradar de forma muy rapida las incretinas endogenas secretadas en las celulas L del intestino, aumentando el nivel de estas que son las que ejercen la action antihiperglucemiantes. Las incretinas endogenas son fundamentalmente dos, el GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) y GLP-1 (glucose like peptide 1). El papel que juega el GIP permanece desconocido, siendo el GLP-1 el que actua realmente sobre los nivel es de glucemia inhibiendo la secretion de glucagon por las celulas a pancreaticas y aumentando la secretion de insulina por las celulas B, y todo esto de forma glucosa dependiente. (Avila Lachica, 2010) La magnitud del descenso de la glucemia es entre 0.5 y 0.8%. No tienen efectos sobre los lipidos y no producen aumento de peso (incluso pueden producir perdida de peso), ni hipoglucemia, con aumento de los niveles de peptido C. (Avila Lachica, 2010) Mecanismo de action: Tienen efecto antihiperglucemiante a traves de acciones extra­ pancreaticas. Su principal mecanismo de action es inhibiendo la enzima intestinal Dipeptidil peptidasa 4, encargada de degradar de forma las incretinas secretadas por las celulas L intestinales, que son las que ejercen el efecto hipoglucemiante mediante un efecto conocido como efecto incretina, que consiste en la observation de que la administration de glucosa por via endovenosa produce un pico de secretion de insulina menor que la misma cantidad por via oral, debido fundamentalmente a la secretion de unas sustancias 20

intestinales conocidas como incretinas de las cuales existen dos tipos GIP y GLP-1. El GLP-1 es el activo sobre la glucemia y aun se desconoce el papel exacto que juerga el GIP. (Avila Lachica, 2010) Eficacia: Ambas reducen la glucemia basal sobre 30-60 mg/dl y la HbA lc entre un 0,5 - 0.8%. El efecto es mayor si partimos de HbA lc mas altas y mas moderado si partimos de mejores controles. A1 ser farmacos que ejercen su efecto de forma glucosa dependiente, no producen hipoglucemias, y en general son farmacos bien tolerados. La principal desventaja es la falta de seguridad a largo plazo dada su reciente comercializacion y el coste. (Avila Lachica, 2010)

Biguanidas Definition; Actualmente se encuentra bien establecido que las biguanidas son farmacos que, usados en forma adecuada resultan seguros y eficaces. Fundamentalmente, son dos las biguanidas que han tenido uso clinico significativo: fenformina y metformina; de ellas, la que mas se emplea es la metformina, por sus ventajas farmacologicas. La metformina fue introducida como medicamento antihiperglucemico a principios de los sesentas, sin embargo, en esa epoca la mas usada era la fenformina, fue retirada del mercado en 1977. En nuestro pais, la fenformina nunca salio del mercado y, a partir de 1993 se empezo a utilizar la metformina. (IQB) Mecanismo de accion:_Su mecanismo de action no se conoce con exactitud, aunque se ha observado que sus efectos en la disminucion de la glucosa sanguinea es por la reduction de la production hepatica de glucosa (disminuye gluconeogenesis), y aumento de la captation de glucosa por el musculo, almacenandolo como glucogeno, esto debido a que la metformina actua a traves del aumento y activation de una proteina kinasa activada por AMP (AMPK)) que induce la translocation del Glut4 y aumenta tambien la oxidation de acidos grasos. Esto ha sido demostrado en investigaciones donde se ha observado que hepatocitos y musculo esqueletico de animates diabeticos de experimentation que presentaban niveles de AMPK bajos, aumentaron la concentration de los mismos despues de administrate metformina. (IQB) 21

