UNIVERSIDAD VERACRUZANA F A C U L D A D D E M E D IC IN A

CAMPUS XALAPA Urtiversidad Veracruzana

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO NO HORMONAL PARA EL MANEJO DE LA OSTEOPOROSIS EN MUEJRES POSTM ENOP AU SICAS

TRABAJO RECEPCIONAL EN LA MODALIDAD DE:

IN V E S T IG A C !O N B IB L IO G R A F IC A

COMO REQUIS1TO PARCIAL PARA OBTENER ELTITULO DE:

MEDICO CIRUJANO

PRESENTAN: T H E L M A P A T R IC IA C O L O R A D O M A R IN L IL IA N A G O M E Z G U E R R E R O S U R IA G O N Z A L E Z O C H O A ZO E D E L R O S A R IO J U A R E Z G O D O Y

ASESOR: DR. PEDRO MANUEL CHAVARRIA XICOTENCATL

H. X ALA P A, VER

DICIEMBRE 2 0 1 3

T a b l a d e c o n ten id o INTRO DUCTIO N

1

OSTEOPOROSIS Y M ENOPAUSIA

2

EPIDEM IOLOGIA

4

FISIOPATOLOGIA

6

FAGTORES DE RIESGO

7

DIAGNOSTICO

8

TERAPIA DE REEM PLAZO HORM O NAL

10

SERMS

14

BIFOSFONATOS

18

TIBOLONA

22

FITOESTROGENOS

25

COM PLEM ENTOS AL TRATAM IENTO

28

C O N C L U SI6N

30

REFERENCIAS

32

1

INTRODUCTION

En Mexico se ha observado un incremento en el numero de mujeres que superan los 65 anos de edad en consecuencia al aumento en la esperanza de vida del mexicano. Estas mujeres sufren un proceso de envejecimiento que al

llegar a la etapa posmenopausica puede propiciar el desarrollo de

patologlas relacionadas al sistema musculoesqueletico, incluyendo la disminucion de la densidad mineral osea la cual origina un estado de osteopenia e n ,la paciente que si progresa sin ser diagnosticada y sin un tratamiento preventivo resultara en el desarrollo de osteoporosis y posteriormente en la aparicion de sus complicaciones, como son las fracturas y deterioro de la calidad de vida, llegando a ser incapacitante en la vida cotidiana de la paciente, impactando en los costos en su salud y en entidades que pueden complicar el estado general de la paciente despues de haber sufrido una fractura. La comorbilidad de la osteoporosis en pacientes posmenopausicas con otras enfermedades como lo son el cancer de mama, cancer de endometrio, la miomatosis uterina, la endometriosis u otras patologias que son estrogeno-dependientes, o en aquellos pacientes que cursan con cancerofobia, el tratamiento farmacologico no hormonal resulta ser de eleccion. Gracias a la abundante gama de farmacos no hormonales se puede adecuar un tratamiento personalizado a las caracterlsticas y necesidades del paciente durante el manejo de la osteoporosis y en su prevention. Es conocido que a partir de los 30 anos de edad se llega al pico maximo de densidad osea, este parametro dependera de los estilos de vida que posea la paciente, si posee factores de riesgo predominantes ademas de consumo de tabaco o farmacos que disminuyan la production de masa osea, ocasionara que cuando se llegue a este punto limite la calidad osea no sea la optima. Este pico maximo de densidad osea se mantendra previo al inicio de la menopausia y posteriormente con la disminucion de actividad empezara a decaer lo que ocasionara una fase de osteopenia en la paciente, siendo una fase ideal para su diagnostico y con ello prever las consecuencias de desarrollar osteoporosis. En Mexico al no tener Servicios de Salud con cobertura amplia y una carente education preventivas, se llega al diagnostico de la osteoporosis hasta que las pacientes experimentan fracturas, lo cual implica un aumento en la morbimortalidad durante el primer ano posterior a la fractura.

2

O steoporosis y M enopausia

Se define como menopausia cuando hay 12 ciclos menstruales sin ningun sangrado menstrual. La edad promedio para su inicio es de 45 a 51 anos de edad. (Al-Anazi et al 2011). La posmenopausica de define como la ausencia de la menstruation natural durante al menos 1 ano o cuando existen 6 meses de amenorrea (Eilersten, y otros, 2008). La transition de la menopausia esta asociada con cambios histologicos y funcionales relacionados con el deficit de la funcion ovarica que pueden ser desfavorables en la salud y calidad de vida de las mujeres. El resultado de la deprivation de estrogeno es el responsable de los sintomas climatericos y contribuye al incremento de riesgo para el desarrollo de descalcificacion, osteoporosis y fracturas (Arriagada M, y otros, 2005; Velazco Murillo, y otros, 2007; Castelo-Branco & Cancelo Hidalgo, 2011). La osteoporosis es un trastomo esqueletico generalizado que se caracteriza por la perdida o disminucion de la masa osea, deterioro estructural del tejido oseo (microarquitectura), cambios en la calidad del hueso, lo cual incrementa su fragilidad y aumenta el riesgo de fractura (Rackoff & Sebba, 2005; Ringe & Gerd, 2009; Biglia, y otros, 2010; Brar, 2010; Krejovic, y otros, 2012; Meadows, y otros, 2012). Es una patologia progresiva con alta prevalencia, afectando a 1 de 3 mujeres y 1 de 8 hombres que llegan a los 90 anos (Hopkins, y otros, 2011). La perdida de estrogenos durante la menopausia significa un aumento en el riesgo de sufrir fracturas en algun momenta (Delmas, y otros, 2008).. La mayor preocupacion de la baja densidad mineral osea es el alto riesgo de fracturas no vertebrales como la muneca o la cadera. La osteoporosis tambien

puede provocar fracturas vertebrales, que pueden identificarse clinicamente por la

disminucion de la estatura del paciente (postura encorvada) o por compresion vertebral, evaluada por radiologia (Hopkins, y otros, 2011). Se definieron las fracturas no vertebrales como las fracturas de la pelvis, femur distal, la tibia proximal, las costillas del humero proximal, el antebrazo y la cadera (Rizzoli, 2012). Alrededor del 20% de las personas de edad avanzada mueren dentro un ano luego de una fractura de cadera, la otra tercera parte se vuelve totalmente dependiente (Delmas, y otros, 2008). Las fracturas por osteoporosis se asocian a dolor cronico, dependencia aumentada, reduction de la movilidad, deformidad, depresion, perdida de la autoestima, aumento en la tasa de hospitalization y una gran carga socioeconomica (Meadows, y otros, 2012). Los costas directos e indirectos que genera la osteoporosis son muy importantes, lo que hace necesario elaborar pautas de diagnostico, prevention y tratamiento que permita atenuar los efectos medicos, sociales y financieros que provoca en la salud publica (Biglia, y otros, 2010). La supresion de la resorcion osea es importante para reducir el riesgo de fracturas (Binkley, 2012). Riggs y

Melton sugieren que es necesario alcanzar un bajo umbral terapeutico para prevenir la perforation de las placas trabeculares por los osteoclastos, por lo que se reducirlan las fracturas en el hueso esponjoso (vertebras). Para reducir el riesgo de fractura del hueso cortical, como la cadera, es necesario aumentar la densidad osea, lo cual se logra con farmacos antiresortivos potentes o agentes estimulantes de formacion osea (Riggs & Hartmann, 2003). Las metas del tratamiento de la osteoporosis son la prevencion de fracturas y sus consecuencias, mantener la movilidad y la calidad de vida del paciente

(Krejovic, y otros, 2012) a traves del

empleo de terapia farmacologica y no farmacologico (Brar, 2010). La decision para iniciar el tratamiento, y el tipo de manejo se debe basar en la necesidad de reducir el riesgo de fractura. Sin importar que terapia se elija, todos los tratamientos para la osteoporosis deben incluir recomendaciones para un estilo de vida saludable con actividad fisica y una adecuada ingesta de vitamina D y calcio, ya que estos factores se asocian a la reduction en el riesgo de fracturas (Arjmandi, y otros, 2005; Cummings, y otros, 2008; Ortega Anta, y otros, 2013). El tratamiento no farmacologico de prevencion de la osteoporosis incluye tres componentes: dieta, ejercicios de levantamiento de pesas, evitar consumo de alcohol y tabaco (Brar, 2010). Las terapias farmacologicas que demuestran utilidad en la prevencion y tratamiento de la osteoporosis intervienen en el remodelado oseo, ya sea inhibiendo la reabsorcion osea o promoviendo la formacion de hueso (Saag & Geusens, 2009). Los farmacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis incluyen a los bisfosfonatos (Alendronato, etidronato, risendronato o ibandronato), los moduladores selectivos de receptores de estrogenos o SERMs (raloxifeno) o agentes anabolicos (teriparatide) (Hopkins, y otros, 2011) Tabla: Terapias disponibles antiresortivas recomendadas para diversas poblaciones de pacientes Caracteristicas de los pacientes

Terapia antiresortiva

Bisfosfonatos

• Pacientes ancianos • Mujeres posmenop&usicas • Mujeres premenop&usicas con riesgo de fracturas por traumatismos leves

Terapia hormonal

• Mujeres con osteoporosis u ostepenia cuando no son apropiadas las terapias alternativas • Mujeres con menopausia reciente, menores de 60 anos

Calcitonina

• Pacientes incapaces o renuentes a tomar otros agentes para osteoporosis

Raloxifeno

• Mujeres mas jdvenes (entre 50 y 64 anos de edad) con bajo riesgo de fracturas de cadera y no vertebrales • Mujeres posmenop&usicas que no toleran las terapias de primera linea

Calcio + Vitamina D

• Hombres y mujeres > 50 aflos de edad

Modificado de Miller & Derman, 2010

Cuadro 6, Firmacos aceptados y dteponlbles para el tratamlanto do la osteoporosis en Mexico

Nombre gonMco y dosls

Indicactbn

Risedronato 5, 30 y 35 mg

Provendbn y tratamlento de la osteoporosis posmenopOusica y la osteoporosis indudda por esteroides Tratamlento de ta enfermedad de Page!

