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UNIVERSIDAD VERACRUZANA
Facultad de Medicina
"Tratamiento del hiperandrogenismo en smdrome de ovario poliquistico
TESIS PARA ACREDITAR LA E.E. EXPERIENCIA RECEPCIONAL: Nery Uriel Lopez Deviana
Director y Asesor de tesis: Dr. Miguel Angel Bernal Davish
Xalapa, Veracruz
A 18 de junio de 2014.
AGRADECIMIENTOS.
A mis padres, por su incansable apoyo.
fNDICE I. Introduccion....................................................................................................6 II. Objetivo g en eral.......................................................................................... 9 III. Justificacion..................................................................................................9 IV. Antecedentes.............................................................. V.
10
Prevalencia.................................................................................................. 11
VI. Fisiologia androgenica........ ...........................................................................11 6.1 Androgenos y crecimiento de pelo terminal......................................... 15 VII. Fisiopatologia y Patogenesis....................................................................... 17 VIII. Diagnostico de slndrome de ovario poliquistico.......................................... 22 8.1 Generalidades.....................................................................................22 8.2 Anovulacion cronica............................................................................ 26 8.3 Ovarios poliquisticos en ultrasonografia.....................................
26
8.4 Hiperandrogenismo............................................................................ 28 8.4.1 Hirsutismo............................................................................. 28 8.4.1.1 Definicion.............................
28
8.4.1.2 Evaluation del hirustismo.................................................. 29 8.4.1.3 Estadificacion del hirsutismo.................................. 8.5 Pruebas de laboratorio..................................
30 ..34
8.6 Diagnostico diferencial del hiperandrogenismo en S O P ....................37 IX. Tratamiento del hiperandrogenismo.............................................................40 9.1 Generalidades.....................................................................................40 9.2 Perdida de peso y cambios en el estilo devida.................................... 41 9.3 Anticonceptivos.................................................................................. 42 9.3.1 Anticonceptivos y tolerancia a laglucosa................................43 9.3.2 Anticonceptivos y sus papel en los lipidos............................. 45 9.4 Antiandrogenos .................................................................................47
9.5 Sensiblizadores de insulina............................................................ .49 9.6 Uso de metformina............................................................................ 51 9.7 Miscelaneos......................................
52
9.7.1 Glucocorticoides.................................................................. 52 9.7.2 Ketoconazol......................................................................... 53 9.7.3 Analogos de G nR H ......................................................... ...53 9.8 Tratamiento quirurgico....................................................................... 53 9.8.1 Reseccion en cuna............................................................... 53 9.8.2 Electrocauterizacion laparoscopica....................................... 53 9.9 Metodos frsicos de elimination de vello..............................................55 9.10 Seguimiento.....................................................................................58 X.Conclusiones....... .......................................................................................... 59 Bibliografia..........................................................................................................61
I
5
I.
INTR0DUCCI6N
El Slndrome de ovario poliqulstico (SOP) es un trastorno endocrino y metabolico heterogeneo, de probable origen genetico, influido por factores ambientales como la nutricion y la actividad flsica. “Entidad con amplio espectro de anormalidades endocrino-metabolicas,
cuya
caracterlstica
principal
es
la
presencia
de
hiperandrogenismo asociado a oligo-anovulacidn cronica sin causa suprarrenal o hipofisiaria.” (1) Debido a que los ovarios de estas mujeres presentan alteraciones qulsticas , tambien
se
utilizan
los
terminos
slndrome
de
anovulacion
cronica
hiperandrogenica o enfermedad del ovario poliqulstico. Las p rin cipa ls caracterlsticas cllnicas del SO P son las relacionadas con el hiperandrogenismo, tales como hirsutismo, acne y trastorno menstrual . El SO P tambien se asocia con obesidad, principalmente del segmento superior y anormalidades metabolicas como resistencia a la insulina constituyendose en un factor de riesgo para el desarrollo de intolerancia a los carbohidratos y por lo tanto desencadenar en diabetes mellitus tipo 2 . En la actualidad, hay dos definiciones principales para el sindrome de ovario poliqulstico, que son el tema de un intenso debate. En 1990 los criterios del Institute Nacional de Salud (NIH) requerlan la presencia de anovulacion cronica, mas cllnica o signos bioqulmicos de hiperandrogenismo; mientras que alrededor del ano 2003 los criterios de Rotterdam requerlan la presencia de dos o
mas criterios: anovulacion cronica, los signos cllnicos o
bioqulmicos de hiperandrogenismo y ovarios poliqulsticos. Por inclusion el criterio del diagnostico de ovarios poliqulsticos en la definicion Rotterdam, reconoce cuatro fenotipos de slndrome de ovario poliqulstico . Esta definicion ha levantado polemica y cuestiones sin resolver que tienen implicaciones para la cllnica del diagnostico y el diseno de estudio. La Androgen Excess Society informo recientemente los resultados de una revision basada en evidencia de los fenotipos
para el slndrome de ovario poliquistico . Los resultados sugieren que el slndrome de ovario poliquistico debe principalmente ser considerado como un trastorno de excesiva bioslntesis, uso o metabolismo de androgenos. En terminos de fenotipos del
slndrome
de
hiperandrogenismo
ovario y
ovarios
enfermedad, en cambio
poliquistico,
las
poliqulsticos
mujeres
tienen
una
que forma
ovulan leve
con de
la
las mujeres con ovarios poliqulsticos en ausencia de
anovulacion o hiperandrogenismo no se consideran en esta variable fenotlpica de SOP. El desacuerdo continua en cuanto
si la anovulacion cronica y ovarios
poliqulsticos sin hiperandrogenismo abierta es una forma de slndrome de ovario poliquistico. Aunque los datos preliminares sugieren que las mujeres de este grupo fenotlpico tienen consistentes
con
anormalidades
una forma
leve de
endocrinas y metabolicas la enfermedad.
sutiles
Las caracterlsticas
metabolicas de estas mujeres son consideradas por algunos como demasiado leves o distintas para estar asociadas con el aumento en el riesgo del desarrollo de enfermedad metabolica que es una caracterlstica primordial en las mujeres con slndrome de ovario poliquistico. (2)
7
II. OBJETIVO GENERAL
Conocer mediante la revision bibliografica la fisiopatogenia del hiperandrogenismo y el rol que este desempena en el sindrome de ovario poliquistico (SOP), estableciendo asi mediante las distintas directrices clinicas - sintomatologia, estudios auxiliares de laboratorio, gabinete y criterios clinicos preestablecidos- el correcto diagnostico, de esta manera instaurar el tratamiento mas eficaz, novedoso y con mejores resultados.
6
HIJUSTIFICACI N
Dentro de las caracteristicas que el sindrome de ovario poliquistico conlleva, es de gran importancia la mencion de las enfermedades cronicos degenerativas, tales como hipertension, diabetes , ademas de las dislipidemias que predisponen a una serie de complicaciones cardiovasculares. Es por ello que el hiperandrogenismo base de la patogenesis del SO P - y su tratamiento oportuno, tienen tal impacto social y economico , ya que su control oportuno disminuye las complicaciones y comorbilidades del SOP. Ha de mencionarse tambien en el aspecto individual, el impacto psicologico que el hiperandrogenismo y sus manifestaciones clinicas ( principalmente el hirsutismo, acne y la incapacidad de ovulacion ) ocasionan en la paciente,- por io que una serie de medidas tanto terapeuticas y esteticas cobran un alto grado de importancia dentro de la salud integral de un individuo de genero femenino. Los tratamientos existentes hoy en dia han dado buenos resultados en general ; un analisis de la efectividad y jerarquizacion de ellos en el abordaje de un paciente ‘con hiperandrogenismo con ciertas caracteristicas clinicas que contraindiquen o no su uso es fundamental para llevar a cabo una terapeutica mas exitosa , es por ello que se propone una revision de las opciones hoy disponibles para adecuar de mejor manera el tratamiento hacia las circunstancias que rodean a una paciente.
IV.ANTECEDENTES La description initial del sindrome de ovario poliquistico (SOP) por Stein y Leventhal en 1935, se hizo con base en el cuadro clinico de amenorrea e hirsutismo, y en las caracteristicas morfologicas de los ovarios observadas por neumoperitoneo, como tambien por cirugia y estudios de histopatologia.(Stein, Leventhal, 1935. (3) A partir de ese momento , el termino sindrome de Stein- Leventhal se utilizo para designar a mujeres con una afectacion sim ilar. Posteriormente se demostro la presencia en suero de mayores concentraciones de androgenos de origen ovarico y suprarrenal. Un hecho importante en la comprension
de
este
sindrome
fue
la
demostracion
de
alteraciones
neuroendocrinas, manifiestas por mayor secretion de la hormona luteinizante (LH) con relation a la hormona estimulante del foliculo (FSH). Un avance importante en el conocimiento de su fisiopatologia fue la observation de que las concentraciones de insulina y androgenos eran proporcionales, lo cual dio paso al concepto de la resistencia a la insulina en el SOP. El sindrome de ovario poliquistico es una de los mas comunes
trastornos
endocrinos en mujeres en edad reproductiva, y las causas mas frecuentes de hiperandrogenismo
y
oligo-anovulacion,
por
lo
que
posee
importantes
consecuencias psicologicas, sociales y economicas. Una mayor conciencia de esta enfermedad en la poblacion general y la comunidad medica ha tenido lugar en los ultimos anos con el conocimiento de que las mujeres con SO P son susceptibles al sindrome metabolico y sus comorbilidades asociadas . Debido a la heterogeneidad en su presentation, poliquistico ha sido controversial en
la definition del sindrome de ovario diversas disciplinas la medicina interna,
ginecologia y psiquiatria. Por lo tanto, el sindrome de ovario poliquistico es un persistente desafio para los cientificos de investigation clinica y basica, que intentan aclarar sus origenes y distinguir sus cambios patologicos primarios de perturbaciones ambientales secundarias.
V.PREVALENCIA El SO P afecta del 3% al 7% de las mujeres en edad reproductiva en diferentes poblaciones, por lo que se considera el trastorno endocrino mas frecuente de la mujer en edad reproductiva. Ademas, el S O P se encuentra en el 70-80% de las mujeres con hiperandrogenismo. La prevalencia del sindrome de ovario poliqulstico, tal como lo define el criterio de 1990 de
los
Institutos
Nacionales de
Salud
(NIH)
en poblaciones
no
seleccionadas de mujeres en edad reproductiva es entre 6.5 y 8%. Las mujeres mexicano-americanas podrian tiener una mayor prevalencia de sindrome de ovario poliquistico en comparacion a las mujeres de color bianco o negro .. Poblaciones inmigrantes indias en el Reino Unido,
y mujeres australianas de
ascendencia aborigen, tambien tienen un alta prevalencia de sindrome de ovario poliquistico. La adoption de los criterios 2003 de Rotterdam para el diagnostico de este trastorno presumiblemente aumenta la prevalencia de sindrome de ovario poliquistico porque el alcance para la inclusion es mas amplio de lo que es con los criterios de 1990 del NIH. (1)
10
VI.FISIOLOGfA DE LOS ANDR6GENOS Los
androgenos y sus
suprarrenales
como
percusores
en
los
se producen
ovarios,
en
tanto en
respuesta
a
las glandulas la
hormona
adrenocorticotropina (ACTH) y a la hormona luteinizante (LH), respectivamente . La bioslntesis comienza con el paso limitante del cofesterol a pregnenolona por la enzima de hidrolisis de la cadena lateral, y, a partir de ahl, la pregnenolona sufre una conversion en dos pasos hacia el 17 - cetoesteroide deshidroepiandrosterona (DHEA) a lo largo de la via A-5 ESTEROIDE. Esta conversion se lleva a cabo por la CYP17, una enzima con actividades de 17 - hidroxilasa y 17- 20 - liasa. De forma paralela, la progesterona se transforma en androstendiona en la via A-4 esteroide. El metabolismo de los productos intermedios A5 y A4 se lleva a cabo a traves de una A5- isomerasa, la 3B - hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Figure 1. Esteroidogenesis.