Asi mismo la metformina reduce la glucosa plasmatica, a traves de la inhibition de la absorcion de glucosa a nivel intestinal, ademas aumentan la glucolisis anaerobia y la produccion de acido lactico (IQB) Farmacocinetica:_La metformina se absorbe bien por via oral (intestino delgado), no se fija a las proteinas plasmaticas, posee una solubilidad baja en lipidos y no sufre biotransformacion, eliminandose casi por completo por orina en forma activa (el 90% de una dosis oral en 12 horas). Su semivida de eliminacion plasmatica es de 2-4 horas, por lo que debe administrarse 2-3 veces al dia con las comidas. La dosis diaria maxima recomendada es de 3 gramos. (IQB) Reacciones adversas:_La reaccion mas grave, aunque rara, es la acidosis lactica. El mecanismo por el cual metformina induce acidosis lactica es desconocido Se sabe que reduce la actividad de la piruvato deshidrogenasa y el transporte mitocondrial de los agentes de oxido-reduccion, aumentando asi el metabolismo anaerobio, por lo que se acumulan los precursores para el ciclo de Krebs. La inhibicion de la piruvatodeshidrogenasa da como resultado una disminucion de la capacidad de metabolizar esos precursores en la rata aerobia, aumentando el paso de piruvato a lactato, lo que conlleva a un aumento de la produccion neta de acido lactico. En si la metformina es 10 veces menos potente en causar acidosis lactica que la fenformina, es debido a esta razon que se la retiro del mercado a este ultimo. El cuadro clinico de lactoacidosis se caracteriza por dolores musculares, abdominal y es lactacidemia por arriba de 5 mmol/L, asi como la elevacion de creatinemia, tambien se presenta sintomas y signos del cuadro, acompanado de hiperventilacion, hipotermia, colapso cardiovascular y coma. (IQB) La acidosis lactica, que puede llegar a ser letal, pero solo aparece si se dan dosis toxicas o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, enfermedad hepatica, alcoholismo o en mujeres embarazadas, por lo tanto no se debe usar en estos enfermos y en situaciones en las que pueda existir acumulacion de lactatos. (IQB) Efectos sobre los lipidos:_Se ha documentado sin ningun genera de duda un efecto hipolipemiante de la metformina tanto en diabeticos como en no diabeticos. El mayor efecto es observado sobre los trigliceridos sobre los que se obtienen reducciones del 15 a 25%. Los efectos son tanto mayores cuanto mas elevados estan estos lipidos. Se ha 22

sugerido que este efecto seria consecuencia de la reduction de la sintesis de las LDL cuyas concentraciones disminuyen con la administration de metformina. Estos efectos hipolipemiantes de la metformina son independientes de sus efectos sobre la glucosa ya que han sido tambien observados en sujetos no diabeticos. (IQB) Fibrinolisis:_Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 con resistencia a la insulina muestran una fibrinolisis alterada y unos niveles elevados del inhibitor-1 del activador del plasminogeno (PAI-1), lo que indica la existencia de un estado de hipercoagulacion y de un riesgo cardiovascular. Se ha comprobado que el tratamiento con metformina reduce las concentraciones del PAI-1 en un 20%. No se conoce con exactitud el mecanismo de este efecto. (IQB) Aumento de peso:_A diferencia de la insulina y de las sulfonilureas, la metformina no induce un aumento de peso sino todo lo contrario. Un gran numero de estudios realizados en diabeticos y no diabeticos demuestran que en los 3 primeros meses de tratamiento, la metformina produce una perdida de peso del 1 al 3%. Se han postulado una serie de mecanismos para explicar este efecto de la metformina como seria la reduction de la ingesta de alimento, un aumento de la actividad termogenica del tejido adiposo, etc., pero ninguno de ellos ha sido demostrado fehacientemente. La metformina no afecta la concentration de la leptina. (IQB)

Insulinas La insulina es una hormona polipeptidica formada por 51 aminoacidos,1 producida y secretada por las celulas beta de los islotes de Langerhans del pancreas. (Ojeda Soto) La insulina interviene en el aprovechamiento metabolico de los nutrientes, sobre todo con el anabolismo de los glucidos. su deficit provoca la diabetes mellitus y su exceso provoca hiperinsulinismo con hipoglucemia. (Ojeda Soto) La sintesis de la insulina pasa por una serie de etapas. primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el reticulo endoplasmatico rugoso (rer), que pasa a ser (cuando pierde su secuencia serial) proinsulina. Esta es importada al aparato de Golgi, donde se