Raloxileno 60 nig

Catcitonina sotudPn 5 0 y 100 Ul, aerosol nasal 200 Ul

Pravenddn y tratamlento de la osteoporosis posmenoptelca PrevendPn de cancer de mama en la osteoporosis posmenoppuslca ' Tratamlento de la osteoporosis, dotor 6seo y osteopenia

Alendronate 10, 70 y 70 mg con vitamina O

Tratamlento de la enfermedad de Paget

Catdtftol 0.25 pg

Osteoporosis posmcnopiusica, hipertiroidismo. osteodistrofia renal, hipotlroidismo, raquitismo Tratamlento da la osteoporosis posmenop^uslca Prcvoncidn do caldas

Alfacalddiol Teriparatlda 20 pg

Tratamlento de la osteoporosis posmenopdusica en mujeres y de la osteoporosis en hombros con rfesgo alto de fracturas, fracturas prevlas y fracturas multiples

Ranelato de estroncio 2 g

Tratamlento de la osteoporosis posmenopfiuslca

Ibandronato 3 mg/m l y 150 mg

Tratamlento de la osteoporosis posmenopatisica PrevendPn de ta osteoporosis y fracturas por fragiltoad

Acido 20tedrf>nlco 5 mg/100 mL

Tratamlento de ta osteoporosis posmenopiusica PrevendPn de fracturas Tratamlento de la enfermedad de Paget

Tornado de Clark, Carlos, & Vazquez Martinez, 2010 Beneficios adicionales como la mejora de los slntomas climatericos y la prevencion del cancer de mama deben considerarse al seleccionar el farmaco contra la osteoporosis (Cummings, y otros, 2008). La terapia farmacologica debe continuarse mientras exista riesgo de fractura y debe detenerse cuando ya no sea el caso, ya que la terapia prolongada aumenta el costo y los inconvenientes para el paciente, e incluso podrla aumentar el riesgo de toxicidad (Lewiecki, 2004).

3

Epidemiologia

En Mexico un 16% de las mujeres y 6% de hombres tienen osteoporosis en la cadera, esta proporcion se relaciona tambien con la edad del sujeto: 17% de mujeres mexicanas y 9% de hombres mexicanos de mas de 50 anos tienen osteoporosis en la columna lumbar. (Clark & Vazquez, 2010). Estas cifras especlficamente entre las mujeres postmenopausicas mexicanas en cuanto a las prevalencias de osteoporosis en columna y cadera se presentan despues de los 50anos. (Al-Anazi, Qureshi, Juvaid, & Qureshi, 2011). En Mexico la poblacion de 65 anos aumenta 1% al ano, siendo las mujeres mas longevas que los varones, por lo que el 51% padecen osteoporosis. La poblacion femenina mayor de 65 anos en Mexico:

51% tiene osteoporosis 35% presenta osteopenia (Barba, 2011) Segun datos de la Sociedad Espanola de Investigation Osea y Metabolismo Mineral, la osteoporosis posmenopausica afecta al 35 % de las mujeres mayores de 50 anos y al 52% de las mujeres de 76 anos (Garcia, Pineda, & Cano, 2006). El riesgo de fracturas osea empeora con la edad, pasando de 4 % entre los 50 y 59 anos hasta 50% en mayores de 80 anos. (Haghieghian, Thabaz, Hossein, Arjmandi, & Masoud, 2005). Las fracturas de columna y cadera se asocian al aumento del riesgo de dolor cronico, deformidad, depresion, discapacidad y muerte. En un estudio controlado se encontro que cerca del 50% de las personas con fractura de cadera seran incapaces de caminar sin asistencia permanentemente y el 25 % requeriran cuidados a largo plazo (Lewiecki E. M., 2004), por lo que no solo tiene un impacto en la calidad de la salud de las mujeres sino que tambien en costos y poblacion inactiva: la tasa de mortalidad que sigue a la fractura de 20% en el primer ano y el 10% de las mujeres se hacen dependiente luego de la fractura. Un 19% requiere cuidados domiciliarios. Menos 50% retoman a sus actividades habituales. (Barba, 2011). De acuerdo a los datos en cuanto a comorbilidad se refiere la prevalencia de osteoporosis es mayor del 50% en pacientes postmenopausicas con artritis reumatoide (Islander, y otros, 2011), ademas se ha reportado que la prevalencia de osteoporosis en sobrevivientes de cancer de mama es de hasta el 27 % (Bundred, y otros, 2012). A nivel internacional la fractura de cadera es 50% a 60% menor en asiaticos en comparacion con las mujeres de occidente (Haghieghian, Thabaz, Hossein, Arjmandi, & Masoud, 2005). En estados unidos, un estimado de 10 millones de personas se encuentran afectadas por la osteoporosis, y se cree que 34 millones adicionales tienen masa osea disminuida (osteopenia) (Meadows, Mitchell, C Bolge, Jhonston, & Col, 2012). Como la densidad de masa osea disminuida resulta en 1.5 millones de fracturas al ano en Estados Unidos

(Meadows, Mitchell, C Bolge, Jhonston, & Col,

2 0 12).Tambien Datos epidemiologicos sugieren que las poblaciones con alto consumo de soya poseen una incidencia menor de fracturas por osteoporosis. (H Arjmandi, y otros, 2005).

4

F isiopatologia

La deprivacion estrogenica consecuente al cese de la funcion ovarica favorece el inicio de un perdida generalizad de masa osea, mas acelerada que en los varones. (Musa, Khan, & Cooperwood, 2007). En estados con alta reabsorcion osea, como la deficiencia de estrogeno en la posmenopausia temprana, hay mas unidades remodeladoras de hueso resultando en un mayor numero de elevadores de tension o areas debilitadas en el hueso (Lewiecki E. M., 2004). Aunado a esto cuando hay deficiencia estrogenica aumenta el recambio oseo y la reabsorcion osea aumenta mas que la formation del hueso, originando la perdida de hueso. (Lawrence & Hartmann, 2003). Los factores que pueden alterar la resistencia osea incluyen la reabsorcion osea, la arquitectura (tamano, forma o geometria el hueso), micro arquitectura, acumulacion de danos, propiedades de la matriz, mineralizacion y propiedades minerales. (Kung, 2012).E1 pico de masa osea alcanzado en la tercera decada de la vida es determinante en esta patologia y es controlada por factores geneticos. (Garcia, Pineda, & Cano, 2006). La osteoporosis en mujeres postmenopausicas puede explicarse en terminos de mecanismos de estres oxidativo, el cual

acelera el proceso de envejecimiento y conduce a

enfermedades degenerativas como la osteoporosis, reumatismos y enfermedad cardiovascular (Nazrum, y otros, 2012). El factor de necrosis tumoral

tambien estimula la diferenciacion de

osteoblasto, aumenta su actividad e inhibe su apoptosis e inhibe la diferenciacion de osteoblasto Los genes DMO determinan las diferencias interindividuales en la densidad mineral osea

que se

manifiesta en el pico de esta o en la velocidad de perdida de la masa osea con la edad (Garcia, Pineda, & Cano, 2006). Los genes que regulan el metabolismo oseo y los de algunas citocinas implicadas en la perdida osea postmenopausica son el

receptor de la vitamina D, receptor de

estrogeno alfa, colageno tipo 1 alfa 1, IL 6, OPG, RANKI. COX 2 estimula la production de PGE 2, que parece provocar un aumento de la resorcion osea. IL 6 promueve la diferenciacion de osteoclastos y su activation. IL 1 estimula la resorcion. (Nazrum, y otros, 2012). La fuerza del hueso involucra 2 factores (Marie, Sivanovik, Sivanovik, & Markovic, 2012) 1. - Cantidad del hueso (densidad masa osea y tamano del hueso) 2. - Calidad (microarquitectura, mineralizacion de la matriz, metabolismo oseo, dano microscopico, acumulacion y dano a hueso compacto (cortica) y hueso esponjoso (trabecular). RANKL es un miembro de la superfamilia de ligandos y receptores del TNF, que es esencial para que los osteoclastos lleven a cabo la resorcion osea. RANK acelera la ostoclastogenesis cuando se une a su

Otro tipo de osteoporosis es la inducida por glucocorticoides (Lewiecki, 2004), provocando: t

1 Deterioro de la funbion de los osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, llevando a disminucion de la remodelacion (recambio) oseo y reparacion de microfracturas. 2. - Alteracion del metabolismo del calcio, reduccion de absorcion intestinal, aumento de la excrecion renal y posible hiperparatiroidismo secundario. 3. - Sintesis disminuida de hormonas sexuales.