I. Androgenos. Los androgenos son las hormonas que estimulan el crecimiento del pelo terminal,
causan
cambios en
la voz y en
los
musculos,
calvicie,
j
11
agrandamiento del clitoris y disminucion del tamano de las mamas. Los androgenos mas comunes son la testosterona y la androstendiona. El sulfato de deshidroepiandrosteronana (DHEA - S) es un precursor androgenico. A. Testosterona. Es el androgeno mas potente. En las mujeres se produce en cantidades iguales en las glandulas suprarrenales y en los ovarios, y corresponde al 50% de la testosterona circulante. El resto de la testosterona es el resultado de la conversion periferica de la androstendiona, producida en las glandulas suprarrenales, y en los ovarios, en testosterona. La concentracion de la testosterona circulante en mujeres se encuentra, normalmente, entre 20 ng y 80 ng/dl. Esta es una concentracion mucho menor que la hallada en condiciones normales en los hombres (entre 300 y 800 ng/dl). Aproximadamente el 80% de la testosterona se encuentra fijad a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). En mujeres, aproximadamente el 19% de la testosterona restante esta unida a la albumina, siendo alrededor de un 1% la testosterona en forma libre y activa.
Figura 2. Distribucidn de androgenos en la mujer
12
B.
Androstendiona. Se produce a partes iguales por parte de las glandulas
suprarrenales y los ovarios, siendo la mayor parte transformada en testosterona. Es un androgeno menos potente que a testosterona, pero si sus niveles son altos puede
producir
efectos
biologicos
androgenicos
significativos.
Las
concentraciones sericas normales son de 60 ng a 300 ng/dl. C.
Deshidroepiandrosterona (DHEA). La DHEA y su sulfato (DHEA -S ) son
precursores de los androgenos que se producen casi exclusivamente en las glandulas suprarrenales. La DHEA se metaboliza rapidamente, por lo que su concentracion no refleja con exactitud la actividad suprarrenal. La DHEA- S, sin embargo, tiene una vida media larga, por lo que su concentracion si refleja con precision la actividad de las glandulas suprarrenales. Los niveles normales de DHEA-S en mujeres se encuentra entre 30 ug /dl. D.
Dihidrotestosterona
(DHT).
La
testosterona
se
convierte
en
dihidrotestosterona por la accion de la 5alfa - reductasa, una enzima que se encuentra en multiples tejidos sensibles a los androgenos, como la piel. La DHT es un androgeno muy potente, y es el responsable de los efectos androgenicos sobre el foliculo piloso. El hirsutismo en mujeres con niveles normales de androgenos puede indicar una actividad aumentada de la 5alfa- reductasa. E.
Globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Debidos a que la
actividad androgenica se debe sobre todo a la testosterona libre, la concentracion de SH BG circulante influye en el estado hormonal. La testosterona y la insulina disminuyen la concentracion de SHBG, mientras que los estrogenos hormonas tiroideas aumentan sus niveles.
y las
Pueden aparecer sintomas de
hiperandrogenismo en pacientes con niveles normales de testosterona total si el nivel de SH BG disminuye lo suficiente como para aumentar la concentracion de testosterona libre.
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Figure 3. Estereidogenesis de los androgenos en ovario
Para que la testosterona ejerza sus efectos biologicos sobre los tejidos diana, previamente deber ser convertidos a su metabolismo activo, la DTH, por la 5alfa reductasa (una enzima citosolica que reduce la testosterona y la androstendiona). Existen dos isoenzimas 5alfa reductasa: la tipo 1, que predomina en la piel; la tipo 2, o 5alfa - reductasa acida, que se encuentra en el hlgado, la prostata, las veslculas seminales y la piel de los genitales. La isoenzima tipo 2 tiene 20 veces mas afinidad por la testosterona que la tipo 1. La deficiencia de cualquiera de las dos enzimas en el varon provoca genitales ambiguos, y ambas tendran un papel en el efecto de los androgenos sobre el crecimiento del pelo. La dihidrotesterona es mas potente que la testosterona, fundamentalmente por su mayor afinidad por el receptor de androgenos y por su disociacion mas lenta de este. Aunque la DTH es el mediador intraceular clave de la mayoria de los efectos de los androgenos, la medicion de los niveles circulantes no tiene utilidad clinica. La androgenicidad relativa de los androgenos es la siguiente: DTH = 300
T EST O ST ER O N A =100 ANDROSTENDIONA = 10 DHEAS = 5
Hasta la adrenarqula, los niveles de androgenos permanecen bajos, y alrededor de los 8 anos, la adrenarquia se anuncia por un incremento marcado de la DHEA y de la DHEAS. La semivida de la DHEA libre es extremadamente baja (cerca de 30 min) pero se extiende hasta varias horas si esta se sulfata, Aunque se ha identificado ningun papel claro para la DHEAS, esta relacionada con el estres, y sus niveles disminuyen progresivamente a lo largo de la vida adulta. Despues de la menopausia, cesa la secrecion ovarica de estrogenos y los niveles de DHEAS continuan disminuyendo, mientras que los de testosterona se mantienen e incluso aumenta. Aunque la esteroidogenesis ovarica posmenopausica contribuye a la production de testosterona, los niveles de esta mantienen una variation a lo largo del dia, lo que refleja una contribution suprarrenal importantes. La aromatizacion periferica de los androgenos a estrogenos aumentan con la edad, pero como solo una proportion pequena (2-10 %) de androgenos se metabolizan de esta forma, su importancia cinica rara vez es importante. (3)
6.1 ANDROGENOS Y CRECIMIENTO DEL PELO Durante la gestation, todos los foliculos pilosos del feto en desarrollo producen un pelo fino.no pigmentado .conocido como lanugo (4). El numero total de los foliculos
pilosos queda
predeterminado durante el segundo trimestre del
embarazo. Antes de la pubertad, el vello es pequeno, recto y delgado con las glandulas sebaceas no desarrolladas. En respuesta a los niveles elevados de androgenos durante la pubertad, los foliculos vellosos en areas pubicas y axilares de los ninos y las ninas se convierten en pelos terminales que son mas grandes, mas rizados y mas oscuros . Del mismo modo, el desarrollo de vello facial,vello pubico y cabello de patron masculino en los hombres se atribuye a la estimulacion
de androgenos . (5) En otras areas del cuerpo, tales como la frente y las mejillas, los androgenos aumentan el tamano de las glandulas sebaceas, pero el pelo en estas areas sigue siendo vello. Estos patrones de diferenciacion especificos siguen sin explication, lo que sugiere que los androgenos tienen paradojicamente diferentes efectos en los foliculos pilosos humanos en funcion de su lugar del cuerpo. (6) Ademas, los efectos de androgenos cutaneos tambien dependen de la expresion del receptor de androgenos en la unidad pilosebacea.(7) La expresion del receptor de androgenos y la actividad se ha demostrado principalmente en queratinocitos epidermicos, glandulas sebaceas y celulas de la papila dermica del cabello, con expresion restringida en los fibroblastos dermicos, celulas de las glandulas sudoriparas, celulas endoteliales y melanocitos genitales. En las glandulas sebaceas, se detecta inmunorreactividad del receptor de androgenos . Existen datos contradictories en relacion con el patron exacto de la expresion del receptor de androgenos en los foliculos pilosos humanos, especialmente en relacion con la expresion en el cuero cabelludo occipital. Por otro lado, los niveles mas altos de inmunorreactividad del receptor de androgenos se encuentran en las celulas de la papila dermica de foliculos del pelo con calvicie en comparacion con el cuero cabelludo sin calvicie. Tanto la testosterona y DHT se unen al receptor de androgenos con alta afinidad. Los polimorfismos en el gen del receptor de androgenos tambien influir en la actividad del receptor. Los informes sobre la asociacion de estos polimorfismos con trastornos de la piel dependientes de androgenos, incluyendo hirsutismo y la calvicie de patron masculino, han sido inconsistentes. (8)
16
VII. PATOGENESIS Y FISIOPATOLOGfA. La causa del SO P continua siendo desconocida. Se han propuesto como teorias la alteracion del eje hipototalamo-hipofisario y la alteracion de la produccion de estrogenos en los ovarios o suprarrenales •
En pacientes afectadas se ha encontrado un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de hormona luteinizante (LH) a nivel del eje hipotalamo-hipofisiario. En estas pacientes existe un aumento de la proportion LH/FSH e suero y palsma, que pasa a tener un valor iguala a la unidad a ser mas de 2.Parece que esto se debe a una alteracion en la regulation hipotalamo-hipofisario de la secrecion de LH.
•
En estas pacientes tambien se observa un aumento en la secrecion de androgenos en los ovarios y las glandulas suprarrenales. Este aumento de la secrecion puede ser debido a la estimulacion por parte de la LH de las celulas tecales
para producir androgenos. En pacientes con resistencia
insulinica , la insulina puede estimular la secrecion de androgenos en ovarios y suprarrenales
Figura 4. Patogenesis del hiperandrogenismo en SOP.
•
Se ha sugerido la secretion elevada de androgenos partir de las glandulas suprarrenales como causa de SO P .Se ha sugerido el aumento leve en los niveles de DHEA-S como prueba esta teoria. Sin embargo , los estudios disenados para detectar alteraciones enzimaticas suprarrenales que podrian causar elevation de los androgenos solo han demostrado tales deficiencias en un escaso numero de mujeres.
•
Consecuencias de la anovulation .En muchas mujeres con SO P aparecen ovulaciones en forma ocasional. A pesar de ello, los ovarios continuan produciendo niveles bajos de estrogenos .Con el paso del tiempo, esta circunstancia puede producir menorragias y el desarrollo de una hiperplasia endometrial o incluso un carcinoma de endometrio
•
Hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. A menudo se observa una resistencia
a
la
action
a
la
insulina
en
pacientes
con
SO P
.independientemente de que sean obesas o no. La insulina puede provocar o contribuir al estado de hiperandrogenismo al activar los receptores de insulina en el ovario , aumentando la secretion de androgenos o activando los receptores de factor de crecimiento insuloide . Ademas, la insulina disminuye la production de SHG B por el higado , lo que en ultimo lugar provoca un aumento de testosterona libre. El hiperandrogenismo y la anovulation que acompanan al S O P pueden estar provocados por alteraciones en cuatro compartimientos endocrinologicamente activos: los ovarios; glandulas suprarrenales; periferia (grasa);compartimiento hipotalamo hipofisario como ya se ha mencionado. En los pacientes con SOP, el compartimiento ovarico es el contribuyente mas constante de androgenos. La alteration de la regulation de la C Y P 17, la enzima formadora de androgenos en las suprarrenales y en los ovarios , puede ser uno de los mecanismos centrales patogenos subyacentes al hiperandrogenismo del SOP. El estroma.la teca y la granulosa ovaricos contribuyen al hiperandrogenismo
ovarico , y son estimuladas por la LH. Esta hormona se relaciona con la actividad androgena de los ovarios del SO P de varias formas: •
Los niveles de testosterona total y libre se relacionan directamente con el nivel de LH.
•
Los ovarios son mas sensibles a la estimulacion por gonadotropinas , quiza como consecuencia de la alteracion de la regulation de la CYP17.
•
El tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas suprime de forma efectiva los niveles de testosterona y androstendiona sericos
•
Se requieren mayores dosis de agonistas de GnRH para la supresion de los androgenos que para la supresion de la production de estrogenos endogena estimulada por gonadotropinas.