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modifica, eliminando una parte y uniendo los dos ffagmentos restantes mediante puentes disulfuro, existen varios tipos de insulinas. (Ojeda Soto) Tipos de insulinas: Hay muchos tipos diferentes de insulina, que pueden dividirse en cuatro categorias. Las categorias se basan en el comienzo (cuando empieza a hacer efecto), en el pico maximo (cuando funciona mejor) y en la duracion (cuanto dura) de la insulina. (Ojeda Soto) La insulina de accion rapida comienza a funcionar a los 15 minutos de su inyeccion, el pico maximo tiene lugar entre los 30 y los 90 minutos tras el comienzo de la accion y su duracion es de hasta 5 horas. (Ojeda Soto) La insulina de accion corta comienza a funcionar a los 30 minutos, el pico maximo tiene lugar entre 2 y 4 horas despues del comienzo, y la duracion oscila entre 4 y 8 horas. (Ojeda Soto) La insulina de accion prolongada tiene un comienzo de 6 a 14 horas, el pico maximo es muy debil y tiene lugar entre 10 y 16 horas despues de la inyeccion, y la duracion es de entre 20 y 24 horas. (Ojeda Soto)

Insulina de accion ultrarrapida que comienza a hacer efecto a los 15 minutos de haberse inyectado, actuando con mayor intensidad entre los 30 y los 70 minutos. (Ojeda Soto) Insulina de accion rapida que empieza a hacer efecto a los 30 minutos de haberse inyectado, actuando con mayor intensidad entre la 1 y 3 horas despues de la inyeccion. (Ojeda Soto) Insulinas de accion intermedia (nph) o lenta. Que empieza a hacer efecto a los 60 minutos de haberse inyectado, actuando con mayor intensidad entre la 3 y 6 horas despues de la inyeccion. (Ojeda Soto)

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Terapia con medicamentos Monoterapia En general se acepta que la metformina es el primer agente preferido y mas rentable si no hay contraindication y si se tolera, el tratamiento se inicia poco despues del diagnostico, especialmente en pacientes en los que la intervention en estilo de vida por si sola no ha logrado cumplir con los objetivos de HbAlc. Debido a los efectos secundarios gastrointestinales ffecuentes, se debe iniciar con una dosis baja con ajuste gradual. Los pacientes con un valor alto de HbAlc (por ejemplo, 9,0 %) tienen una baja probabilidad de lograr un objetivo casi normal con la monoterapia. Por consiguiente, puede estar justificado para iniciar directamente con una combination de dos agentes de la insulina o con insulina en si en esta circunstancia. Si un paciente presenta sintomas de hiperglucemia significativos y/o tiene elevaciones drasticas de la concentration de glucosa plasmatica (por ejemplo, 16.7-19.4 mmol / L [0,300 a 350 mg / dl]) o HbAlc (por ejemplo, 10,0 a 12,0 %), la terapia de insulina se debe considerar seriamente desde el principio. Tal tratamiento es obligatorio cuando se exhiben caracteristicas catabolicas o si se demuestra cetonuria, este ultimo refleja una profunda deficiencia de insulina. Es importante destacar que, a menos que exista evidencia de la diabetes tipo 1, una vez que los sintomas se alivian, la glucotoxicidad se resuelva, y el estado metabolico se estabilice puede ser posible disminuir la insulina de forma parcial o totalmente. Si la metformina no se puede utilizar se podria elegir otro agente oral, como una sulfonilurea/glinida, pioglitazona, o un inhibidor de la DPP-4; en casos donde la perdida de peso se ve como un aspecto esencial de la terapia, el tratamiento inicial con un analogo de GLP-1 podria ser util. Tambien podrian considerarse los medicamentos menos usados de forma comun (AGIS, colesevelam, bromocriptina) en pacientes seleccionados, pero sus efectos glucemicos son modestos y sus efectos secundarios los hacen candidatos menos atractivos. Deben considerarse las referencias de pacientes, sus caracteristicas, susceptibilidad a efectos secundarios de los medicamentos, el potencial de aumento de peso y la hipoglucemia para la selection de medicamentos. (E. INZUCCHI, M. BERGENSTAL, B. BUSE, DIAMANT, & FERRANNINI, 2012)