5

Factores de riesgo

________________________________________________

Considerando que la masa osea de un individuo depende de la densidad maxima o masa «pico» que se alcanza en la juventud (alrededor de 20-30 anos de edad) y la magnitud de la perdida subsecuente (Evia, 2011). Es de vital importancia para el diagnostico de osteoporosis y prevencion del mismo considerar los factores de riesgo que pueden acelerar su desarrollo (Watts & Et Al, 2010). Tabla 1. Factores de riesgo

• • • • • • • • • •

Historia personal de fracturas. Antecedentes de fracturas en familiares de primer grado. Enfermedades asociadas. Menopausia precoz (< 40 anos) o quirurgica (< 45 anos). Carencia de estrogenos en la premenopausia. Delgadez (IMC < 20) o trastomos de la conducta alimentaria. Ingesta de corticoides u otras drogas. Tabaquismo (mas de 10 cigarros por dia). Amenorrea primaria o secundaria. Bajo consumo de calcio.

Modificado de (Watts & Et Al, 2010; Evia, 2011; Cortet & al, 2011)

El tratamiento base de los padecimientos reumatologicos es el uso prolongado de glucocorticoides, a los cuales se deben considerar debido a su asociacion con al desarrollo de osteoporosis y mayor riesgo de fracturas (Islander & al, 2011; Brar K. , 2010). Los pacientes que padecen osteoporosis deben evitar si es posible el consumo de estos farmacos ya que aumentan la perdida de masa osea (Brar K ., 2010; Islander & al, 2011; Cortet & al, 2011).

Entre los factores de riesgo de presentar fracturas por fragilidad depende tanto de: 1. Factores esqueleticos: a. Densidad (proporciona entre 70-80% de la resistencia al hueso) b. Calidad (arquitectura, remodelamiento, dano por microfracturas, plasticidad) c. Geometria (longitud del eje femoral y su angulo con relation a la diafisis. 2. Factores extraesqueleticos: a. Propension a presentar caldas b. Grosor de tejidos blandos c. Mecanismos de defensa al trauma (Evia, 2011)

6

D iagnostics

El impacto de la osteoporosis sobre costos de salud, calidad de vida, asi como la morbimortalidad asociada, demuestra una necesidad urgente para descubrir factores que contribuyan al desarrollo del padecimiento y encontrar medidas para prevenirlo (Evia, 2011). Por lo que un diagnostico de osteoporosis se obtiene mediante la historia clinica, evaluacion de los factores de riesgo, examination clinica con la densitometria y evaluacion de la actividad metabolica del hueso (Krejovic & al, 2012). Con el fin de proporcionar un mejor pronostico y tratamiento precoz en pacientes que padezcan osteoporosis o que sean propensas a padecerla, asociaciones como la Organizacion Mundial de la Salud (OMS), la Fundacion Internacional de Osteoporosis (IOF), la Fundacion de Osteoporosis de EUA y Autoridades Nacionales de Salud en Francia (Haute Autorite de Sante, HAS) han coincidido en que el metodo mas adecuado para el diagnostico de osteoporosis y para monitorizar el seguimiento de las terapias empleadas en su tratamiento, es la determination de la densitometria osea (DMO) (Cortet & al, 2011; Carranza, 2008) para la cual, el metodo recomendado es por la absorciometria por rayos X de energia dual (DXA) (Krejovic & al, 2012; Verheul & al, 2007; Lewiecki, 2004). Su uso se ha incrementado 4 de 5 mujeres que reciben el diagnostico de osteoporosis debido a la baja densidad de masa osea y se ha recomendado como estudio rutinario para todas las mujeres mayores de 65 anos desde 1999 (Cortet & al, 2011; Watts & Et Al, 2010). Se ha utilizado el T score como un criterio diagnostico aceptado por la Organizacion Mundial de la Salud (OMS). El cual mide las variaciones estandar del valor medio de la masa osea maxima de una mujer sana de 20-30 anos. (T SCORE) (Krejovic & al, 2012; Watts & Et Al, 2010).

Tabla: Diagnostico de osteoporosis por densitometria de acuerdo a la Organization Mundial de la ________ ________________________Salud (QMS) -1.0 o mayor Normal Osteopenia

-1.0 a -2.5

Osteoporosis

-2.5 o menor

Osteoporosis Severa

-2.5 o menor y fracturas por fragilidad osea

A partir de (Evia, 2011; Krejovic & al, 2012) [28]

La osteoporosis se diagnostica por su baja densidad mineral osea relativa, Muchas mujeres con osteopenia, eventualmente desarrolla fracturas por osteoporosis (Hopkins & al, 2011). A su vez la OMS ha desarrollado una herramienta para la evaluacion del riesgo de fracturas especificas por pais (FRAX), para predecir la probabilidad de un paciente a 10 anos de una fractura asociada a la osteoporosis. Basada en la edad, genero, historial previo de fracturas, indice de masa corporal bajo, uso de terapia con glucocorticoides orales, osteoporosis secundaria a otras condiciones, historia familiar de fractura de cadera, tabaquismo y alcoholismo de 3 6 mas bebidas al dia (Meadows & al, 2012). La densitometria a su vez puede evaluar la respuesta de los cambios en la masa osea despues de 1 ano de haber iniciado el tratamiento, por lo que es un excelente parametro de seguimiento (Evia, 2011; Krejovic & al, 2012) pero si lo que se requiere es identificar estos cambios en un corto periodo de tiempo las mediciones bioquimicas del remodelado oseo pueden ser de utilidad (Evia, 2011 ). Puesto que los marcadores oseos pueden cuantificar estos cambios y la respuesta a la terapia despues de 3 meses de haber iniciado el tratamiento (Krejovic & al, 2012). Dentro de estos parametros bioquimicos se incluyen: marcadores de metabolismo mineral y los de remodelado oseo como tal, donde a su vez se incluyen aquellos que evaluan la resorcion y los que miden la formacion (Evia, 2011; Carranza, 2008; Vitelio Velasco-Murillo & al, 2007). Se puede realizar una evaluacion de la relacion de marcadores oseos para un tratamiento exitoso (Krejovic & al, 2012), esto ocurre cuando existe 70% de reduccion de los marcadores de resorcion, se asocia a una reduccion de 40% del riesgo de fractura; mientras que una disminucion de los marcadores de formacion, se asocia a una reduccion de 44% del riesgo de fractura para los tratamientos antirresortivos (Evia, 2011).

7

T erapia de reemplazo hormonal

El tratamiento con estrogenos es reconocido por prevenir la osteoporosis, sin embargo en una revision llevada a cabo por la Iniciativa para la Salud de la Mujer se reporto un incremento en el riesgo de cancer de mama y de enfermedad cardiovascular por lo que ha caido en desuso (Delmas, y otros, 2008). Asimismo, estudios de la Iniciativa para la Salud de la Mujer y de la Sociedad Norteamericana de la Menopausia recomiendan el uso de terapia hormonal por corto tiempo y en las dosis mas bajas efectivas (Miller & Derman, 2010). Tabla 1: Lista de medicamentos de TRH y sus formulas F a r m a c o s y la s f o r m u l a c i o n e s u t i l i z a d a s e n

F o r m u la c io n e s

N o m b r e c o m e rc ia l

A d e n i t i s d e lo i n d i c a d o , c o n t i e n e e s t r b g e n o d e

P re m p ro

TRH E s trb g e n o e q u in o c o n ju g a d o y a c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a

la o r i n a d e y e g u a p r e f i a d a . T a m b i b n p o s e e d o s is d e 5 m g d e p ro g e s te ro n a

E s tra d io l y a c e ta to d e n o r e tin d r o n a

A d e n i b s d e lo i n d i c a d o , c o n t i e n e e s t e r o l e s ,

A c tiv e lla

b a s a d o s e n p la n ta s , s in tb tic o s E tin il e s tra d io l y a c e ta to d e n o r e tin d r o n a

C o m p o s ic i6 n s im ila r a A c tiv e lla p e ro c o n

F e rm h rt

e s tra d io l m o d if ic a d o y d o s is d is tin ta s d e p r o g e s te ro n a . T a m b ie n c o n tie n e s te ro le s s in te tic o s , b a s a d o s e n p la n ta s E s tra d io l y a c e ta to d e n o r e tin d r o n a

A d e m a s d e lo i n d i c a d o , e x i s t e la o p t i o n d e

C o m b i p a tc h

p a r c h e s c o n p r o g e s tin a e n m u je r e s c o n u te ro in ta c to . E s tra d io l y n o r g e s tim a to

P r o g e s tin a c ic lic a e s a g r e g a d a e n el d ia 6 d e l

O rth o -P re fe s t

c i c l o . 3 d i a s c o n y 3 d i a s s in . E s tr b g e n o e q u in o c o n ju g a d o y a c e ta to d e

P r o g e s tin a c ic lic a a g r e g a d a e n el d ia 2 8 del

m e d ro x ip ro g e s te ro n a

c i c l o . 1 4 d i a s c o n y 1 4 d i a s s in .