Los niveles aumentados de testosterona que aparecen en pacientes con S O P se consideran
de
origen
ovarico.
Los
niveles
sericos
de testosterona
total
normalmente no son mas del doble del llmite superior (20-80ng/dl) , pero en la hipertecosis ovarica los valores pueden alcanzar los 200 ng/dl o mas. El compartimiento suprarrenal tambien desempena una funcion en el desarrollo del SOP. Aunque la hiperfuncion de la enzima CYP17, formadora de androgenos , coexiste tanto en los oavrios , como en las glandulas suprarrenales , las DHEAS solo esta aumentada en el 50% de las pacientes con SOP. La hiperrespuesta de las DHEAS a la estimulacion con ACTH, el initio de los smtomas alrededor de la pubertad y la observation de la activation de la 17,20liasa es un suceso clave en la adrenarquia, han llevado a emitir la hipotesis de que el SO P es una exageracion de la adrenarquia. El compartimiento periferico, definido como la piel y el tejido adiposo .manifiesta su contribution al desarrollo del S O P de varias formas: •
La presencia de la 5alfa-reductasa en la piel en su mayor parte determina la presencia o ausencia de hirsutismo .
•
La actividad de la aromatasa y de la 17B-HED esta aumentada en las celulas grasas , y la aromatizacion periferica aumenta con el peso corporal.
•
Con la obesidad , el metabolismo de los estrogenos , a traves de
la
hidroxilacion en posicion 2 y la oxidacion 17 alfa, esta disminuido , y esta aumentado el metabolismo a traves de los 16- hidroxiestr+ogenos activos (estriol) •
Mientras que en las pacientes con SO P el E2 esta en concentraciones normales de fase folicular, los niveles de E1 estaran aumentados debido a la aromatizacion periferica de la androstendiona .
•
Aparece un estado hiperestrogenico cronico , con la inversion del cociente E1:E2, y no esta contrarrestado por progesterona.
El compartimiento hipotalamico-hipofisario tambien participa en aspectos criticos para el desarrollo del SOP: •
El incremento en la frecuencia de pulsos de LH, relativo a los normales en la fase folicular, es el resultado del aumento de la frecuencia de los pulsos de GnRH.
•
Este incremento en la frecuencia de los pulsos de LH explica la observation frecuente de la elevation de la LH y del cociente LH:FSH
•
La FSH no aumenta junto la LH , lo que podria ser la consecuencia del incremento de la frecuencia de los pulsos de gonadotropinas junto con la retroalimentacion negativa sinergica de los niveles elevados de estrogenos y la inhibina folicular normal.
•
Cerca del 25 % de los pacientes con S O P muestran niveles levemente elevados de prolactina , que podrian ser la consecuencia de la retroalimentacion alterada de los estrogenos sobre la hipofisis y , en algunas pacientes con SOP, el tratamiento con bromocriptina reduce los niveles de LH y reestablece la funcion ovulatoria.
20
l
En la actualidad , los estudios geneticos del S O P han mostrado alelos compartidos por grandes poblaciones de pacientes con SOP, y los estudios de asociacion se han centrado en los genes candidatos que mas probablemente esten implicados en la patogenia del S O P .Estudios de asociacion recientes han identificado la folistatina, el CYP11A,la calpaina 10, las regiones y el locus IRS-1 e IRS-2 cerca del receptor de la insulina (19p13.3), a la SH BG y el gen de insulina , como genes candidatos relacionados con el SOP.
21
VIII. D IA G N 6S TIC 0D E LS 0P
8.1 GENERALIDADES. Los criterios actuates para el diagnostico del SO P son los siguientes: 1) oligoovulacion o anovulacion, 2) hiperandrogenismo clinico o bioqulmico, y 3) ovarios poliquisticos. Se ha acordado por consenso que para el diagnostico de S O P se requieren dos de los tres criterios mencionados.Por lo tanto, si bien el S O P tipico cursa con los tres criterios presentes, tambien se puede considerar con solo dos criterios: anovulacion e hiperandrogenismo, en presencia de ovarios normales; anovulacion y ovarios poliquisticos, sin hiperandrogenismo; hiperandrogenismo y ovarios poliquisticos, con ciclos menstruates ovulatorios. En el S O P la anovulacion se manifiesta por ciclos menstruates irregulares, generalmente mas largos o incluso amenorrea. Actualmente se describe tambien que el SO P puede cursar con oligoovulacion, la cual consiste en la presentation de ciclos menstruates irregulares con ovulation eventual.Esto explica algunos casos de pacientes con S O P que consiguen el embarazo sin tratamiento. El hiperandrogenismo puede manifestarse clinicamente por hirsutismo y acne.o puede demostrarse por hiperandrogenemia. Es raro encontrar casos de S O P con virilization (clitoromegalia, voz grave o recesos temporales), y cuando esto sucede es recomendable descartar algun otro problema de hiperandrogenismo. La hiperandrogenemia se refiere al aumento de uno o varios androgenos circulantes,
como
testosterona
(T)
total
o
libre,
androstenodiona
(A),
dehidroepiandrosterona (DHEA) o sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). La hiperandrogenemia generalmente se encuentra en 60-80% de las pacientes y la T
libre es
el
androgeno
que
mas frecuentemente
esta
aumentado,
aproximadamente en 50-60% de las pacientes con SOP. La presencia de ovarios poliquisticos se determina actualmente por ultrasonido, aunque tambien es posible hacerlo por otros metodos diagnostics. Se ha propuesto una imagen caracteristica del ovario poliquistico, como la presencia de mas de doce quistes
menores de 10 mm en la periferia de uno o ambos ovarios, y aumento del volumen ovarico mayor de
10 mm
.Sin embargo,
no se
han validado
perfectamente los criterios morfologicos caracteristicos de la poliquistosis ovarica. Los criterios d iag n ostics actuates del SO P mencionan que se deben descartar otros
trastornos
endocrinos
como
la
hiperplasia
suprarrenal
congenita,
principalmente la deficiencia no clasica (tardia) de 21-hidroxilasa, la cual se diagnostica con un valor de 17a-hidroxiprogesterona, basal o estimulado con corticotropina, mayor de 10ng/mL.25 Tambien se debe descartar la presencia de tumores productores de androgenos, la hiperprolactinemia, el hipotiroidismo, el sindrome de Cushing, y el sindrome compuesto por hiperandrogenismoresistencia a la insulina-acantosis nigricans . (4) Los siguientes son los criterios d iag n ostics basados en el consenso modificado de los National Institutes o f health and child health and human development: •
Mayores: Anovulacion cronica. Hiperandrogenemia. Signos c lin ic s de hiperandrogenismo. Excluidas otras etiologias.
•
Menores Resistencia a la insulina. Inicio del hirsutismo y de la obesidad alrededor de la menarquia. Cociente LH: FSH elevado. Anovulacion intermitente asociada con hiperandrogenemia (testosterona libre, DHEAS).
j
23
En este esquema hay solamente dos criterios mayores para el diagnostico de SOP: la anovulacion y la presencia de hiperandrogenismo demostrada clinica o anallticamente .Estas dos caracterlsticas son suficientes para el diagnostico ,en ausencia de otras patologias causantes del hiperandrogenismo (vease en diagnostico
diferencial)
o
de
la
anovulacion
(es
decir
trastornos
hipogonadotropicos o hipergonadotropicos , hiperprolactinemia , patologia tiroidea) La presencia de otras manifestaciones es menos sistematica y, por lo tanto, se califican como criterios menores. Estas son el cociente LH: FSH elevado, la resistencia a la insulina, la oligoovulacion, el inicio del hirsutismo y de la obesidad cerca de la menarquia, y la evidencia ecografica del SOP. El
hirsutismo
aparece
en,
aproximadamente
un
70%
de
las
pacientes
estadounidenses con SO P y en solo el 10 al 20% de las japonesas en este sindrome, probablemente debido a las diferencias geneticamente determinadas de la actividad de la 5alfare-ductasa en la piei. La disfuncion menstrual que aparece en el SO P surge de la anovulacion o de la oligoovulacion, y va desde la amenorrea hasta la oligomenorrea. Cuando esta presente la anovulacion, es poco frecuente que las mujeres con SO P tengan i
reglas regulares ,aunque en una publicacion se informo de que entre las mujeres con hiperandrogenismo con reglas regulares, la tasa de anovulacion era del 21% . Clasicamente , este trastorno sera de por vida, caracterizado por menstruaciones anormales desde la pubertad , surgiendo el acne y el hirsutismo un poco despues iniciada esta. El sindrome puede debutar en la edad adulta junto con la obesidad , presumiblemente debido a que esta se acompana de hiperinsulinemia en aumento. La obesidad aparece en mas del 50% de las pacientes con SOP; la grasa corporal normalmente se deposita de forma centripeta (obesidad androide). Un cociente muneca-cadera mayor se asocia con resistencia a la insulina , lo que indica un aumento del riesgo de diabetes mellitus y patologia cardiovascular.
24
El SO P
normalmente muestra
resistencia a la insulina,
lo que provoca
hiperinsulinemia. La acantosis nigricans es un marcador fiable de resistencia a la insulina
en
mujeres con
engrosadas,
pigmentadas
hirsutismo, y
que
aterciopeladas
consiste que
en se
lesiones
cutaneas
encuentran
mas
frecuentemente en vulva, pero pueden estar presentes en la axila , la nuca, debajo de las mamas y en la cara interna del muslo. La resistencia a la insulina a la larga llevara al desarrollo de hiperglucemia y de diabetes mellitus tipo 2. Cerca de un tercio de las pacientes obesas con SO P tienen intolerancia a la glucosa y entre 7.5 y el 10% tienen diabetes mellitus tipo 2. Incluso en las pacientes no obesas con SO P estas tasas estan levemente elevadas (intolerancia a la glucosa en el 10%; diabetes en el 1%) Un hallazgo habitual en el S O P es la alteracion de las lipoproteinas, como la elevation del colesterol total, de los trigliceridos y de las lipoproteinas de baja densidad (LDL); y la disminucion de las lipoproteinas de alta densidad (HDL) y de la apoproteina A-1. De acuerdo con una publication, la alteracion lipidica mpas caracteristica es la disminucion de la HDL. Otros hallazgos en mujeres con SO P son la alteracion de la fibrinolisis, que se muestra por una elevacion de los niveles circundantes del inhibidor de la activation del plasminogeno; el aumento de la incidencia de hipertension con el paso del tiempo , que se aproxima al 40% en la perimenopausia; la mayor prevalencia de ateroesclerosis y la patologia cardiovascular ; y un incremento estimado de siete veces del riesgo del infarto de miocardio.
A continuation la revision se centrara en la description y analisis de las implicaciones clinicas del hiperandrogenismo , anovulation cronica y ovarios poliqulsticos en ultrasonografia .debido a que en terminos generates a pesar de existir cierta controversia en cuanto a la jerarquizacion de estos signos clinicos en la sospecha del diagnostico en distintas bibliografias ,son las directrices a partir de las cuales se puede establecer el diagnostico de SO P .Se hara especial entasis y
25
se ahondara en el hirsutismo ya que esta es la forma mas frecuente de presentation del hiperandrogenismo , asimismo se mencionara el acne y el papel que desempenan los androgenos en la formacion de estas lesiones caracteristicas del SOP.