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Avanzar a la terapia de combination doble. Es una secuencia de escalada a la terapia hipoglucemiante mas alia de solo metformina. Si la monoterapia sola no logra mantener un objetivo de HbAlc en mas de 3 meses el siguiente paso seria anadir un segundo agente oral, un agonista del receptor GLP-1, o insulina basal. En particular, cuanto mayor sea la HbAlc, se requerira mas probablemente de la insulina. En promedio, cualquier segundo agente hipoglucemiante se asocia tipicamente con una mayor reduction de la HbAl c aproximada de 1%. Si se demuestra una reduction glucemica clinicamente no significativa (es decir, "no respondedores "), entonces, la adhesion al tratamiento debe ser investigada, el agente hipoglucemiante debe interrumpirse, y debe sustituirse por otro con un mecanismo de action diferente. Con una clara escasez de ensayos comparativos de eficacia a largo plazo disponibles, las recomendaciones uniformes sobre el mejor agente para estar combinados con metformina no se pueden hacer. Por lo tanto, se deben considerar las ventajas y desventajas de los farmacos especificos para cada paciente. Algunos medicamentos hipoglucemiantes conducen al aumento de peso. Esto puede estar asociado con el empeoramiento de los marcadores de la resistencia a la insulina y el riesgo cardiovascular. Una exception puede ser TZD; el aumento de peso asociado con esta clase se produce en asociacion con la disminucion de la resistencia a la insulina. Aunque no hay evidencia uniforme que aumenta el peso en el intervalo observado con ciertas terapias el aumento de peso se puede asociar en un mayor riesgo cardiovascular, sigue siendo importante para evitar el innecesario aumento de peso mediante la mejor seleccion de medicamentos y titulacion de la dosis. Tambien se debe tener en cuenta la tolerabilidad general para todos los medicamentos, Incluso la hipoglucemia ocasional puede ser devastadora si es grave, o simplemente irritante si es leve. Los efectos secundarios gastrointestinales pueden ser tolerados por algunos pero no otros. La retention de liquidos puede suponer un problema clinico o simplemente una estetica. El riesgo de ffacturas oseas puede ser una preocupacion especifica en las mujeres posmenopausicas. Hay que reconocer que los costos son un tema critico para guiar la seleccion de agentes hipoglucemiantes en muchos entomos. Para entomos de recursos limitados, deben elegirse agentes mas baratos. Sin embargo, deberian tenerse tambien en cuenta los efectos secundarios y cualquier monitoreo necesario, con sus consecuencias financieras. Por otra parte, con la prevention de complicaciones a largo 26

plazo es posible que se puedan reducir los gastos atribuidos a la enfermedad. (E. INZUCCHI, M. BERGENSTAL, B. BUSE, DIAMANT, & FERRANNINI, 2012) Avanzar a la terapia de combination triple. Algunos estudios han demostrado las ventajas de anadir un tercer agente no insulinico a una combinacion de dos medicamentos que aun no alcanzan el objetivo glucemico. No es sorprendente, sin embargo, en este momento, la respuesta mas robusta sera generalmente con insulina, ya que la diabetes esta asociada con la perdida progresiva de celulas B, muchos pacientes, especialmente aquellos con enfermedad de larga evolution, con el tiempo tendra que ser pasado a la insulina, que debe ser favorecida en circunstancias en las que el grado de hiperglucemia (por ejemplo, 8.5 %) hace que sea poco probable que otro medicamento aportara un beneficio suficiente. Si se prueba la terapia de triple de combinacion con insulina, el paciente debe ser monitoreado constantemente, con el enfoque para poder reconsiderar lo antes posible si se demuestra que es incorrecta. Deben ser evitados muchos meses de hiperglucemia no controlada. En el uso de combinaciones triples la consideration esencial es, obviamente, utilizar agentes con mecanismos de action complementarios. El aumento del numero de farmacos aumenta el potential de efectos secundarios e interacciones medicamentosas, eleva los costos y afecta negativamente la adherencia del paciente al tratamiento. Los fundamentos, los beneficios y los efectos secundarios de cada medicamento nuevo se debe discutir con el paciente. Las caracteristicas clinicas de los pacientes mas o menos propensos a responder a las combinaciones especificas, por desgracia, no estan bien definidas. (E. INZUCCHI, M. BERGENSTAL, B. BUSE, DIAMANT, & FERRANNINI, 2012) Transiciones a/y titulaciones de la insulina. La mayoria de los pacientes expresan renuencia a iniciar el tratamiento inyectable pero si el medico considera que esa transition es importante, el estimulo y la education por lo general pueden veneer esas reticencias. La insulina normalmente se inicia a una dosis baja (por ejemplo, 0,1-0,2 U kg / dia), aunque cantidades mayores (0.3-0.4Ukg/dia) son razonables si la hiperglucemia es mayor. La estrategia es mas conveniente con una sola inyeccion de la insulina basal, el momento de la administration depende de la programacion del paciente y el perfil general de la glucosa. Aunque extensas instrucciones 27