E s trb g e n o e s te r if ic a d o y m e tilte s to s te r o n a

A d e n i t i s d e lo i n d i c a d o , a f l a d i r t e s t o s t e r o n a

P rem p h a se

E s tra te s t

p o d r ia a y u d a r a m u je re s c o n lib id o m u y d is m in u id o . P re p a r a c io n e s h o r m o n a le s lin ic a s p a r a m u je r e s q u e h a n te n id o u n a h is te r e c to m ia o a q u e lla s q u e n o r e s p o n d e n a la c o m b in a t io n d e p ro d u c to s re q u ie r e n m a y o r p a r tic u la r id a d . E s tro p ip a te

E s tr o n a d e r iv a d a d e p la n ta s , p ip e r a z in a y

E s tro p ip a te

c a lc io e n p r e s e n t a tio n d e ta b le ta . T a m b ie n f o r m u la d a e n c r e m a v a g in a l 0 .5 % E s tr a d io l e n a n illlo v a g in a l

P a r a tra ta m ie n to d e a tro fia v a g in a l

E s trin g

p o s m e n o p b u s ic a . E l a n illo s e r e e m p la z a c a d a 3 m eses A c e ta to d e m e d r o x ip r o g e s te r o n a

T a m b ie n e s ta n d is p o n ib le s p r e p a r a c io n e s d e p r o g e s tin a ta b le ta s , a c e ta to d e n o r e tin d r o n a y e n fo rm a s m ic ro n iz a d o

Modificado de Al-Anazi, Qures ii, K., & Qureshi, 2013

A c e ta to d e m e d ro x ip ro g e s te ro n a

Tabla 2: Productos sinteticos o extractos usados para compensar TRH N o m b r e g en ^ rico

F drm u la

N o m b r e co m ercia l

Ib a n d ro n a to

Ib a n d ro n a to

B o n iv a

C a lc ito n in a

C a lc ito n in a

C a p s ito n in

R a lo x ife n o

R a lo x ife n o a u to e m u ls ific a n te H C 1

E v ista

fo rm u la c io n liq u id a T a m o x ife n o

D ih id r o g e n c itr a to d e ta m o x if e n ,

N o lv a d e x , is tu b a l y v a lo d e x

SO LTA M O X T e rip a ra tid e

A c e ta to d e te rip a ra tid e , P T H h u m a n a

F o rte o

re c o m b in a n te [1 -3 4 ] S a le s d e c a lc io

C a lc io

S a l d e c a lc io

F lo r u r o d e s o d io

F lu o ru ro d e s o d io

F lo u r u r o d e s o d io

R a le n a to d e s tro n tiu m

R a n e la to d e s tro n tiu m

P ro ta x o s

V ita m in a D

V ita m in a D

D r is d o l

Modificado de Al-Anazi, Qureshi, K., & Qureshi, 2013 Un nuevo enfoque de la TRH propone el uso de un estrogeno combinado con un SERM, a lo que se le conoce como "complejo estrogeno selectivo tisular". Este complejo disminuye los bochomos, se usa en el tratamiento de la atrofia vaginal y sus slntomas y previene la perdida de masa osea, sin estimular mama o endometrio (Cummings, y otros, 2008). La TRH ha sido considerada desfavorable debido a la poca disponibilidad en zonas rurales y en niveles socioeconomicos bajos, ademas de sus efectos adversos

(Al-Anazi, Qureshi, K., & Qureshi, 2013). Ademas, cabe mencionar que

solamente una mujer de cada 10 que emplea la TRH practica ejercicio o consumen una alimentacion rica en calcio (Velazco Murillo, y otros, 2007)

7.1

Farmacocinetica

Los estrogenos ejercen su efecto en las celulas oseas a traves de dos tipos de receptores ERalfa y ERbeta, sin embargo las concentraciones de los receptores beta son mas altas en el hueso esponjoso y los receptores alfa en el hueso cortical. Ambos receptores se expresan en ovario, cerebro, hueso, sistema cardiovascular y mama (Navarro Despaigne, 2001; Riggs & Hartmann, 2003). El estrogeno puede ser considerado antioxidante ya que protege a las lipoproteinas y aumenta la glutation peroxidasa de los osteoclastos; ademas puede inducir a la apoptosis de osteoclastos e inhibir la apoptosis de los osteoblastos (Nadia, y otros, 2012). Sin embargo, la TRH acelera la perdida de masa osea despues del abandono de la terapia (Brar, 2010). La administracion via oral de estrogeno tiene como desventaja su paso por el higado que provoca aumento de los factores de coagulacion, trigliceridos, angiotensinogeno y proteina C reactiva (PCR) (Arriagada M, y otros, 2005)

7.2

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES

El regimen combinado de la terapia de reemplazo hormonal es utilizado en mujeres con litero para prevenir la proliferation y el cancer de endometrio (Nelson, Walker, Zakher, & Mitchell, 2012). Sin embargo, una consideration importante sobre la TRH en mujeres que tuvieron cancer endometrial es que la terapia estrogenica puede activar a las celulas cancerigenas que pudieran haber quedado de la cirugia. Los canceres ginecologicos no dependientes de honnonas, como el cancer epitelial del cuello uterino, vulvar o vaginal no son contraindicaciones para TRH (Delmas, y otros, 2008). La TRH esta contraindicada por completo cuando se presentan patologias coexistentes, sin importar si los sintomas se encuentran ausentes en mujeres posmenopausicas. Tambien esta contraindicada para el control de sintomas en mujeres con cancer de mama, sarcoma uterino no completamente extirpado, con enfermedad cardiovascular grave o enfermedad cerebro vascular (Delmas, y otros, 2008). Las contraindicaciones de TRH son: estados protombroticos o trombosis activa, enfermedad coronaria, antecedente de cancer de mama, sangrado uterino anormal, accidente vascular encefalico, insuficiencia hepatica aguda (Miller & Derman, 2010). Por lo tanto la terapia hormonal ya no se recomienda para su uso en mujeres con enfermedad vascular previa o para la prevention cardiovascular (Eilersten, y otros, 2008) y en pacientes con cancer de mama o en pacientes con elevado riesgo de padecerlo (Biglia, y otros, 2010).

7.3

V entajasde la TRH

La TRH sigue siendo el tratamiento de eleccion para los sintomas de la deficiencia de estrogenos, en mujeres sanas cerca de la menopausia con sintomas moderados a graves que reducen la calidad de vida (Delmas, y otros, 2008). Los estrogenos combinados con progesterona, y los estrogenos solos, reducen el riesgo de fracturas (Brar, 2010; Nelson, y otros, 2012). Con TRH basada en estrogenos mas progesterona se reduce la incidencia de cancer invasivo de mama y cancer colorrectal (Nelson, y otros, 2012) Tabla 3: Ventajas y desventajas de la Terapia de Reemplazo Hormonal y farmacos sinteticos V e n ta ja s

D e s v e n ta ja s

T R H in c lu v e f a r m a c o s c o n h o r m o n a s f c m e n in a s q u e re e m p la z a n

E s tro g e n o s in p r o g e s tin a a u m e n la el rie s g o d e c a n c e r u te rin o

a q u e lla s q u e el c u e ip o n o p r o d u c e tr a s la m e n o p a u s ia L o s e s t r o g e n o s b lo q u c a n . l a r e s o r c i o n o s t e o c l a s l i c a y c o n s e r v a la m a s a

C a u s a d e tro m b o e m b o lis m o y e n f e r m e d a d c o ro n a ria

o sea L a c o m b in a c io n d e e s tr o g e n o y p r o g e s te ro n a d is m in u y e e l rie s g o d e

C au sa de cancer de m am a

n ta lig n id a d u te r in a y c u r a la o s te o p o ro s is . A u n a d o a la t e r a p i a c o n e s t r o g e n o v r e e m p l a z o d e p r o g e s t e r o n a , lo s a f e c ta d o s p o r f ra c tu ra s p o d ria n b e n e fic ia r s e d e l re e m p la z o d e

C a u s a d e a p o p le jia

a n d r o g e n o s p a r a a u m e n t a r la n i a s a o s e a . R e e m p la z a r a n d r o g e n o s u s a n d o d e c a n o a to d e n a n d r o lo n a e n m u je re s

P ro v o c a c o a g u lo s s a n g u fn e o s

p o d r i a c u r a r l a p e r d i d a n a t u r a l d e la s h o r n i o n a s a d r e n a l e s . T R H e s e f e c tiv a e n la p r e v e n c io n d e s m to m a s m e n o p a u s ic o s ,

C a u s e d e a n o r m a l i d a d e s e n la m a s t o g r a f l a .

iiic lu y e n d o b o c h o m o s , o s te o p o r o s is y a tr o f ia v a g in a l. D i s m i n u v e n la e n f e r m e d a d c a r d i a c a .

L a d i s c o n t i n u a c i o n d e l t r a t a m i e n t o s e a s o c i a la r e c a i d a e n e l d e t e r i o r o .