8.2 ANOVULACION CRONICA. El diagnostico de la anovulacion cronica es mas facil que el diagnostico de hiperandrogenismo,
porque
los
p rin cipa ls
signos
clinicos,
es
decir,
-
oligomenorrea o amenorrea - tienen una duracion variable, pero generalmente son inequivocos. La Oligomenorrea se define como menos de ocho periodos por ano, o ciclos que se prolongan mas de 35 dias.y la amenorrea es la ausencia de la menstruation por mas de 3 meses sin embarazo. Sin embargo, una alta tasa de falsos negativos es posible si se solo se investiga la historia menstrual por si sola. Ciclos regulares no excluyen la anovulacion cronica, sin evidencia de una concentration de progesterona en suero durante la fase lutea del ciclo menstrual que es consistente con una ovulation reciente. Cuando la anovulacion cronica esta presente, se deben realizar estudios de prolactina en suero y de hormona luteinizante ( LH)
para excluir enfermedades del hipotalamo y pituitaria, que
podrian causar hiperprolactinemia (prolactina > 20-30 g / L ) , deficiencia de gonatropinas (LH < 2 Ul / L ), o ambos . Ademas, la anovulacion cronica debido al sindrome-de ovario poliquistico no debe ser confundida con algunas formas de amenorrea hipotalamica funcional que son causados por la restriction extrema de calorias, el ejercicio, o ambos, en el que la amenorrea esta asociada con niveles bajos de estrogeno en plasma, y no es sensible a la retirada de progesterona para inducir la menstruacion, caracterizada por gonadotropinas normales o bajas. 8.3 OVARIOS POLIQUISTICOS EN ULTRASONOGRAFIA. La definition de las caracterlsticas de diagnostico para los ovarios poliquisticos por ecografia ha sido controversial porque los avances tecnicos, incluyendo sondas vaginales de alta frecuencia y software que mejora la imagen, han mejorado las capacidades de resolution y medicion. Definiciones anteriores, que
se basaban en la ecografla transabdominal , ya se han revisado sobre la base de tecnicas transvaginales , y establecen que en el ovario en fase folicuiar (que carece de follculos mayores de 10 mm de diametro) , la presencia de 12 o mas follculos de 2-9 mm de diametro, o el aumento de volumen ovarico ( > 10 ml)satisface para hacer un diagnostico de ovarios poliqulsticos. Aunque hay otras caracteristicas, se ha dado prioridad al numero de follculos y el volumen ovarico porque ambos tienen la ventaja de ser medido en tiempo real y son considerados como las principales caracteristicas consistentes con ovarios poliqulsticos. La evaluation de los ovarios poliqulsticos en las adolescentes se debe realizar mediante ecografla transabdominal con la sola medicion del volumen ovarico, ya que el criterio basado en los follculos es mucho menos fiable por via abdominal, especialmente pacientes obesas. El umbral superior de volumen saludable spara adultos de 10 ml parece ser tambien apropiado para adolescentes
post-
menarquia. (1) La medicion de suero de la hormona anti - Mulleriana (AMH ) , que es secretada por las celulas de la granulosa de los follculos en desarrollo , se esta convirtiendo en un sustituto potencial de la ecografla , ya que los valores se correlacionan estrechamente con el conteo de follculos antrales en investigationes piloto Este ensayo podrla facilitar el diagnostico de slndrome de ovario poliqulstico en circunstancias en que la ecografla no es conveniente o no esta disponible , aunque el ensayo no es valido para las mujeres mayores de 35 afios.
Figura 5. Ovarios Poliquisticos
27
8.4 HIPERANDROGENISMO El hiperandrogenismo es el componente de diagnostico mas constante y destacado del sindrome de ovario poliqulstico, pero la deteccion fiable de esta funcion no es sencilla, y los Indices varlan sustancialmente dependiente de su origen etnico, peso corporal y la edad. El hiperandrogenismo es evaluado por las caracteristicas
clinicas,
los
indices
bioquimicos,
o
ambos.
Clinicamente,
hiperandrogenismo se diagnostica mediante la evaluation mayormente subjetiva de manifestaciones cutaneas de la actividad excesiva de androgenos, como el hirsutismo, el acne (especialmente en mujeres jovenes) y patron femenino de alopecia (mas evidente en las mujeres de edad) . El hirsutismo es el mas comun de estos sintomas, que esta presente en aproximadamente el 60 % de las mujeres con sindrome de ovario poliquistico. (3) El hiperadrogenismo se puede diagnosticar cuando existen signos biologicos de exceso de androgenos .Estos signos incluyen exceso de crecimiento de pelo de distribution sexual, calvicie con patron masculino, agravamiento de la voz, agrandamiento del clitoris, disminucion del tamano de las mamas y desarrollo muscular masculino. Se debe realizar una exploration mamaria para destacar galactorrea y se deben investigar sintomas de disfuncion tiroidea.
8.4.1 Hirsutismo
8.4.1.1 Definition. El hirsutismo se define como el crecimiento excesivo de vello en zonas que suelen asociarse con la madurez sexual masculina, es decir, en la cara, el pecho, linea alba, la espalda baja, gluteos.y cara anterior de los muslos.EI hirsutismo resulta de los efectos androgenicos en la unidad pilosebacea y se asocia comunmente con acne y piel grasa. Ademas de ser una fuente de vergtienza social, hirsutismo tambien puede ser un signo cutaneo de una enfermedad sistemica.EI hirsutismo es la consecuencia conjunta del incremento en la production de androgenos y de
28
la sensibilidad dermica a estos. Esta sensiblidad depende de la actividad local, geneticamente determinada de la 5alfa-reductasa, la enzima que convierte la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), que es el androgeno bioactivo en el follculo piloso. 8.4.1.2 Evaluacion del hirsutismo Historia cllnica y exploracion flslca. Debe hacerse una diferenciacion entre hipertricosis y virilizacion. La hipertricosis es el termino reservado para la presencia de pelo terminal, independiente de androgenos , que aparece, en zonas no sexuales como el tronco y extremidades .Esta situation puede ser la consecuencia de un trastorno congenito autosomico dominante , de un trastorno metabolico o del consumo de farmacos . La virilizacion es una transformation masculina considerable y general que incluye el agravamiento de la voz, el aumento de la masa muscular, la clitoromegalia, y rasgos de desfeminizacion (perdida del volumen mamario y de la grasa corporal que contribuye al contorno femenino). Practicamente siempre habra anovulacion cuando exista esta entidad. La historia clinica debe centrarse en la edad de inicio y la velocidad de progresion del hirsutismo o de la virlizacion, independientemente que ocurra antes, durante o despues de la pubertad ,se asocia con un grado mas grave de hiperandrogenismo y debe levantar la sospecha de una neoplasia ovarica o suprarrenal o de un sindrome de Cushing. La anovulacion u oligomenorrea, aumenta la probabilidad de que haya un hiperandrogenismo subyacente. El hirsutimo que aparece en ciclos regulares estara mas frecuentemente asociado a unos niveles normales de androgenos y se atribuye a un aumento genetico de la sensiblidad de la unidad pilosebacea. Se
deben
investigar los antecedentes familiares buscando evidencias de
hirsutismo, idiopatico, SOP, hiperplasia suprarrenal congenita o de inicio en el adulto, diabetes mellitus y patologia cardiovascular. Tambien se deben recoger los
29 “ 1__
antecedentes
de
consumo
de
farmacos;
ademas
de
los
farmacos
que
habitualmente producer! hipertricosis, los esteroides anabolizantes y los derivados de la testosterona pueden provocar hirsutismo e incluso virilizacion. En la exploration flsica se debe prestar atencion especial a la obesidad, la hipertension, la galactorrea, la calvicie de patron masculino, el acne (facial y del dorso)
y la hiperpigmentacion. El hirsutismo, a veces, es el sintoma de
presentation del sindrome de Cushing, puede similar una hiperplasia suprarrenal o SOP. Para realizar el diagnostico diferencial puede ser util la observation de la preservation o el aumento de la musculatura radial que ocurre en otros trastornos hiperandrogenicos. (9)
8.4.1.3 Estadificacion del hirsutismo. Existen varios metodos para la evaluacion del hirsutismo en las mujeres, incluidos los objetivos y subjetivos. Los metodos objetivos para evaluar el crecimiento del cabello (por ejemplo, las evaluaciones con fotografia ,pesaje de cabellos rasurados o arrancadas y las mediciones microscopicas ) son complejos, inconvenientes y costosos , lo que limita su uso clinico generalizado . Los metodos subjetivos se refieren en general a marcar visualmente el cuerpo y el crecimiento del vello facial terminal en areas especificas y son potencialmente sujetos a la variation inter-observador. Se han propuesto muchos metodos de puntuacion basado en la evaluacion visual del tipo de cabello y el crecimiento, las diferencias entre ellos se refieren a la zona del cuerpo que se esta evaluando y aunado o no a las caracteristicas de pelo evaluados simultaneamente. El estudio de referenda para la puntuacion visual de hirsutismo se llevo a cabo en 1951 por Garn (1951); su objetivo fue evaluar la vellosidad en los hombres. Se cuantifico la cantidad de cabello utilizando una escala de cinco puntos ( 0-4 ) en base a la cantidad de vello terminal en nueve areas del cuerpo ( barba y bigote , hipogastrio , torax, parte inferior del brazo y de la pierna , parte superior del brazo y la pierna , gluteos , lumbosacra , espalda baja y espalda superior). Diversas metodos para evaluar el hirsutismo en mujeres siguieron la puntuacion Garn para los hombres, y se aplica
una escala similar de 0-4 en diferentes areas del cuerpo femenino que parece ser la evaluacion mas sensible y eSpecifica de la accion de los androgenos en la unidad pilosebacea fem'enina. De estos metodos, la escala Ferriman - Gallwey modificada (mFG ) propuesto por Hatch et al. (1981) ,se ha convertido en el estandar de oro para la evaluacion de hirsutismo . Este metodo evalua 9 de las 11 areas del cuerpo ( labio superior, menton, pecho, espalda alta y baja , alta y parte baja del abdomen , brazo , antebrazo , muslo y pierna ) originalmente propuesto por Ferriman y Gallwey ( 1961 ) , con exclusion de las extremidades inferiores y los antebrazos , las cuales son areas sensibles a concentraciones muy bajas de androgenos incluso en mujeres sanas . Si el crecimiento del cabello terminal no esta presente en el area examinada, se le da una puntuacion de cero. Crecimiento mmimamente visible de puntuacion de 2
pelo terminal se le da una puntuacion de 1, una
si e| crecimiento del cabello es mas que minimo pero no
equivalente a la de un hombre adulto, una puntuacion de 3 cuando el pelo terminal semeja a un hombre no muy virilizado, mientras que una puntuacion de 4 es que observa tipicamente en varones adultos sanos virilizado. Las puntuaciones totales van de 0 a 36. Hirsutismo ha sido generalmente calificado como leve hasta una puntuacion de 15, moderado de 16 a 25, severo mas de 25.
Figura 6 . Representacibn esquemdtica de la escala modificada Ferrman-Gallway
Figura
8. Escala
modificada
de
Ferriman Gallwey. “Lip”
labios.
“Chin”
barbilla.
“Chest” pecho. “Upper abdomen” Epigastrio.
Figura
7.
Valor
asignado en la escala Ferriman Gallwey
Figura 9. Escala grafica modificada Ferriman-Gallwey. “Lower abdomen” abdomen bajo. “Arm” brazo. “Thighs” muslos.”Upper back” espalda alta.”Lower back” espalda baja.
No obstante se debe ser cauteloso en la utilization de esta escala porque el pelo terminal tiene una diferencia sustancial de acuerdo a la raza y grupo etnico, ademas un numero considerable de mujeres con exceso de androgenos pueden presentar una distribution del pelo normal, es por ello que la ausencia
de
hirsutismo no excluye la consideration de un desorden en mujeres con otras caracteristicas clinicas
de hiperandrogenismo tales como:
infertilidad o disfuncion menstrual.
acne,
alopecia,
8.5 Pruebas de laboratories Estudios de la hiperandrogenemia En
los estados
hiperandrogenicos,
testosterona no estan
los incrementos en
la production de
proporcionalmente reflejadas en el aumento de la
testosterona toral debido a la disminucion de la SH BG que aparece junto con el incremento del efecto de los androgenos en el higado. Por lo tanto, cuando hay hiperandrogenismo
moderado,
caracteristico
de
muchos
estados
hiperandrogenicos funcionales, la elevacion de los niveles totales de testosterona permanecera dentro del rango normal, y solo se demostrara el hiperandrogenismo por el
aumento de
los
niveles
de
testosterona
libre.