de dosificacion de insulina que estan mas alia del alcance de esta monografia, la mayoria de los pacientes pueden utilizar a un ajuste de su dosis de insulina en fimcion de varios algoritmos, cada uno implica esencialmente la adicion de un aumento de dosis pequenas si la hiperglucemia persiste. Por ejemplo, la adicion de 1-2 unidades (o, en los que ya estan en dosis mas altas, incrementos de 5-10 %) para la dosis diaria una vez o dos veces por semana si los niveles de glucosa en ayunas son por encima del objetivo previamente acordado. A medida que se acercaba al objetivo, la dosis debe ser mas modesta y con menor frecuencia. Es aconsejable reducir la dosis si se produce alguna hipoglucemia. Durante la autovaloracion, puede ser necesario un contacto frecuente (telefono, e -mail) con el medico. Los mismos profesionales pueden, por supuesto, valorar la cantidad necesaria de insulina basal, pero esto implicaria un contacto mas intenso con el paciente de lo que el medico suele estar disponible en la practica clinica de rutina. El autocontrol diario de la glucosa en la sangre es de evidente importancia durante esta fase. Despues de que la dosis de insulina se estabiliza, la frecuencia del monitoreo debe ser ajustado. Se debe considerar la adicion la insulina prandial para dar cobertura a la hora de comer o cuando se producen importantes aumentos de la glucosa postprandial (por ejemplo, a 10.0 mmol / L [0.180 mg / dl]). Esto es sugerido cuando la glucosa en ayunas esta en el objetivo pero la HbAlc se mantiene por encima de meta despues de 3-6 meses de titulacion de la insulina basal. Lo mismo ocurriria si los aumentos en la glucosa se producen durante las horas de la noche o en las entre comidas. En este escenario, obviamente necesario disminuir al mismo tiempo que se inicia la insulina prandial la dosis de insulina basal. Aunque la insulina basal se valora sobre todo contra la glucosa en ayunas, en general, independientemente de la dosis total, los medicos deben ser conscientes de que la necesidad de la terapia de insulina prandial se convertira probablemente mas de la dosis diaria de 0,5 U kg / dia, sobre todo cuando se acerca lUkg / dia. (E. INZUCCHI, M. BERGENSTAL, B. BUSE, DIAMANT, & FERRANNINI, 2012) El objetivo de usar la insulina a la hora de la comida con aumentos glucemicos postprandiales, que puede ser extrema en algunos individuos, dando como resultado un control deficiente durante el dia. Dicha cobertura puede ser proporcionada por uno de dos metodos. La cobertura prandial mas precisa y flexible es posible con la terapia "bolo basal“, que implica la adicion un analogo de insulina de action rapida antes de las comidas. Un 28

enfoque graduado es agregar insulina prandial antes de la comida responsables del mayor aumento de la glucosa que normalmente tiene un mayor contenido de hidratos de carbono, a menudo pero no siempre, la comida de la noche. Posteriormente, una segunda inyeccion puede ser administrada antes de la comida con el siguiente aumento mas grande de la glucemia (a menudo desayuno). En ultima instancia, una tercera inyeccion se puede anadir antes de la comida mas pequena (a menudo almuerzo). Los beneficios glucemico reales de estos regimenes mas avanzados despues de la insulina basal son generalmente modestos en pacientes tipicos. Asi, de nuevo, la individualization de la terapia es clave, esto incorpora el grado de hiperglucemia que necesitan ser abordados y las capacidades generales del paciente. Es importante destacar que las tendencias de los datos de autocontrol pueden ser particularmente utiles para la titulacion de insulinas y sus dosis dentro de estos regimenes mas avanzados para optimizar el control. Un segundo metodo, quizas mas conveniente pero menos adaptable, es uno que implica el uso de insulina "premezclada“, que consiste en una combination fija de una insulina de accion intermedia con la insulina regular o de un analogo de accion rapida. Tradicionalmente, esta se administra dos veces al dia, antes del desayuno y la cena. En general, cuando se compara con insulina basal, las insulinas mezcladas previamente tienden a reducir la HbAl c en un grado mayor pero a menudo a expensas de un poco mas de riesgo de hipoglucemia y de aumento de peso. Las desventajas incluyen la incapacidad para titular las dosis. Por lo tanto, esta estrategia es poco flexible pero puede ser apropiado para ciertos pacientes que comen regularmente y puede estar en necesidad de un enfoque simplificado mas alia de insulina basal. Una variation mas antigua y menos usada de esta estrategia es una que implica una cantidad fija de insulina de accion intermedia mezclada y de una dosis con una cantidad variable de insulina regular o de un analogo de accion rapida. Esto permite una mayor flexibilidad en la dosificacion. Los mensajes clave de docenas de ensayos comparativos de insulina en la diabetes tipo 2 incluyen los siguientes: (E. INZUCCHI, M. BERGENSTAL, B. BUSE, DIAMANT, & FERRANNINI, 2012) 1. Cualquier insulina bajara la glucosa y HbAl c. 2. Todas las insulinas estan asociados con aumento de peso y un cierto riesgo de hipoglucemia. Entre mas grande la dosis y el mas agresiva la titulacion, menor es la 29