D is m in u y e e l c a n c e r c o lo rre c ta l.

T R H n o p u e d e s e r u s a d a e n m u je re s c u y o o r g a n is m o s e a in c a p a z d e p r o d u c ir s u fic ie n te s h o r n io n a s e n d o g e n a s .

L o s b e n e f ic io s d e p e n d c n d e l tie n ip o .

L a lio r m o n a p a r a tir o id e a p r o v o c a e f e c to s n o c iv o s e n e l h u e s o . I ..O S

S E R M s s o n in c a p a c e s d c p r e v c n ir f r a c tu r a s a s o c ia d a s a la

m e n o p a u s ia . L o s b i s f o f o n a t o s c a u s a n o s t e o n e c r o s i s y n e c r o s i s v a s c u l a r d e la m a n d ib u la . L a ti b o io n a c a u s a r ie s g o e le v a d o d e a p o p le jia . T R H n o es re c o m e n d a d a p o r la P D A

Modificado de Al-Anazi, Qureshi, K., & Qureshi, 2013 7 .4

Desventajas de la TRH

La TRH no se recomienda como tratamiento a largo plazo debido al riesgo de los efectos adversos (Islander, y otros, 2011). Las mujeres bajo tratamiento con TRH basada solo en estrogenos tienen mas riesgo de cancer de mama (Nelson, y otros, 2012). El riesgo de cancer de mama en mujeres que usan TRH es directamente proporcional al tienipo de uso (Al-Anazi, Qureshi, K., & Qureshi, 2013) La WHI demostro un aumento en reportes de cancer de mama en mujeres que tomaron TRH durante un maximo de 7 anos y que el aumento del riesgo se debe al componente progestageno de la TRH mas que al componente estrogenico (Delmas, y otros, 2008), Nelson, Walker, Zakher, & Mitchell, (2012) dicen que el riesgo de infarto y tromboembolia incrementa con el uso de estrogeno y progesterona, lo que ha llevado a una disminucidn en el uso de TRH debido a su relacion con el aumento en el riesgo de cancer de mama y enfermedades cardiovasculares (Brar, 2010). Las mujeres que emplean la TRH basada unicamente en estrogenos (estradiol) y que iniciaron el tratamiento de 13 a 15 anos despues de la menopausia tienen un riesgo aumentado de desarrollar infartos no fatales, sangrado uterino, cancer endometrial, cancer de mama, fracturas y alteraciones cardiovasculares como infarto al miocardio, tromboembolismo, hipertension arterial, colesterol alto etc. (Roudsari, y otros, 2005; Delmas, y otros, 2008; Nelson, y otros, 2012). Se ha demostrado que la TRH en dosis convencionales de 2 mg de estradiol o 0.625 mg de conjugado de estrogenos equinos, se asocian con un aumento del riesgo de trombosis arterial y trombosis venosa (Eilersten, y otros, 2008). Delmas, y otros, (2008) dice que la TRH por via oral aumenta el riesgo de tromboembolismo, especialmente en el primer ano de uso. El aumento del riesgo coronario, de

accidentes cerebrovasculares y de en ferine dad tromboembolica arterial y venosa son algunos efectos adversos en usuarias posmenopausicas de la terapia honnonal conventional (Arriagada M, y otros, 2005; Campisi & Marengo, 2007; Eilersten, y otros, 2008). La TRH (estrogeno mas progesterona) puede aumentar levemente el riesgo de dementia, vascular y no vascular, y la incidencia vascular encefalico (AVE) en mujeres mayores de 65 anos, as! como una alteration de la funcion cognitiva (Miller & Derman, 2010; Nelson, y otros, 2012).

8

Si

rms

Los SERMs son la primera generation de post terapia de reemplazo hormonal que ofrecen

la

posibilidad de mantener la salud de la mujer posmenopausica mientras protege del cancer de seno y otros

problemas

encontrados

en

la

terapia

de

reemplazo

hormonal.

(Palmieri,

2004).

Espetificamente estos farmacos son utilizados para la prevencion y tratamiento de enfermedades como osteoporosis, ademas de ser tratamiento efectivo contra el cancer de mama y utero (Musa, Khan, & Cooperwood, 2007). En este apartado describiremos los principales SERMS que incluyen al Raloxifeno, Lasofoxifeno, Tamoxifeno y Basedoxifeno. La funcion de estos farmacos consite en estimulacion de tos tipos: estrogenica en hueso, higado y sistema cardiovascular y bloquea action de estrogeno en otros tejidos como la mama y el utero. La action es en receptores de estrogeno, agonistas o antagonistas dependiendo del tejido diana. (Lawrence & Hartmann, 2003).

1971

2009

1. Generation

2. Generation

Tamoxifen

Raioxifen

3. Generation

Lasofoxifen

Bazedoxifen

Tornado de Birkhauser, 2012 8 .1

F a r m a c o c in e t ic a :

La farmacologia ch'nica de los SERMS se explica en tres mecanismos interactivos. Tiene diferentes expresiones en el receptor-estrogeno en el tejido diana.

j

•

Conformation diferencial del receptor de estrogenos en la union al ligando.

•

Expresion diferencial y union al receptor por protetnas correguladoras.

De esta manera los SERMs siendo moleculas no esteroideas de tipo estrogenica

se unen a los

receptores E alfa y beta; con afinidad ligeramente mayor en ER alfa. (Rung, 2012)

II ' j

8.2

Efectos secundarios

SERMs pueden provocar o exacerbar los smtomas vasomotores por lo cual no son el tratamiento de election en la posmenopausia temprana, sin embargo, los SERMs son utilizados para la

s

prevention de fracturas. (Birkhauser, 2012).

j

I

8.3 rALOXIFENO El Raloxifeno es un.SERM que se utiliza principalmente en el tratamiento de la osteoporosis y para la protection contra el cancer de mama (Eilertsen, 2008) Ademas es el unico SERM, aprobado en EUA para la prevention y tratamiento de osteoporosis en postmenopausicas (Miller & Derman, 2010). Este fue aprobado para reducir cancer invasivo de mama en postmenopausicas con

|

osteoporosis (Foster S. A., 2013). Desde diciembre de 1997, la FDA aprobo el uso de Raloxifeno

j

j

para

I |

previamente LY 156758 fue disenado originalmente como medicamento para tratar cancer de mama,

S

sin embargo debido a sus efectos en hueso se centro su uso como medicamento para tratamiento y

s

|

|

j ] '

j

el tratamiento de la osteoporosis.

(Musa, Khan, & Cooperwood, 2007). Este farmaco

prevention de la osteoporosis en mujeres postmenopausicas, debido a su beneficio para la actividad estrogenica en hueso y llpidos (Cummings S. R., 2008). El Raloxifeno se une a receptores de estrogenos y actua como agonista de estrogeno en el hueso, siendo este un agonista partial debil del receptor alfa estrogenica y es inactivo en el receptor beta estrogenica, (Kloosterboer, 2004 ). Otro estudio clinico demuestra que Raloxifeno tiene una gran afinidad con el receptor de estrogeno alfa. Funciona como estrogeno-agonista en hueso y lipidos en suero, pero actua como antagonista en utero y tejido mamario (Islander, y otros, 2011). Riggs y Melton, explican que la mayor parte de los efectos anti fractura de los farmacos antiresortivos como el Raloxifeno en el hueso esponjoso, resulta de la normalization del alto nivel de recambio oseo y por lo tanto previene una mayor interruption de la microarquitectura osea. En mujeres postmenopausicas con osteoporosis el tratamiento con Raloxifeno reduce los marcadores de recambio oseo en un 30-90 % despues de un ano de su consumo y aumenta la densidad osea en un

| |

2-3% despues de 3 anos. (Lawrence & Flartmann, 2003). Los pacientes tratados con Raloxifeno son

:

mas jovenes, menos probable que se les diagnostique osteoporosis y tienen estudios de densidad mineral osea con menores tasas de fracturas previas que los tratados con Alendronato. (Foster S. A., 15

2013), lo cual se explica porque los pacientes que inician el tratamiento con Raloxifeno tienden a ser mas jovenes

con mejor estado de salud general y tienen menos factores de riesgo para nuevas

fracturas por osteoporosis que aquellas que inicial tratamiento con bisfosfonatos. El Raloxifeno previene la perdida osea y tambien disminuye el riesgo de fractura vertebral en pacientes con osteoporosis. Tambien ha demostrado una reduccion en el riesgo de cancer de mama invasivo en mujeres posmenopausicas con osteoporosis y en mujeres posmenopausicas con alto riesgo de cancer de mama invasivo (Eilertsen, 2008) (Foster S. A., 2008). Numerosos estudios han demostrado que el efecto del Raloxifeno en la incidencia de fracturas vertebrales en las mujeres posmenopausicas con osteopenia y osteoporosis en relacion con placebo es el siguiente. Osteoporosis Osteopenia

< 69% 5 anos) de bisfosfonatos puede ser perjudicial para el esqueleto, al aumentar su fragilidad (Deane, Constancio, Fogelman, & Hampson, 2007).