Sin
embargo,
el
hiperandrogenismo mas grave, como la virilizacion y la produccion neoplasica de testosterona, se puede detectar midiendo los niveles de testosterona total. A si la obtencion de estos niveles, junto con el estudio clinico de la paciente con hiperandrogenismo, normalmente son suficientes para realizar el diagnostico y el tratamiento, pero cuando se desee una descripcion mas precisa del grado de hiperandrogenismo, deberan medirse los niveles de testosterona libre para cuantificar el incremento de la produccion de testosterona. Aunque estas determinaciones no son necesarias para el estudio de la mayoria de las pacientes, con frecuencia se realizan en entornos de investigacion y son utiles en algunas situaciones clinicas.
Cuando esten indicados los estudios de laboratorio para valorar el hirsutismo, la informacion mas precisa sobre el efecto androgenico derivado de la testosterona se obtiene con la determination del nivel de testosterona biosdisponible (niveles de testosterona total,SHBG, y albumina) o con el calculo de testosterona libre (si se asume que los niveles de albumina son normales). Pero, en la mayoria de las situaciones clinicas ,puede utilizarse la medicion de la testosterona total (menor o igual a 200ng/ml) , DHEAS y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) para ayudar a la detection de situaciones en las que se requiera un estudio mas profundo.
I Tabla 1. Valores normales de los androgenos sericos Testosterona total
20-80 ng/dl
Testosterona libre calculada
0.6-6.8pg/dl
Porcentaje de testosterona libre
.4-2.4%
Testosterona biodisponible
1.6-19.1 ng/dl
SHBG
18-114 nmol/l
Albumina
3.300-4.800 mg/dl
Androstendiona
20-250 ng/dl
Sulfato de deshidroepiandrosterona
100-350 mg/dl
17-hidroxiprogesterona
30-200ng/dl
En muchos casos de hirsutismo, los niveles de albumina estan dentro de un estrecho rango fisiologico y, por lo tanto, no afectan significativamente a la concentracion de testosterona libre. Cuando los niveles de albumina son fisiologicos.la testosterona libre puede estimarse midiendo la testosterona total y la SHBG. Asi, en las sujetos con niveles normales de albumina, este metodo tiene unos resultados fiables, y, ademas, aporta una medicion rapida, simple y precisa de la testosterona total, y de la testosterona libre estimada, asi como de la concentracion de SHBG. La cantidad de testosterona biodisponible se basa en la relacion de la albumina y la testosterona libre, junto con los niveles reales de albumina, testosterona total y SHBG. Esta medicion conjunta de testosterona total, SH BG y albumina, puede utilizarse para obtener una estimation mas precisa de la testosterona bioactiva Cuando el hirsutismo se acompane de ciclos menstruales ausentes o alterados, sera necesario el estudio de la LH, la hormona foliculoestimulante (FSH), la prolactina y la TSH para diagnosticar un trastorno de la ovulation y aunque en algunas mujeres con SO P se observa un cociente LH:FSH elevado.este no puede utilizarse como confirmation diagnostica. Agunas mujeres con hirsutismo presentan unos niveles totales de testosterona pro encima de lo normal (20-80ng/dl), pero como la production aumentada de
35
testosterona no se refleja fiablemente por los niveles de testosterona total , el diagnostico puede basarse en la presencia de hirsutismo con un patron de distrinucion tlpicamente masculino o por la medicion de la testosterona libreo o no unida.Los niveles de testosterona mayores a 200 ng/dl obligan a realizar unas busqueda de tumoraciones ovaricas o suprarrenales, y unos niveles de DHEAS mayores del doble del llmite superior normal obligan a buscar neoplasias suprarrenales.En presencia de virilizacion se debe medir tanto las testosterona total como la DHEAS.En la mayorla de los laboratorios , el limite superior de DHEAS es de 350 mg/dl.Sera suficiente con una muestra aleatoria puesto que la variacion es minima debida a la semivida larga caracteristica de los esteroides sulfatados .Una concentracion
normal practicamente descarta la patologia
suprarrenal, y la elevacion moderada es un hallazgo habitual en el SOP. Perfil metabolico Para los pacientes con hirsutismo y otros signos sugestivos de sindrome de ovario poliquistico clasicos, recomendamos seguir la evaluacion metabolica propuesto en la normativa AE- S O P para la evaluacion de tolerancia a la glucosa y el riesgo cardiovascular en las mujeres con S O P que incluyen: •
Evaluacion de la circunferencia de la cintura y el IMC.
•
Perfil de lipidos completo , incluyendo el colesterol total, lipoproteina de baja densidad (LDL) , lipoproteinas de alta densidad ( HDL) .colesterol y trigliceridos.
•
Prueba de tolerancia a la glucosa . 2 h despues haber ingerido 75 g de glucosa oral.Algunos miembros del grupo de trabajo recomienda la realization de esta prueba solo en pacientes con obesidad o en pacientes delgados con factores de riesgo adicionales, tales como la edad avanzada (>40 anos ) , la historia per-sonal de la diabetes gestacional o antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 .
•
La determination de la presion arterial clinica estandar.
36
La evidencia de una asociacion de alteraciones metabolicas y
alteraciones
cardiovasculares en las mujeres con formas mas leves de hiperandrogenismo , como hiperandrogenismo idiopatico o hirsutismo idiopatico , sigue siendo indeterminado.La evidencia actual sugiere la existencia de un espectro graduado de
riesgo en funcion
de
la etiologia
del
hirsutismo;
con
mayor riesgo
correspondiente a las mujeres con SO P clasico seguido por SO P ovulatorio e hiperandrogenismo idiopatico , y el menor riesgo para las mujeres con hirsutismo idiopatico (10),(11),(12). Hasta que se disponga de datos adicionales , se sugiere la realization de una evaluation limitada de las alteraciones metabolicas y cardiovasculares en mujeres con trastornos hiperandrogenicos mas leves , incluyendo las mediciones clinicas de obesidad ,grasa abdominal y la presion arterial.
8.6 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL HIPERANDROGENISMO EN SOP
H iperplasia
suprarrenal
de
aparicion
tardia.
La
alteration
enzimatica
suprarrenal mas frecuente es una deficiencia de 21 - hidroxilasa. Un deficiencia en la actividad de esta enzima conlleva una disminucion en la produccion de cortisol y, consecuentemente,
un aumento de la produccion de hormona
adrenocorticotropa (ACTH) a nivel hipofisario. El incremento de la estimulacion de la glandula suprarrenal por parte de la ACTH puede desencadenar la produccion de niveles aumentados de 17 — OHP precursora del desoxicortisol. La 17- O HP se transforma en androstendiona por medio de la enzima 17alfa- hidroxilasa - 17, 20 desmolasa. La androstendiona, a su vez, se transforma en testosterona mediante la 17 - cetoesteroide reductasa. Unos niveles elevados de 17 - OHP inducen un aumento en la secrecion
de androstenediol y testosterona por parte de las
glandulas suprarrenales. En las pacientes con hiperplasia suprarrenal de aparicion tardia se encuentran unos niveles basales elevados de 17- OHP y un aumento de la secrecion suprarrenal de 17 - OHP como respuesta de la ACTH. En una mujer con anovulation, se deben medir los niveles basales de 17 - O HP por la manana,
37
que deben ser menores de 200 ng / dl. Los niveles mayores de 200 ng / dl. Requieren una prueba de estimulacion con ACTH. Las pacientes con hiperplasia de inicio tardio tienen niveles de 17 - OHP mayores de 1.200 ng / dl a la hora de administrar una dosis de 250 mg de ACTH. Solo en un 3% a un 5% de las pacientes con hiperandrogenismo se evidencia una deficiencia parcial de 21 hidroxilasa. Este porcentaje coincide con la prevalencia de la deficiencia parcial de 21- hidroxilasa en la poblacion general.
Tum ores ovaricos o suprarrenales productores de androgenos. Los tumores de ovario y glandula suprarrenal productores de androgenos son poco frecuentes. La sospecha de estos tumores se basa en los hallazgos clinicos. La palpacion de una masa en anejos en un paciente con sintomas de hiperandrogenismo o virilizacion de inicio rapido, incluso cuando hay niveles normales de androgenos, requiere un estudio detallado para descartar la presencia de un tumor pelvico. Los niveles de testosterona mayores de 200 ng / dl son altamente sospechosos de la presencia de un tumor ovarico o suprarrenal productor de androgenos. Una concentracion de DHEA - S mayor de 1.000 ug / dl sugiere la presencia de una tumuracion suprarrenal. Sindrom e de Cushing. Las pacientes con sindrome de Cushing se suelen identificar facilmente, debido a que suelen presentar una cara de luna llena, un aumento de la grasa de la nuca (giba de bufato), estrias abdominales, eritema facial y obesidad central. El sindrome puede ser consecuente de unos niveles elevados de ACTH debido a la presencia de un adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing), por la produccion ectopica de ACTH, produccion elevada de cortisol suprarrenal, tumor avarico o, mas raramente, produccion ectopica de hormona liberadora de corticotropina. El diagnostico se confirma por el aumento de cortisol libre de orina de 24 horas y la incapacidad para suprimir los niveles de cortisol en suero o plasma en ayunas a menos de 5 kg / dl a las 12 horas de la administracion de 1 mg de dexametasona oral. Los pacientes con enfermedad de Cushing se
diagnostican mediante la resonancia magnetica con las pruebas de supresion con dexamentasona en altas dosis. H irsutism o idiopatico v farm aco - in d ucid o. Cuando el hirsutismo no se acompana de una alteracion de las pruebas de laboratorio que se piden normalmente para su diagnostico etiologico, nos encontramos ante un hirsutismo idiopatico. Aunque las cifras varian en funcion de los estudios revisados, parece que entre un 5% y un 15% de los hirsutismos son etiquetados como idiopaticos. 1.
El
hirsutismo
son
etiquetados
en
una
manifestation
biologica
de
hiperandrogenismo; por tanto, el hecho de no identificar una elevation de un determinado androgeno en un paciente con hirsutismo puede deberse al desconocimiento del androgeno implicado. 2.
Otra explication se basa en la hipotesis de que los pacientes con hirsutismo
idiopatico podrian tener un aumento de la sensibilidad cutanea a androgenos. Mas concretamente, se ha sugerido que los pacientes con hirsutismo idiopatico convierten
la
testosterona
en
cantidades
mayores
de
lo
normal
de
deshidrotestosterona. Debido a un aumento de la actividad de la 5alfa - reductasa. 3.
Ocasionalmente, la ingesta de ciertos farmacos puede producir hirsutismo.
El denazol, un 17x - etinil derivado de la testosterona utilizado en el tratamiento de la endometriosis, y la metiltestosterona, utilizada en el tratamiento hormonal sustitutivo, son dos ejemplos de farmacos que pueden causar hirsutismo yiatrogenico. (9)
39
X. TRATAMiENTO DEL HIPERANDROGENISMO
9.1 Generalidades El tratamiento depende de los deseos de la paciente: algunas querran anticoncepcion hormonal, mientras otras buscaran la induccion de la ovulacion, es decir si buscan el embarazo o no. En todos los casos en los que haya disfuncion ovulatoria significativa se requerira la interrupcion con gestagenos de los efectos continuos de los estrogenos sobre el endometrio. Esto se consigue con la funcion lutea periodica resultante de la induccion de la ovulacion, con el control progestageno a traves de los anticonceptivos o con la administration intermitente de gestagenos para regular el endometrio o la menstruation. Simultaneamente, se puede conseguir la interrupcion del estado estacionario del hiperandrogenismo y el control del hirsutismo, excepto en aquellas pacientes que deseen la gestation, en « las que no sera posible el control efectivo del hirsutismo.(3) Tabla 2.