HbAlc, pero a menudo con una mayor probabilidad de efectos adversos. En general, los analogos de insulina de action prolongada reducen la incidencia de hipoglucemia durante la noche, y los analogos de insulina de action rapida reducen los aumentos de glucosa postprandial en comparacion con las insulinas humanas correspondientes (NPH, regular), pero por lo general no resultan en significativamente menor HbAlc. (E. INZUCCHI, M. BERGENSTAL, B. BUSE, DIAMANT, & FERRANNINI, 2012) La metformina se continua a menudo cuando se anade la insulina basal, hay estudios que demuestran un menor aumento de peso cuando los dos se usan en combination. Los secretagogos de insulina no parecen ayudar para la reduction de la HbAlc adicional o la prevention de la hipoglucemia o aumento de peso despues de que se initio la insulina, especialmente despues de la dosis se ha estabilizado. Cuando se utiliza insulina basal, continuando el secretagogo puede minimizar el deterioro inicial de control de la glucemia. Sin embargo, los secretagogos deben evitarse una vez que se emplean los regimenes de insulina prandial. Se debe reducir la dosis de TZD cuando se combina con insulina para evitar el edema y el aumento excesivo de peso, aunque en algunas personas con grandes necesidades de insulina debido a la resistencia a la insulina, los sensibilizadores de insulina pueden ser de gran ayuda en la reduction de HbAlc y minimizar la dosis necesaria de insulina. Los datos en relation a los beneficios de la glucemia en la terapia basada en incretinas en combination con insulina basal se estan acumulando; la combination con agonistas de los receptores GLP- 1 puede ser util en algunos pacientes. Una vez mas, los costos de estos regimenes combinados mas elaborados deben ser considerados cuidadosamente. (E. INZUCCHI, M. BERGENSTAL, B. BUSE, DIAMANT, & FERRANNINI, 2012)

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO

Existen varios puntos a considerar al momento de elegir una terapia para un paciente con diabetes; El beneficio que otorgan los medicamentos a la enfermedad del paciente, el

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costo de los medicamentos y tambien se recomienda utilizar medicamentos con actividad sinergica para obtener mejores resultados en el tratamiento La diabetes una enfermedad en aumento de su prevalencia, se cuenta con varios medicamentos para tratarla pero no todos estos estan disponibles en las instituciones de salud, normalmente el medico en una institution de salud publica tiene que adaptar los tratamientos a los medicamentos disponibles por lo que se hizo una revision de los esquemas de tratamiento recomendados por la ADA (American Diabetes Association) y de los medicamentos para el tratamiento de la diabetes con que se cuenta en tres instituciones de salud; IMSS (Instituto Mexicano del Seguro Social) ISSSTE (Institute de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado) y Seguro popular, para asi poder realizar las mejores opciones terapeuticas segun la ADA y los medicamentos disponibles en estas tres instituciones.

ISSSTE El ISSSTE es la institution de salud publica estudiada con la mayor cantidad de medicamentos dedicados al tratamiento de la diabetes, cuenta con 14 medicamentos, segun la ADA, la metformina es la primera recomendacion en los tratamientos para la diabetes, disponible en esta institution, se comienza como una monoterapia de metformina, en caso de que la monoterapia no sea suficiente el siguiente paso es utilizar una terapia de combinacion doble, se recomienda la utilization de mimeticos de incretinas (Exenatida), en caso de aun no lograr un control de la glucemia sera necesario utilizar una terapia de combinacion triple, la recomendacion de la ADA es utilizar insulina, estudios indican que ninguna insulina mostro mayor efectividad sobre otra siempre y cuando la cantidad de dosis y la titulacion de la misma sea la correcta.