9.3

ALEDRONATO

En la posmenopausia temprana, 5 mg al dia de alendronato previene la perdida de densidad mineral osea en la columna, cadera y el resto del cuerpo, el aumento de la densidad mineral osea continua liasta por 7 anos con tratamiento diario (Saag & Geusens, 2009). El Alendronato es incorporado a la matriz osea y actua inhibiendo los osteoclastos (Foster, 2008). En mujeres posmenopausicas bajo tratamiento con 10 mg al dia de Alendronato se demostro un aumento de la densidad mineral osea en la columna lumbar del 7-9% en un periodo de 2 anos (Saag & Geusens, 2009). Despues de 1 ano, el Alendronato a dosis de 70 mg a la semana, 35 mg cada dos semanas o 10 mg al dia produce un aumento de la densidad mineral osea v un efecto en hueso similar (Rackoff & Sebba, 2005). Sin embargo, existen incrementos menores significativos de la densidad mineral osea en columna y cadera con el uso de Alendronato generico en comparacion a los medicamentos originales (Fosamax y Actonel) (Ringe & Gerd, 2009).

El Alendronato administrado hasta por 10 anos es seguro y con beneficios continuos para el esqueleto, su descontinuaciori provoca minima perdida osea es la columna y una perdida gradual de su efecto en cadera y en cuello femoral (Deane, Constancio, Fogelman, & Hampson, 2007).

9.4

RISENDRONATO

El risendronato es un piridinil-bisfonato que aumenta la masa osea y previene fracturas, se administra de forma diaria, semanal o mensual y es generalmente bien tolerado (Saag & Geusens, 2009). Se reporta una reduccion de riesgo relativo para Alendronato y risendronato del 50-60% en fracturas vertebrales. del 44-60% en ffactura de cadera y del 51% en fracturas no vertebrales (Adachi,

Lynch,

Middelhoven,

Hunjan,

&

Cowell,

2007).

El

tratamiento

en

mujeres

posmenopausicas que cuenten con la menos una ffactura vertebral previa con 5 mg de risendronato experimentaron menos fracturas vertebrales (41% EUA y 49% a nivel multinacional) y no vertebrales (39% EUA y 33% multinacionales) en un periodo de 3 anos (Saag & Geusens, 2009).

9.5 IBANDRONATO El ibandronato oral, diario o mensual, o por via intravenosa reduce los marcadores de reabsorcion osea, aumentando la densidad mineral osea y reduciendo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales hasta en un 62%, de igual forma tiene un efecto protector en la ffactura de cadera (Adachi. Lynch, Middelhoven, Hunjan, & Cowell, 2007; Saag & Geusens, 2009).

9.6 Acid o ZOLEDRONICO (ZOLEDRONATO) El Zoledronato se administra en una infusion intravenosa anual y reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera a traves de su efecto duradero. Se debe evaluar la adecuada funcion renal (depuracion de creatividad >30 ml/s) previo al inicio de la terapia, y sus efectos secundarios incluyen respuestas de fase aguda con mi algidas y sintomas gripales en un 10-15% de los pacientes que re d ben la primer dosis (Saag & Geusens, 2009; Rizzoli, 2012) Tanto en el Alendronato, el risendronato, el ibandronato y el zolendronato garantizan la proteccion contra las fracturas en pacientes posmenopausicas con osteoporosis (Rizzoli, 2012), siendo que en fracturas vertebrales el farmaco con mayor efecto es el zolendronato y en las fracturas no vertebrales, en cadera y en muneca los mas efectivos son Alendronato y risendronato. (Hopkins, y otros, 2011)

21

10 T ibolona La tibolona es un esteroide sintetico disponible para el tratamiento de la mujer postmenopausica desde 1988 (Evia, 2011) establecido para las complicaciones del climaterio y la prevencion de la osteoporosis (Kloosterboer, 2004; Verheul & al, 2007). Se encuentra disponible en mas de 90 paises, principalmente en Europa y America latina (Campisi & Marengo. 2007). Es clasificada como regulador tisular selectivo de la actividad estrogenica (STEAR) debido a sus diferentes acciones en cerebro. hueso, glandula mamaria. endometrio, tracto urogenital y sistema cardiovascular (Evia. 2011; Verheul & al, 2007). Esta especificidad tisular se debe a sus propiedades estrogenicas, progestagenas y androgenicas (Krejovic & al, 2012; Carranza, 2008). La terapia con tibolona puede recomendarse en mujeres que tienen osteoporosis (Krejovic & al, 2012) ya que actua como estrogeno sobre los receptores estrogenicos del hueso, y es considerada una option adecuada igual de eficaz que la terapia estrogeno-progesterona (Evia, 2011; MacLennan, 2011). A su vez la tibolona disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales relacionadas con la osteoporosis con una media de 34 meses de tratamiento. La ventaja de la terapia de tibolona frente a la terapia estrogeno-progesterona es que su especificidad tisular ocasiona efectos beneficos en el tejido bianco con igual eficacia y sin exacerbar los efectos adversos de los estrogenos que requieran el uso de progestagenos adicionales, por lo que se considera que es una buena alternativa terapeutica para mujeres con cancer de mama, mujeres que tomaron terapia estrogenica y que tienen un aumento en el riesgo de cancer endometrial. (Evia, 2011) 1 0.1

ESTRUCTURA, METABOLISMO V ELIMINACION

La tibolona la estructura esteroidea 3-ceto-A5-10 con los grupos 7a-metil y 17 a etilo (Kloosterboer, 2004), se absorbe rapidamente despues de administracion oral en mujeres posmenopausicas (Verheul & al, 2007), alcanza sus niveles maximos a los 90 minutos, con una vida media de eliminacion de 45 hrs por via urinaria y heces (Campisi & Marengo, 2007) y es metabolizada en el tracto gastrointestinal e higado por la enzima 3a v 3(3 hidroxiesteroide deshidrogenasa (HDS) (Kloosterboer, 2004) obteniendo metabolitos 3a-hidroxi y 3(3-hidroxi (Evia, 2011; Kloosterboer, 2004; Verheul & al, 2007; Karsdal & al, 2008) los cuales se encuentran inactivos en sus formas mono y di sulfatadas, siendo activados a traves de la enzima sulfatasa en los organos bianco (Kloosterboer, 2004; Evia, 2011). Los metabolitos 3a y 3(3 hidroxi tienen una vida media en la circulacion de aproximadamente 7 hrs (Kloosterboer, 2004), siendo los agonistas para el receptor de estradiol humano (Campisi &

Marengo, 2007) pero al ser mas debiles que el estradiol, se puede obtener la respuesta estrogenica deseada con altos niveles circulantes (Kloosterboer, 2004). La tibolona por si misma y su metabolito 3|Lhidroxi pueden convertirse en 4-A isomero (Kloosterboer, 2004; Evia, 2011) el cual activa los receptores andogrenicos y de progesterona (Kloosterboer, 2004; Evia, 2011; Karsdal & al, 2008). La tibolona se absorbe rapidamente y alcanza sus niveles maximos a los 90 minutos. con una vida media de eliminaeion de 45 hrs por via urinaria y heces (Campisi & Marengo, 2007). 10.2 ACCION FARMACOLOG1CA La tibolona es un compuesto especifico de tejido con efectos favorables sobre el hueso, la vagina, sintomas climatericos, estado de animo y el bienestar sexual en las mujeres posmenopausicas (Biglia & al, 2010; Verheul & al, 2007) Tabia 1. Efectos de la Tibolona en varios tejidos Efectos

Tej idos

Estrogenicos

H ueso, sistem a urinario, vagina

Progestagenos

Endometrio

A ndrogenicos

Higado: disminuye los niveles de La globulina fijadora de hormonas sexuales SHBG. disminuye colesterol HDL. Cerebro: mejora el estado del animo y la libido.

Modificado de (Campisi & Marengo, 2007)

Los metabolitos 3a y 3(1 hidroxi de la tibolona se unen a receptores de estrogenos (ERa) y tienen un efecto

estrogenico en hueso, en centros de termoregulacion en SNC y en vagina (Campisi &

Marengo, 2007; MacLennan, 2011). Siendo los responsables del alivio de los sintomas del climaterio (Campisi & Marengo, 2007). La tibolona tiene accion sobre los receptores estrogenicos en el hueso (MacLennan, 2011) y se recomienda como tratamiento antirresortivo (Krejovic & al, 2012) dicho efecto oifece laprevencion de perdida osea (Kloosterboer, 2004), es deck, reduce la reabsorcion osea en mujeres postmenopausicas con osteopenia, manteniendo un menor efecto en la forniacion osea (Krejovic & al, 2012). Haciendo que sea tan eficaz como la terapia de estrogeno y progesterona en la prevencion de la perdida osea y en la reduccion del riesgo relativo de las fracturas vertebrales y no vertebrales (Biglia & al, 2010). En el sistema cardiovascular la tibolona actua sobre la pared arterial, previniendo casi por completo la ateroesclerosis. Esto se traduce reduciendo la acumulacion de colesterol, formacibn ateroma, el deterioro de la respuesta dependiente de endotelio y la formacion de lesion avanzada despues de

dano epitelial, por lo que Jackson dice que el tratamiento con tibolona es benefico para el sistema cardiovascular en mujeres postmenopausicas (Campisi & Marengo, 2007). Tibolona ha demostrado eficacia en el tratamiento de sintomas climatericos y en la prevencion de osteoporosis posmenopausica sin estimulacion de endometrio (Verheul & al, 2007) por lo que se prescribe en mujeres que tomaron terapia estrogenica y que tienen un aumento en el riesgo de cancer endometrial (Evia, 2011) esto significa que clinicamente no actua como estrogeno sobre el endometrio previene la hiperplasia y pro li ferae ion endometrial (Kloosterboer, 2004). Tambien es considerada una buena alternativa terapeutica para mujeres con cancer de mama (Evia, 2011) ya que actua directamente sobre los receptores de estrogeno, y junto con sus metabolitos bloquean la sintesis de estrogenos dentro de la glandula mamaria (Kloosterboer. 2004). 10.3