Tratamiento medico del hiperandrogenismo
Tipo de tratamiento
Pautas concretas
Cambio de estilo de vida (perdida de
Dieta,
peso)
tabaquico, suspender consumo alcohol
Supresion hormonal
Anticonceptivos orales
ejercicio,
deja
el
habito
Medroxiprogesterona Analogos de la hormona liberadora de gonadotropinas Glucocorticoides Inhibidores
de
enzimas
Ketoconazol
esteroidogenicas Inhibidores de la 5 alfa-reductasa
Finasteride
Antiandrogenos
Espironolactona Acetato de ciproterona Flutamida
Farmacos sensiblizadores a la insulina
Metformina
Mecanicos
Temporales Permanentes Electrolisis 1
Laser
9.2 Perdida de peso y cambios en el estilo de vida La obesidad se asocia fuertemente con SO P y puede estar presente hasta en el 50% de casos.Las mujeres obesas con SO P son mas propensas que las mujeres delgadas con SO P a sufrir de anovulation. Este efecto sobre la ovulacion puede ser secundario a la resistencia a la insulina, que a su vez results en hiperinsulinemia y por lo tanto en una estimulacion de la produccion de androgenos en exceso por parte de los ovarios. El Hiperandrogenismo intraovarico a su vez inhibe maduracion folicular. La perdida de peso a traves del ejercicio y la dieta ha demostrado ser eficaz en la restauracion de los ciclos ovulatorios y lograr el embarazo para muchos de estas pacientes. En mujeres obesas con S O P y ciclos anovulatorios, la perdida de peso entre 5 % a 10 % del peso corporal a menudo restaura los ciclos ovulatorios. Los estudios tambien muestran que las mujeres con sobrepeso tienen menos probabilidades de responder a los metodos farmacologicos de induction de la ovulacion. Las mujeres obesas a menudo reportan dificultades para lograr y mantener la perdida de peso. El grado en que su obesidad refleja una alteration metabolica inherente, por lo que es mas dificil para ellas perder peso, sigue siendo una pregunta. La recomendacion actual es la reduction de peso de forma gradual para aumentar las posibilidades de mantener la perdida de peso. Composition de la dieta preferencial ha sido evaluado en 2 pequenos estudios Estos estudios compararon una dieta hipocalorica con un alto contenido de carbohidratos (55 %), baja en proteinas (15%) con una dieta hipocalorica baja en carbohidratos (40 %), alta en proteinas (30%), y se encontro perdida de peso similar y disminucion de «
r------------- \
__________________________________________________________________________________________ I
41
[
androgenos y los niveles de insulina circulante. Aunque el tamano de la muestra de pacientes fue pequeno, estos 2 estudios sugieren que los pacientes pueden proseguir con una dieta hipocalorica de forma segura independientemente de la composicion de
la dieta,
a pesar de la necesidad
de realizar estudios
confirmatorios mas grandes. La rutina de ejercicios tambien es muy importante en la salud reproductiva de las mujeres con SOP. El ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina y ayuda a lograr y mantener la perdida de peso. Otros factores, tales como el consumo excesivo de cafeina, el consumo de alcohol y el tabaquismo tambien debe ser tornados en cuenta. 13
9.3 Anticonceptivos En las mujeres con SOP, la progestina en los anticonceptivos hormonales suprime los niveles de LH y por lo tanto la produccion de androgenos de ovario y el estrogeno aumenta la SHBG, reduciendo asi los androgenos biodisponibles. Ademas, algunas progestinas tienen propiedades antiandrogenicos, debido a sus efectos sobre antagonizar el receptor de androgenos y / o a la inhibition de la actividad 5a-reductasa .La election de anticonceptivos hormonales via oral vs via parenteral (es decir, el parche o el anillo vaginal) es incierto, aunque relaciones riesgo-beneficio
pueden
variar
entre
los
preparativos
y
con
diferentes
progestagenos en anticoncepcion oral. Existe cierta evidencia de que los anticonceptivos de ciclo extendido vs terapia ciclica ofrecen una mayor supresion hormonal y evitan la funcion ovarica de rebote durante el intervalo libre de pildora. La disminucion de los androgenos circulantes libres resulta en una mejora en el hirsutismo, proveido por una administration cronica de anticonceptivos orales .Tal mejora puede disminuir puntuaciones de hirsutismo hacia el rango normal en las mujeres que presentan hirsutismo leve, usando un solo anticonceptivo oral como unico farmaco en estos casos. Por otra parte, varios estudios documentan una mejora en cuanto al crecimiento del cabello utilizando medidas objetivas.
Entre las diferentes formulaciones , los A C O de dosis baja que contienen una progestina neutral (baja androgenicidad ) como desogestrel o Gestodene , o un antiandrogeno , como el acetato de ciproterona , acetato de clormalidona o un derivado de la espironolactona- drospiredona , son de eleccion para el tratamiento del hirsutismo porque todos estos farmacos proporcionan la normalizacion adecuada de los niveles de testosterona (14),(15). Si la respuesta clinica a los A C O que contienen una progestina neutral es insatisfactoria, el cambio de la formulation A C O incluyendo un progestageno antiandrogenico puede ser u til. Es de destacar que estas formulaciones A C O tercera generacion en dosis bajas no estan asociadas con el perfil metabolico desfavorable de viejas formulaciones , e incluso pueden tener efectos beneficiosos sobre el perfil lipidico (16), incluso en los pacientes resistentes a la insulina obesos con SO P (17),(18) Sin embargo, un aumento leve de la presion arterial puede ocurrir con algunas de estas formulaciones ACO nuevas .Especialmente entre los fumadores , los ACO de tercera generacion pueden tener efectos nocivos sobre la coagulacion (18) y pueden aumentar el riesgo de un tromboembolismo venoso no fatal en comparacion con los anticonceptivos orales de segunda generacion que contienen la progestina androgenica levonogestrel. (19),(20) . Aunque el aumento del riesgo de tromboembolismo venoso con ACO de tercera generacion es pequeno, hay que senalar que incluso las formulaciones mas antiguas que contienen progestinas androgenicas tambien pueden mejorar la tasa de hirsutismo . Sin embargo, estos A C O de segunda generacion pueden ser menos eficaces en hirsutismo y podrian aumentar el IMC , en comparacion con los anticonceptivos orales que contienen progestagenos neutros (21) . Por lo tanto , la eleccion de un A C O para el tratamiento del hirsutismo debe equilibrar cuidadosamente la mayor eficacia de las pildoras de tercera generacion contra el perfil de coagulacion mas seguro de ACO de segunda generacion , sobre todo en los adolescentes, las mujeres hipertensas y fumadores . Aparte de la mejora de hirsutismo, A C O
proporcionan la
anticoncepcion efectiva recomendada para el uso concomitante de antiandrogenos , y son muy utiles para la regularization de la menstruation en las mujeres con
sindrome de ovario poliquistico (22) , lo que tambien reducira el riesgo de hiperplasia endometrial. Sobre la base de estas consideraciones , se recomienda la prescription de una dosis baja de A C O neutrales o antiandrogenicos como terapia de primera llnea para el hirsutismo : •
Como un solo farmaco en mujeres con hirsutismo leve.
•
Como un adyuvante para la administration de antiandrogenos en mujeres con hirsutismo moderado o grave y para proporcionar un metodo anticonceptivo adecuado para estos pacientes.
•
Garantizar el sangrado menstrual regular en pacientes hirsutas con SO P que presentan con oligo o amenorrea
9.3.1 Anticonceptivos y la tolerancia a la glucosa El impacto de los ACO en el metabolismo de los carbohidratos en las mujeres S O P esta todavia en duda. No existen datos disponibles acerca de el efecto a largo plazo de los A C O en cuanto a la tolerancia a la glucosa en personas diabeticas y no diabeticas.Un metaanalisis de Cochrane concluyo que los A C O no tienen un efecto significativo sobre la tolerancia a la glucosa , aunque esta conclusion se baso en pruebas limitadas y de baja calidad .Por otro lado , estudios a largo plazo realizados en mujeres sanas son prometedores ya que el uso de A C O no dio lugar a un aumento de la incidencia de la diabetes tipo 2 , ya sea en la poblacion general o en mujeres con antecedentes de DM gestacional y no se asocio con un mayor riesgo de complicaciones en las mujeres con diabetes tipo 1. Por lo tanto , la American Diabetes Association , junto con los Centres para el Control y Prevention de Enfermedades (CDC ) llego a la conclusion de que los A C O contraindicados en mujeres con diabetes sin complicaciones vasculares.
no estan
9.3.2 Anticonceptivos y su papel con los lipidos. Al igual como con el metabolismo de la glucosa, el efecto de los A C O en el equilibrio de lipidos parece estar relacionado a la formulacion utilizada. Cuando prevalece la actividad estrogenica, hay un aumento en el colesterol HDL y una disminucion en los niveles de LDL-colesterol, mientras que ocurre lo contrario cuando la actividad androgenica es mayor .Sin embargo, los lipidos parecen ser menos sensibles a las propiedades androgenicas residuales de las progestinas La capacidad de los anticonceptivos orales para aumentar los niveles de colesterol HDL es el efecto metabolico mas favorable y prometedor en pacientes con SO P y puede superar el impacto negativo en los trigliceridos y el colesterol LDL, ya que el decremento de colesterol HDL puede ser el vinculo critico entre S O P y el sindrome metabolico. (13) A continuation se muestra una tabla con las consideraciones a tomar en cuenta de los anticonceptivos en distintas situaciones cl micas relevantes: Tabla 4.
CRITERIOS
ED AD
OTRAS CLASIFICACIONES
Menarquia 40 anos > 40anos Edad anos
FU M AD O R
>
CONDICIONES 1
2
3
4
Una condition para la que no hay ninguna restriction es el uso del metodo anticonceptivo
Una condition para que las ventajas de usar el metodo generalmente superan los riesgos teoricos o probados.
Una Condicidn para los riesgos teoricos o com probados por lo general superan a las ventajas de utilizar el metodo
Una condition que representa un riesgo inaceptable para la salud si se utiliza el metodo anticonceptivo.
X X
35
Edad > 35 fumador 35 fumador > 15 cigarrillos / d BMI < 30 kg/m2 BMI > kg/m2
X
30
X X
X
D ISLIPIDEMIA DEPRESlO N
HIPERTENSION
T rastornos depresivos
X
Historia gestacional de la hipertension Hipertension controlada Niveles de presion arterial elevada (medidas tomadas) sistolica 140 159 mm Hg; Disatolica; 90 99 mm Hg
X
X X
Niveles de presion arterial elevada (medidas tomadas) sistolica >160 mm Hg; Disatolica; > 100mm Hg Sangrado Vaginal sin explicacion (sospecha de enfermedad grave)
Antes de evaluation
X
la X
46
Tabla 5. CRITERIOS
CLASIFICACION COMPLENTARIA
CONDICIONES 1 Una condicion para la que no hay ninguna restriction es el uso del metodo anticonceptivo
DIABETES
2 Una condicion para que las ventajas de usar el metodo generalmente superan los riesgos teoricos o probados.
Historia gestacional de la diabetes
X
La diabetes vascular necesita de insulina.
X
Enfemnedad vascular incluyendo neuropatia.