Monoterapia •

Metformina

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Terapia de combination doble •

Metformina + Exenatida

Terapia de combinacion triple •

Metformina + Exenatida + Insulina

IMSS El IMSS cuenta con 8 medicamentos, cuenta con la primera option de tratamiento segun la ADA, la metformina, cuando este medicamento no es suficiente para un control adecuado de la glucemia se necesitara utilizar la terapia de combinacion doble, en esta institution no se cuenta con mimeticos de incretinas por lo que las sulfonilureas (glibenclamida) sera el medicamento agregado, las tiazolidinedionas tienen efectos secundarios como retention de liquidos, insuficiencia cardiaca y aumento del riesgo de fracturas, efectos secundarios que obligarian al paciente abandonar la medication con tiazolidinedionas, por lo que no son la segunda mejor option en esta institution, en caso de que la glucemia aun no este dentro del objetivo de control, se agregara al tratamiento una insulina, de cualquier tipo, para poder asi iniciar la terapia de combinacion triple. Monoterapia •

Metformina

Terapia de combinacion doble •

Metformina + Glibenclamida

Terapia de combinacion triple •

Metformina + Glibenclamida + Insulina

Seguro Popular El seguro popular cuenta con una cantidad de 9 medicamentos dedicados al tratamiento de la diabetes, cuenta con la piedra angular para el tratamiento como monoterapia segun la 32

ADA, la metformina, si este medicamento no es suficiente para el control de la glucemia, segun las recomendaciones de la ADA se utilizara una sulfonilurea (glibenclamida), en caso de ser insuficiente la terapia de combinacion doble, se optara por la terapia de combinacion triple, agregandosele insulina al tratamiento. Monoterapia •

Metformina

Terapia de combinacion doble •

Metformina + Glibenclamida

Terapia de combinacion triple •

Metformina + Glibenclamida + Insulina

Conclusion

Para poder tener bajo control los niveles de glucemia en un paciente se necesita principalmente; un cambio en los estilos de vida, como el deporte y una alimentation saludable asi como la intervention farmacologica. Para poder realizar este ultimo, se necesita una variedad de medicamentos para poder ajustar la terapeutica a las necesidades propias de cada paciente. En los institutos de salud estudiados existe una problematica con los medicamentos disponibles, la variedad de medicamentos con la que se cuenta no es suficiente para la mejor option terapeutica del paciente con diabetes mellitus tipo 2, a exception del ISSSTE, que presento la mayor variedad de medicamentos, pudiendose asi desarrollar un esquema de tratamiento adecuado a cada paciente. La importancia de la variedad de medicamento es que cada paciente puede aprovechar las ventajas o evitar las desventajas que cada medicamento offece, tanto fisicas como psicologicas, algunos medicamentos ofrecen la capacidad de disminuir el peso, que en 33

relation con la diabetes, disminuiria la resistencia a la insulina, principal proceso fisiopatologico de la enfermedad, algunos pueden tener efectos adversos sobre el paciente como; hipoglucemia, insuficiencia cardiaca, aumento de ffacturas, ganancia de peso, que orillan al paciente y al medico a cambiar la base del tratamiento. La mejor option, de las estudiadas, para tratar a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fue el ISSSTE, este cuenta con la mayor variedad y calidad de medicamentos, las opciones que tiene permite personalizar el tratamiento de esta enfermedad con la mayor cantidad de ventajas y la menor cantidad de desventajas del mismo, es muy conveniente que este institute de salud cuente con los farmacos; mimeticos de incretinas, inhibidores de la DPP-4 y una gran variedad de insulinas ya que permiten un control optimo de la glucemia con la menor cantidad de efectos secundarios. Pero cada tratamiento necesita estar completamente personalizado a las necesidades de cada paciente, en este trabajo se intenta realizar esquemas de tratamiento que generen las mayores ventajas y las menores desventajas posibles pero no se pueden aplicar universalmente a todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se debe adecuar a las caracteristicas individuates del paciente aparte de que los medicamentos disponibles en cada institution se van actualizando, para la realization de esta monografia se examinaron los catalogos de medicamentos 2013 y solo seran vigentes hasta que sean modificados.

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Referencias

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