DOSIS RECOMENDADAS

Estudios en mujeres postmenopausicas muestran que en una dosis estandar de 2.5mg/dia de tibolona previene la perdida de masa, reduciendo el recambio oseo (MacLennan, 2011) resultando que en el primer ano de tratamiento se ocasione un incremento significativo en la densidad de los minerales oseos, dicho efecto es continuo al segundo y tercer ano (Krejovic & al, 2012) disminuyendo el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales relacionadas con la osteoporosis con una media de 34 meses de tratamiento (Evia, 2011). Se ha demostrado que en comparacion con con el raloxifeno a dosis de 60 mg/dia la tibolona previene la perdida osea en mujeres que muestran un incremento de la densitometria osea de columna lumbar y cadera (Evia, 2011; Bundred & al, 2012). 1 0.4

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos mas comunes de Tibolona son: leucorrea, dolor abdominal, aumento de peso, sangrado vaginal y mastalgia (Campisi & Marengo, 2007). No se recomienda iniciar una terapia con tibolona en mujeres mayores de 60 anos para prevenir o tratar la osteopenia, por un pequeno riesgo de EVC (Evia, 2011), aunque ha mostrado un efecto favorable en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio (Biglia & al, 2010). El uso de tibolona a 2.5 mg al dia. en mujeres despues del tratamiento a cancer de mama, muestra un aumento en la recurrencia del cancer de mama (Bundred & al, 2012).

11 Fitoestrogenos_____________________________________________________ La OMS define como planta medicinal todo aquel vegetal que contienen uno o varios principios activos que pueden ser utilizados en el tratamiento curativo o paliativo de determinadas

enfermedades (Games et al. 2001). Actualmente varias plantas son utilizadas entre las mujeres postmenopausicas con una frecuencia similar a la terapia de reemplazo hormonal (TRH), principalmente en Europa (Navarro D., 2001). Los fitoestrogenos son sustancias de origen vegetal con efecto estrogenico debil, de inhibicion enzimatica y antioxidante (Gonzalez et al. 2010). Los principales fitoestrogenos conocidos son los lignanos. como el enterodiol y enterolactona; los cumestanos, en los que destaca el coumestrol; v las isoflavonas, cuyos principales ejemplos son la genisteina, la daidzeina y la biochanina A (Games etal. 2001/Navarro D. 2001). El interes cientifico por el analisis de los fitoestrogenos y stis efectos tiene su origen en 1984 con Setchell, quien es responsable de la identificacion de las isoflavonas en orina humana; pero es hasta 1931 que Walz descubre la accion estrogenica en aquellos vegetales que contienen un elevado contenido de soya (Gonzalez et al. 2010). Desde 1894 se senala la utilidad para los “trastornos de la mujer" de la semilla de lino, el trebol rojo, el licorice, la zarzaparrilla y la salvia de Castilla, todas plantas ricas en fitoestrogenos (Navarro D., 2001). 11.1

F it o e s t r o g e n o s y m e n o p a u s ia

Los fitoestrogenos son potentes agonistas de los receptores ER(3 y debit de los ERa, comportandose como SERMs naturales (Navarro D., 2001), presentan una accion estrogenica sobre el esqueleto, sistema cardiovascular, y sistema nerviosos central (Games et al. 2001). Pueden ejercer sus efectos a traves de la inhibicion enzimatica o la interferencia a nivel de numerosos procesos enzimaticos o de las propias enzinias (Gonzalez et al. 2010). El principal fitoestrogeno utifizado son las isoflavonas. Los tres tipos mas importantes de isoflavonas con la daidzeina, tambien conocida como 7-dihidroxiflavona; la genisteina, tambien denominada 5,7-trihidroxiflavona; y la gliciteina (Gonzalez et al. 2010). El interes en los posibles beneficios de las isoflavonas surge gracias a sus efectos bioprotectores, que incluyen: antioxidante, anticancerigeno, antiproliferativo y antimutagenico. Su biodisponibilidad se ve influenciada por caracteristicas propias de la isoflavona como su forma quimica en los alimentos, la susceptibilidad a la degradacion y la matriz alimentaria. aunado a factores propios del individuo como la microflora intestinal, el transito intestinal y los poliniorfismos geneticos (Miadokova, 2009). Los estudios han demostrado que una dieta con alto contenido en fitoestrogenos puede estar asociada con baja incidencia de cancer de mama, de endometrio, de prostata y colorrectal (Navarro D., 2001). Se ha demostrado que las mujeres asiaticas gracias a su alimentacion tienen menos 4

sintomas del sindrome de climaterio, sufren menos osteoporosis y afecciones cardiovasculares y

tienen menos riesgo de padecer cancer de mama que aquellas mujeres con "dieta americana". La soya es la principal fuente dietaria de isoflavonas, seguida por las lentejas, los garbanzos y otras legumbres; (Navarro D., 2001/Miadokova, 2009). Diversos investigadores han encontrado que una dieta con fitoestrogenos produce reduccion significativa de colesterol (Games et al. 2001), ausencia total de efectos proliferativos a nivel del endometrio. mejoria de la sequedad vaginal (Gonzalez et al. 2010). inhibition de mediadores inflamatorios relacionados con el cancer (Nazrun et al. 2012). y mejoria de los sintomas vasomotores (Navarro D., 2001), entre otras. Pese a todo lo anterior, existe una creciente preocupacion por parte de los estudiosos sobre las isoflavonas y sus propiedades similares a los estrogenos, pues se cree que a largo plazo pueden llegar a estimular a tumores sensibles a estas hormonas; sin embargo, hasta ahora la evidencia no ha mostrado nada relacionado (Miadokova, 2009). Table 4: L is t o f p la n ts and herbs Plants having estrogenic property Glycine max, soy bean, .soya bean Kacisyra interior

used to com pensate HRT

Sophora japomca

Coumestanes SBberies Quercetin (fiavonoids) Kaempheraf Cimiftigostde Giycyrrtiizin Pectin, dtric acid and malic acid Phenolic gtycossides Fiavonoids, isoflavoooids, daidzein Polysaccharides Ugustilide, n-butylidefie phthalide, palmitic acid, bet-sitosterol Sesquiterpene Anthraquinones fiavonoids, glycosides, terpenoids Polyphenols

Vitis vtnifera

Schrad Asparagus racemosus

(Hack cohosh) (licorice) Rubus tdaeus (red raspberry) Trifolium pratense (red clover) Puemria lobata (kudzu) Radix astragali (asfragsrilus root) Angelicas sinensis (cfong quai) Hamulus lupulus (tiops) Polygonum muiiifioritm (fo4i roof) Vitexagnus (chaste tree berry) Camellia smenswi (green tea) Gmifuga racemosa

Gtycyrrhiza glabra

PhytocoiTStitiient/ decoction Isoflavortes (genistein, daidzein) Plant phend (iignans)

;

Family Fabaceae Schisandraceae ■Fabaceae Vrtaceae Cucurbitaceae Asparagaceae Rananculaceae Papiltonaceae Rosaceae Fabaceae Fabaceae Fabaceae Apiaceae Cannabaceae Ultsceae Verbenaceae Theaceae

Tabla 4. Lista de plantas y hierbas usadas para compensar TRH (Al-Anazi et al. 2011) 11.2

LOS FITOESTROGENOS Y LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA

Los estrogenos son los principales responsables del mantenimiento de la masa osea en la mujer, inhibiendo la resorcion osea a traves de su interaccion con los osteoblastos. En general, los fitoestrogenos tienen un efecto beneflcioso sobre los marcadores de resorcion osea, densitometria osea y riesgo de factores (Brar 2010). La terapia dirigida con fitoestrogenos incrementa los procesos de proliferacion y diferenciacion osteoblastica. Las isoflavonas son estructural y funcionalmente similares al 17(3 estradiol y actuan en osteoblastos y osteoclastos beneficiando la densidad osea. los

marcadores de recambio oseo y la resistencia mecanica del hueso en mujeres postmenopausicas (AlAnazi et al. 2011). En los estudios con fitoestrogenos se Iran detectado beneficios en cuanto a los marcadores clasicos de nretabolismo oseo, como son la relacion calcio/creatinina fbsfatasa alcalina, NTx, etc, aunque si se ha observado una disminucion significativa de ILG; todo esto en estudios a corto plazo (Pineda y cols. 2006). Sin embargo, a largo plazo se ha mostrado una reduccion de las tasas de reabsorcion osea, unido a una estimulacion del proceso de formacion osea mediado por la elevacion de los niveles de osteocalcina (Gonzalez et al. 2010) y un significativo aumento sobre los marcadores de osteoporosis tales como resorcion osea osteoclastica, la degradacion de colageno, la perdida osea y la densidad osea (Al-Anazi et al. 2011). La dieta rica en soya no es tan efectiva como la terapia de reemplazo hormonal para disminuir el recambio oseo, pero se observo que contribuye positivamente al estlmulo de la actividad osteoblastica (Gonzalez et al. 2010). En estudios se ha visto que el consumo de la protelna de soya no aunrenta la formacion de hueso pero si reduce la resorcion osea (Arezoo. 2005); la genistelna reduce los marcadores de reabsorcion osea y promueve parametros de formacion osea, lo cual resulta en una ganancia neta de masa osea (Bahram et al. 2005).