Duration diabetes 20anos
de
no no la
3 Una Condicibn para los riesgos teoricos o com probados por lo general superan a las ventajas de utilizar el metodo
4 Una condicion que representa un riesgo inaceptable para la salud si se utiliza el metodo anticonceptivo
X la
la >
X
9.3.3 Antiandrogenos. Los antiandrogenos (bloqueadores de los receptores de androgenos e inhibidores de la 5alfareductasa) son , posiblemente, los medicamentos mas eficaces para el hirsutismo , aunque la evidencia que apoya esta afirmacion es relativamente debil (23).Todos estos farmacos mejoran el hirsutismo en comparacion con el placebo . En 6 meses de un estudio de doble ciego , controlado con placebo, realizado en 40 mujeres con sindrome de ovario poliquistico o hirsutismo idiopatico , flutamida
250 mg / dia , la finasterida 5 mg / dia o espironolactona 100 mg / dia eran mas efectivos que el placebo en el hirsutismo , dado por los cambios en el diametro del cabello eje , la puntuacion de hirsutismo y la autoevaluacion por parte de los pacientes . Ademas, la combinacion de un anticonceptivo oral trifasico y flutamida fue mas eficaz que la anticoncepcion oral en un estudio doble ciego 1 ano, ensayo multicentrico controlado con placebo , realizado en 119 mujeres hirsutas (24). Del mismo modo, la combinacion de un anticonceptivo oral que contiene 2 mg de acetato de ciproterona y espironolactona 100 mg, 5 mg de finasterida o acetato de ciproterona 100 mg fue mejor que la anticoncepcion oral en tres estudios doble ciego en 1 ano.(25,26) Sin embargo , en la actualidad no hay suficiente informacion para establecer una escala de la eficacia de estos medicamentos . Algunos estudios comparativos no encontraron diferencias en la eficacia entre los farmacos antiandrogenos (27),(28),(29) , mientras que en otros estudios la
flutamida parecian tener la
mayor eficacia , y el finasteride la mas baja entre los antiandrogenos .Ademas , estos farmacos no parecen ejercer efectos dependientes de la dosis en contra del hirsutismo (30),(31),(32) Entre los enfoques que combinan varios antiandrogenos , la combinacion de espironolactona con finasteride era mas eficaz que el uso de espironolactona sin un farmaco asociado en estudios pequenos de 6 meses que se realizaron en mujeres con sindrome de ovario poliquistico o hirsutismo idiopatico. Hay que subrayar que los antiandrogenos no se puede dar a las mujeres embarazadas por el riesgo de la feminizacion de los fetos de genero masculino y solo debe ser prescrito en mujeres usando anticoncepcion segura . A menos que los anticonceptivos esten contraindicados ya sea en presentation oral o transdermica , los antiandrogenos se deben dar en combinacion con estos medicamentos, especialmente el acetato de ciproterona y la espironolactona . Estos medicamentos pueden causar trastornos menstruales o amenorrea , incluso cuando se administran solos , debido a sus fuertes efectos de la progestina . Si la anticoncepcion hormonal esta contraindicada , por ejemplo, en las mujeres en
r~ 48
riesgo de trombofilia o en
fumadoras mayores de 35 anos , la anticoncepcion
debe ser asegurada por el uso de un dispositivo intrauterino o esterilizacion quirurgica antes del uso de antiandrogenos.(33) Otra consideration para los antiandrogenos es el potencial de significativos efectos secundarios . En particular, el antiandrogeno no esteroideo Flutamide se asocia con un mayor riesgo de toxicidad grave o incluso fa Ila del higado; este riesgo estaba por debajo de 0,5 % en grandes poblaciones de sujetos varones con cancer de prostata , dadas las cantidades mas altas de la droga que las utilizadas para el hirsutismo (34). En las mujeres hirsutas , toxicidad hepatica grave es anecdotico , pero se ha informado de que se produzca con dosis tan bajas como 250 mg / dia (34),(35) . Por ultimo , con la exception del acetato de ciproterona y espironolactona en algunos paises , los antiandrogenos no estan aprobados para el tratamiento del hirsutismo y se utilizan fuera de la etiqueta despues de un consentimiento informado adecuado.En resumen , se recomienda la prescripcion de un antiandrogeno: •
En combination con los A C O en las mujeres que presentan hirsutismo moderado o severo, o en aquellos con hirsutismo leve que no alcanzan un control satisfactorio de crecimiento del cabello utilizando solo A C O despues de 1 ano de tratamiento.
•
Como farmacos unicos en mujeres en las que estan contraindicados los A C O , garantiza que se utiliee un metodo anticonceptivo fiable .
Teniendo en cuenta su eficacia y potencial de efectos secundarios similares , se sugiere la prescripcion de la finasterida , acetato de ciproterona o espironolactona en lugar de flutamida cuando se necesita un antiandrogeno , aunque este ultimo parezca seguro a dosis bajas por debajo de 250mg/dia(36). 9.3.4 Sensibizadores de Insulina Los sensibilizadores de insulina son ampliamente utilizados para el SO P porque la resistencia a la insulina contribuye a la patogenesis de este trastorno (37). Los sensibilizadores de insulina mejoran la resistencia a la insulina y la disfuncion
menstrual y pueden disminuir las concentraciones de androgenos en suero; sus efectos sobre el hirsutismo son mucho menos claras. En los ultimos anos , se han publicado varias comparaciones controladas con placebo de farmacos sensibilizadores de insulina para el tratamiento del hirsutismo;En
nueve
la
metformina
fue
utlizada.
(38),(39),(40),(41),(42),(43),(44),(45),(46) mientras que uno utilizo la pioglitazona (47) y otro utilizo la troglitazona (48). Es de destacar que el hirsutismo no fue la principal medida de resultado en ninguno de estos estudios. La mayoria de los estudios con metformina encontraron efectos sobre el hirsutismo que fueron similares con el placebo , mientras que la troglitazona (47) y pioglitazona (48) indujo una pequena pero estadisticamente significativa disminucion
en
la
puntuacion de hirsutismo en comparacion con el placebo. En comparacion con los A C O y antiandrogenos , la metformina no parece ser mas eficaz para el tratamiento del hirsutismo . Se observaron resultados mixtos al comparar la metformina con A C O .La mayoria de los estudios utilizaron una combinacion de etinilestradiol y dosis bajas de acetato de ciproterona , y en aproximadamente la mitad de ellos los A C O fueron mas eficaces en comparacion con el sensibilizador de insulina . Sin embargo, la corta longitud de estos estudios impide llegar a una conclusion definitiva sobre los posibles efectos a largo plazo de ambas familias de farmacos. Unos ensayos compararon metformina con antiandrogenos para el hirsutismo. En general, la metformina fue menos eficaz en comparacion con Flutamida y espironolactona. Ademas, en comparacion con los antiandrogenos, el efecto de la metformina sobre el hirsutismo puede requerir periodos mas largos de la terapia para ser notable. Muy pocos estudios compararon los efectos sobre el hirsutismo de los diferentes sensibilizadores de insulina disponibles. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la metformina u otros sensibilizadores de insulina como tratamiento para el hirsutismodebido a que sussus posibles efectos no son convincentes y, posiblemente, no superior al placebo.(49)
9.3.4.1 Uso de metformina. La metformina no debe utilizarse para el hirsutismo . Estudios con metformina no han sido suficientemente enfocados en estudiar el manifestaciones cutaneas de SOP.La recomendacion de que el cambio en el de estilo de vida se considera el tratamiento de primera linea para las mujeres con S O P en mayor riesgo
de
contraer sindrome metabolico. La metformina se ha asociado con la perdida de peso en algunos ensayos, pero no en nuestra meta-analisis. una revision sistematica y meta- analisis demostraron que no habia perdida de peso significativa en los ensayos que usaron metformina en comparacion con placebo en mujeres con SOP. El peso absoluto perdido se estimo que 2,7 kg , lo que equivale una disminucion de 2,9 % en el peso corporal, comparable a lo que ocurre con el tratamiento con orlistat. Sin embargo , la metformina no aumento la perdida de peso en pacientes que utilizan los programas de dieta y ejercicio. Al combinar ejercicio y cambios en el estilo de vida en el tratamiento de la obesidad no hubo alguna diferencia significativa al agregar metformina a esta linea de tratamiento, no obstante, la metformina puede ser tomada en cuenta en casos en que la dieta y el ejercicio no den los resultados esperados. Uno de los resultados clinicos mas importantes demostrados durante el tratamiento con metformina fue la mejoria de la ciclicidad menstrual , dando lugar a la posibilidad de que la metformina podria ser utilizado para regular la menstruacion . Una revision sistematica y meta- analisis demostraron una mejora en la tasa de ovulacion en las mujeres que tomaban metformina . No se sabe si la ovulacion se produce a una velocidad que es adecuada para proteger contra el carcinoma de endometrio. Los ensayos que compararon a la metformina directamente con los anticonceptivos orales ,demuestran que la metformina no es tan eficaz como los anticonceptivos orales para la regulation del ciclo menstrual. En pacientes con intolerancia a la glucosa, la modification de estilo de vida con ejercicio y la dieta puede disminuir la progresion a DM2 en un 58 % frente a un
51
descenso del 31% con metformina. Ademas, estos beneficios persisten durante hasta 10 anos despues del inicio del tratamiento , con la modificacion del estilo de vida
la incidencia de la diabetes se reduce en un 34 % y con metformina se
reduce en un 18 %. Sin embargo, la modificacion intensiva del estilo de vida y no la metformina, fue la unica terapia que restauro la tolerancia normal a la glucosa en sujetos con intolerancia a la glucosa. Ensayos similares en las mujeres con SO P e Intolerancia a la glucosa son demasiado pequenos y limitadas en su duration a determinar si la metformina impidio DM2 o causo regresion de tolerancia normal de la glucosa. Se recomienda metformina para la prevention de la diabetes en las mujeres con S O P e intolerancia a la glucos cuando la modificacion del estilo de vida no es exitoso. (9)
9.3.5 Miscelaneos. 9.3.5.1 Glucocorticoides. La
dexametasona
puede
utilizarse
para
tratar
pacientes
con
SOP
con
hiperandrogenismo suprarrenal o mixto(suprarrenal y ovaricoj.lnicialmente , se utilizan dosis de dexametasona tan bajas como ,25mg cada noche o cada dos noches , para suprimir la DHEAS a menos de 400mcg/dl.Puesto que la dexametasona tiene 40 veces la potencia glucocorticoidea del cortisol, se deben evitar dosis mayores de .5mg cada noche, para evitar el riesgo de supresion suprarrenal y los graves efectos secundarios
del tipo del slndrome de
Cushing.Para evitar la supresion del eje hipofiso-suprarrenal , se deben medir los niveles sericos de cortisol matutino de forma periodica (mantener unos niveles > 2mcg/dl).Se ha publicado una reduction significativa del crecimiento de vello , as! como una mejoria del acne asociado con el hiperandrogenismo suprarrenal. No obstante hay informes contradictorios sobre el papel de los glucocorticoides en el tratamiento del hirsutismo y por su seguridad en la administration. Ademas , existe una considerable controversia sobre el regimen y la dosificacion mas apropiada. Los estudios disponibles actualmente en pacientes con hiperplasia suprarrenal o hiperandrogenismo no seleccionado y en mujeres con hirsutismo
idiopatico sugieren que los glucocorticoides son menos eficaces en el hirsutismo comparada con A C O o antiandrogenos .(49) 9.3.5.2 Ketoconazol El ketoconazol un antifungico autorizado por la FDA , inhibe los citocromos clave de la esteroidogenesis.Administrado en bajas dosis (200mg/dia) puede reducir significativamente los niveles de androstendiona.testosterona y testosterona libre. A pesar que el ketoconazol mejora la hirsutismo, sus frecuentes efectos secundarios limitansu uso en los sujetos con sindrome de Cushing mientras se encuentran en la espera de una terapia definitiva. 9.3.5.3 Analogos de la GnRH La administracion de agonistas de la GnRH permitira la distincion entre la production de androgenos en la suprarrenal, de aquella producida en el ovario. Se ha observado que suprimen los esteroides ovaricos hasta niveles de castration en pacientes con SO P.El tratamiento con acetato de leuprorelina intramuscular cada 28 dias disminuye el hirustismo y el diametro capilar tanto en el hirsutismo idiopatico como en el hirsutismo secundario al SOP.Los niveles de androgenos ovaricos disminuyen significativa y selectivamente.La adicion de A C O , o de estrogenos de restitution , al tratamiento con agonistas de la GnRH(terapia de rescate) evita la perdida de hueso y otros efectos secundarios de la menopausia (como los sofocos y la atrofia genital ), manteniendo el efecto reductor del hirsutismo.La supresion del hirsutismo no se ve potenciada por la adicion e estrogenos al tratamiento con agonistas de la GnRH. A pesar de que los analogos de la GnRH son potentes inhibidores de la esteroidogenesis ovarica pero la experiencia con estos farmacos en el tratamiento del hiperandrogenismo es bastante limitada.Teniendo en cuenta que estos farmacos inducen una menopausia reversible exije el uso combinado con A C O junto con su alto costo economico que esto implica;este tipo de medicamentos debe ser restringido, debe ser utilizado solo en los pacientes muy seleccionados con hiperandrogenismo grave de origen ovarico que no responden a otros drogas.