11.3 POSOLOGlA Las mujeres asiaticas consunren normalmente alrededor de 20gr de soya al dla, lo cual provee aproximadamente 40nrg de isoflavonas (Bahram et al. 2005). Las dietas asiaticas incluyen un estinrado entre 20 y 150mg/d de isoflavonas, mientras que la dieta americana contiene menos de 3mg/d (Navarro D., 2001). Ademas, estudios aleatorizados disponibles demiiestran como dosis de isoflavonas entre 34 y lOOmg/dla consiguen mejoras en la sintomatologla del climaterio (Gonzalez et al. 2010). Los analisis cllnicos han mostrado que una dosis diaria de 80.4mg de protelna de soya durante 24 semanas redujo el grado de perdida osea (Atkinson et al. 2004). El suplemento de 40-80mg/d! de soya en un aho favorecio el aumento de la densidad mineral osea de la cadera en mujeres con al menos cuatro anos de postmenopausia y bajo peso corporal o bajos niveles de ingesta de calcio (Bahram et al. 2005). Existen mujeres que rechazan o en las que esta completamente contraindicado el uso de TRB, por lo que la medicina naturista y los fitoestrogenos se pueden convertir en una alternativa valida para el tratamiento de la menopausia. Basandose en la evidencia actual, el tratanriento con fitoestrogenos se

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muestra como una herramiento no solo beneficiosa sino segura, y quizas la mejor alternativa a la TRH (Games et al. 2001).

12 COMPLEMENTOS AL TRATAM1ENTO El calcio y la vitamina D son las estrategias esenciales para la prevencion de osteoporosis. Como suplementos en mujeres jovenes funcionan como prevencion primaria de dicha enfermedad, mientras que los bajos niveles de aquellos son deterniinantes del riesgo de fracturas (Lips et al. 2010). Las mujeres postmenopausicas que reciben terapia de reemplazo hormonal y compiementos de vitamina D y calcio presentan una mayor densidad osea que aquellas que sdlo reciben la terapia de reemplazo, o calcio, o vitamina D (Park v col. 2012). En prevencion o tratamiento de osteoporosis siempre es mandatorio recomendar una ingesta adecuada de calcio (lacteos, suplementos). vitamina D (exposicion solar/suplementos) y actividad fisica regular (Arriaga v cols. 2005); esta dieta debe incluir suficientes protefnas, pero no en exceso, ademas deben ser aiimentos ricos en vitamina C, K y D v calcio (Brar 2010). El consumo adecuado de vitamina D v calcio no solo es preventivo. tienen un papel importante en el mejoramiento de la severidad de la osteoporosis y son necesarios para una respuesta optima a la intervencion farmacologica (Chan et al. 2010). 12.1 V it a m in a

d y c a l c io

El estudio internacional para valorar la vitamina D es la concentracion serica promedio de 25hidroxivitamina D [25(OH)D]. Estudios en ciudades mexicanas han encontrado una deficiencia de vitamina D en 1.9% e insuficiencia en 62.3% de las 200 mujeres estudiadas (Clark y col. 2010) lo que muestra un gran riesgo de padecer osteoporosis en nuestro pais. La vitamina D puede obtenerse a traves de la ingesta oral o sintesis cutanea al contacto con los rayos IJV (Park y col. 2012). Las fuentes alimenticias de vitamina D se encuentran mas restringidas (aceites de pescados, aiimentos fortificados y yema de huevo) (Chan et al. 2010). La vitamina D parece beneficiar al hueso independientemente de la absorcion de calcio (Park y col. 2012). Cuando la concentracion de calcio serico es baja es detectado por la giandula paratiroidea desencadenando una secrecion de hormona paratiroidea que aumenta la resorcion osea y la reabsorcion renal de calcio. Los fitoestrogenos en combinacion de vitamina D producer] un sinergismo que induce la activacion de osteoblastos y disminuye la actividad osteoclastica (Park v col. 2012).

28

El suplemento de calcio reduce la perdida osea, pero no reduce el riesgo de fractura (Brar 2010). En las pruebas clmicas con calcio y vitamina D se ban demostrado que se incrementa la densidad osea y se disminuye el riesgo de fracturas mas que si se dan complementos de urto solo de ellos (Park y col. 2010). La absorcion de calcio disminuye cuando 25(OH)D se reduce; por lo que los niveles persistentemente bajos de vitamina D se asocian a la densidad osea disminuida (Chan et al. 2010). 12.1.1 Posologia

El consumo apropiado de calcio varia de acuerdo al genero, la edad, incluso de region a region; la recomendacion actual es de un consumo mi'nimo en aduitos de 1000 a 1300mg (Chan et al. 2010). En aduitos jovenes, se dice que es suficiente un complemento de calcio de 1OOmg/di'a como prevencion primaria (Lips et al. 2010). En cuanto a la vitamina D, la ingesta debe ser de al menos 400 UI al dia (Brar 2010). Segun la RDA (Recommended Dietary Allowances) los requerimientos de vitamina D son 600UI/dia para 51 a 70 anos, y 800 Ul/dia en mayores de 71 anos; esto para evitar riesgos de fractura (Park y col. 2012). 12 .2

C a l c it o n in a

La calcitonina es un aminoacido que regula el calcio serico (Binkley, 2012); es un inhibidor de la resorcion osea que pueden aumentar la masa osea. La calcitonina se encuentra disponible para su administracion por inyeccion subcutanea o spray nasal (Brar 2010). Para las proporciones farmaceuticas de calcitonina se usa calcitonina de salmon (calcitonina de salmon sintetica o ssCT); esta calcitonina y la calcitonina recombinante (rsCT) se han aprobado para el tratamiento de osteoporosis postmenopausica. Sujetos con tratamiento de calcitonina oral tuvieron una respuesta inmune mas baja que los que usaban calcitonina nasal. (Binkley, 2012). La dosis recomendada es de 200 Ul/dosis, niaximo 14 veces al dias. Los efectos adversos de la calcitonina de salmon son minimos: nausea y vomito, que se resuelven con la aplicacion continua. Otros efecto es el dolor abdominal, que solo se presento en el 10% de los casos (Binkley, 2012).

13 Conclusion_________________________________________________________ La osteoporosis es una enfermedad progresiva del aparato esqueletico que se asocia a mujeres de edad avanzada, estilos de vida y a la menopausia, considerandose a esta un factor de riesgo relevante, debido a la disininucion en la produccion de estrogenos que acontece en esta etapa. Como resultado provoca un estado de osteopenia que puede originarse durante el climaterio o la postmenopausia, condicionando asi la progresion de una osteoporosis bien establecida y con ello el

Zoledronico (via intravenosa) y debido a las caracten'sticas mencionadas los Bisfosfonatos son considerados como el tratamiento de primera h'nea de la osteoporosis en mujeres postmenopausicas ya que disminuyen de man era importante el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. y solo poseen efectos secundarios de tipo gastrointestinales. Siendo el Alendronato el farmaco nias recomendado con mejor respuesta a largo plazo y con una tasa menor de complicaciones. Nosotras concluimos despues de una extensa revision de las caracten'sticas de todos los farmacos mencionas y tomando en cuenta las condiciones y antecedentes patologicos de las pacientes que el tratamiento de una mujer con osteoporosis posmenopausica sin contraindicaciones a los Bisfosfonatos resulta la eleccion nias adecuada y se le debe dar prioridad como un manejo de primera Hnea. Sin embargo, no Se debe olvidar que es importante personalizar cada tratamiento de acuerdo a las necesidades de cada paciente En cuanto a las investigaciones realizadas respecto a los fitoestrogenos no se ha deniostrado una mayor efectividad en cuanto a tratamiento de control y de manejo para la osteoporosis a corto plazo. ademas las grandes cantidades ingesta resultan inconiodas para la paciente. Consideramos que estas alternativas terapeuticas a la terapia hormonal de reemplazo. como la Tibolona, los SERMS, Bisfosfonatos nos ofrecen mayor variedad al momento de analizar cual de estos tiene propiedades benellcas en la paciente y con ellos proveer una mejor atencion medica y satisfaccion de las necesidades de la misnia.

14 REFERENCIAS 1.

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