j
53
Por lo tanto el uso de glucocorticoides, ketoconazol y analogos de la GnRH como terapia de primera llnea del hiperandrogenismo debe estar restringido debido a que sus efectos son limitados y el costo-beneficio en comparacion a otros medicamentos como los A C O es considerablemente mayor.
9.3.6 Tratamiento quirurgico. 9.3.6.1 Reseccion en cuna de ambos ovarios. Se asocia con una reduction solo transitoria de los niveles de androstendiona y una disminucion minima prolongada de la testosterona
plasmatica.En
las
pacientes con hirsutismo y SO P intervenidas de una reseccion en cuna, el crecimiento del pelo se redujo, aproximadamente, un 16 % . Aunque la publication original de Stein mostro una tasa de gestacion del 85% tras la reseccion en cuna y el mantenimiento de los ciclos ovulatorios , estudios posteriores han mostrado menores tasas de gestacion y un aumento de la incidencia de adherencias periovaricas. 9.3.6.2 Electrocauterizacion Laparocopica. La electrocauterizacion ovarica por laparoscopia se ha utilizado como alternativa a la reseccion en cuna en las pacientes con SO P grave, resistentes al citrato de clomifeno . En una serie reciente , la perforation ovarica se realizo por via laparoscopica , con un bisturi electrico puntiforme y aislado (8mm de aguja en el ovario) , con una corriente de 100 W, para entrara en el ovario, y una corriente de coagulation de 40 W , durante 2 segundos , para tratar cada microquiste. Se realizaron de 10 a 15 punciones en cada ovario, y esto produjo la ovulation espontanea en el 73% de las pacientes, gestando el 72% en un plazo de 2 anos. De aquellas que fueron intervenidas con laparoscopia de seguimiento, en 11 de 15 no hubo adherencias. Para reducir la formation de adherencias , se ha utilizado una tecnica que cauteriza el ovario solo en cuatro puntos , obteniendose una tasa de gestacion similar y una tasa de aborto del 14%.La mayoria de estas series muestran una distribution de los androgenos y de la LH, y un aumento de la
FSH.La perforation unilateral afecta bilateralmente la actividad ovarica , ademas del riesgo de formation de adherencias. (3)
9.3.7 Metodos fisicos de elimination del vello La depilacion cosmetica complementa tratamiento medico. En los casos leves o localizados de hirsutismo ,los metodos cosmeticos pueden ser suficientes como monoterapia . Los
metodos
cosmeticos
tradicionales
incluyen
blanqueo,
depilacion,
afeitado,tratamiento quimico y electrolisis . De estos, solo la electrolisis galvanica , solo o 1mezclada ' con termolisis , puede destruir la papila dermica, lo que resulta en la mejora permanente de hirsutismo en la zona tratada .La electrolisis no se traduce en cicatriz en forma de anillo u otros efectos secundarios cosmeticos , aunque
los
efectos
secundarios
transitorios
, como
malestar
, eritema
postinflammatorio .ronchas ocasionales o incluso pequenas costras , se pueden desarrollar . La aplicacion de una mezcla eutectica de anestesicos locales antes de los procedimientos , mejora la tolerancia , mientras que el afeitado 1-5 dias antes de la electrolisis asegura que solo los vellos en estado anagenico sean depilados , aumentando la eficacia del procedimiento. Los otros metodos tradicionales son seguros y cambian el ritmo de crecimiento del cabello, pero se deben usar preferiblemente en combination con una intervention farmacologica .El malestar local es la deficiencia comun de estos procedimientos (49). Los metodos mas nuevos incluyen la terapia con laser y luz pulsada intensa . Los laseres disponibles operan en las longitudes de onda de color rojo o infrarrojo cercano y se basan en la fototermolisis selectiva , en la que el pigmento de melanina en el foliculo absorbe la longitud de onda seleccionada que conduce a la destruction del pelo del foliculo. Esto explica por que , en general , la depilacion laser es mas eficaz en pacientes con colores de piel mas claros y cabellos de color oscuro.
Una revision sistematica, de 11 pruebas aleatorias controladas que comparaban laser con tratamientos de control , con la participation de mas de 400 pacientes , mostro la reduction del vello a largo plazo solo en un ensayo usando la terapia con laser alexandrite, mientras que beneficios a corto plazo se observaron en varios otros . Varios estudios no aleatorios han sugerido la eficacia del laser y la intensa depilacion con luz pulsada en el largo plazo.Entre las tecnicas de fotodepilacion disponibles , Alexadrite y laseres diodos parecen ser mas efectivos que los de luz pulsada intensa , neodimio ,YAG o de rubi
.La fotodepilacion
basado en laser es seguro , facil de realizar y los efectos secundarios son raros y transitorios.(50) Basado en esto se recomienda: •
El uso de decolorantes y los metodos temporales de la elimination del vello, como la afeitada, depilacion,o el uso de agentes depilatorios quimicos, en los primeros meses de tratamiento a la espera de el tratamiento farmacologico definitivo o como monoterapia en los casos mas leves. El paciente debe estar seguro de que el afeitado no aumenta el crecimiento y grosor del cabello, que es una falsa creencia comun entre los pacientes debido a que la punta roma de pelo afeitado es mas visible que la punta conica de pelo sin cortar.
•
El uso de la electrolisis galvanica o mezclado para areas localizadas, tales como la cara, como procedimiento unico o como un adyuvante para la intervencion farmacologica, pero solo si un operador experimentado esta disponible debido a
que la electrolisis sin experiencia puede causar
considerables efectos secundarios locales o incluso cicatrices.
•
El uso de alejandrita o fotodepilacion laser de diodo para el hirsutismo generalizado, como el unico procedimiento en los casos leves, o como un adyuvante para la intervencion farmacologica en pacientes con moderado
56
hirsutismo o severo, o en aquellos que requieren tal tratamiento para condiciones asociadas. En seguida se presenta una tabla con los diferentes metodos fisicos empleados en la eliminacion del vello destacando sus ventajas y desventajas. (tabla 6) Tabla 6.
TRATAMIENTO M ECANICO DEL HIRSUTISMO
Afeitado
Ventajas
Desventajas
Efectivo y barato
Connotacion masculina e Irritacion postafeitada
Decoloracion
Especialmente para bigote
Puede
causar
Disponible en crema con
irritacion severa
una
H202 Pinzamiento de vellos
para
No debe ser usado en
extraer vellos largos en
areas periareolares ni en
barbilla, espalda y pecho.
nevos
Especialmente
Puede causar foliculitis e irritacion subsecuente Depilacion en masa
Aceptable
en
muchas
mujeres
No funciona con los vellos en crecimiento, causa de foliculitis y picazon
Depiladores qulmicos
Bueno en general
para
remover vello
Puede causar irritacion en piel especialmnete en la cara
Electrolisis
Promueve
una
permanente remocion
Requiere
un
operador
calificado Dolorosa Caro y tarda un tiempo considerable
Laser
Recientemente disponible
Requiere calificado
un
operador
Caro
y
consume
un
tiempo considerable Puede
no
permanente
resultar como
la
estudios
a
electrolisis. No
existen
largo plazo
9.4 Seguimiento. La evaluacion de la eficacia del tratamiento es principalmente cllnica y debe incluir una medida objetiva de la atenuacion del hirsutismo repitiendo la puntuacion mFG, asi como teniendo en cuenta la satisfaccion del paciente. La utilidad de la medicion de los niveles de androgenos sericos es menos clara, aunque la confirmation de una disminucion en los niveles de androgenos sericos puede aumentar la confianza del paciente acerca de la eficacia del tratamiento en mujeres con hiperandrogenemia, sobre todo en la espera a una respuesta clinica evidente. Al utilizar los ACO, es importante medir no solo la testosterona total, sino tambien la SHBG, ya que estos farmacos inducen un marcado aumento de las concentraciones de SH BG que pueden aumentar los niveles de testosterona total en suero (49). Medir los niveles de androgenos sericos no es util en los pacientes tratados con antiandrogenos como farmacos unicos. Cualquier cambio en el tratamiento en respuesta a un resultado insatisfactorio debe tener en cuenta la longitud del ciclo del pelo terminal; los efectos del tratamiento farmacologico solo deben ser evaluados despues de al menos 6 meses de tratamiento continuo y, a ser posible, la evaluacion de la respuesta clinica idealmente debe esperar por lo menos 1 ano despues de cualquier cambio en el tratamiento farmacologico.
X. CONCLUSIONES
El estudio de estas pacientes debe estar centrado en la historia familiar, la presencia de datos de importancia tales como diabetes mellitus, dislipidemias y sobre peso y obesidad aunque el SO P no es esclusivo de pacientes obesas tambien incluye a mujeres delgadas, en los habitos de vida, antecedentes gincecoobstetricos:
menstruaciones
irregulares
acompanadas
de
signos
de
hiperandrogenismo (acne.hirsutismo y virilizacion) y en los casos de mujeres en edad fertil la ausencia o incapacidad para desarrollar un estado gravidico, todo esto englobado en una anamnesis, exploracion fisica con la utilizacion de la escala de hirsutismo modificada de Ferriman-Gallway, estudios de laboratorio como el perfil ginecologico en el que incluye FSH, LH, PRL/ ESTRADIOL y la medicion de la concentration de androgenos en suero como son la androstenediona, testosterona, dehidroepiandrosterona y la dehdroepiandrosterona sulfatada y de gabinete Ultrasonido endovaginal para la evalaucion de la imagen de ambos ovarios con caracteristicas en imagen de “reloj o en collar de perlas” apropiados para llegar al diagnostico en si del SOP, en si es la evaluation clinica, las concentraciones en suero de las hormonas y la imagen ultrasonografia es decir se deben de cumplir los tres criterios. Dentro del diagnostico se deben tomar en cuenta las dos principales vertientes que han estandarizado el estudio de este sindrome, es decir segiin los criterios de la National Institute of Health o el fenotipo que proponen los criterios de Rotterdam, no haciendo a un lado a la clinica clasica de SO P oligo-amenorrea, signos de hiperandrogenismo y la presencia de ovarios poliquisticos por medio de ultrasonograficos. En cuanto al tratamiento como se ha visto, los anticonceptivos sin importar su via de administration en especial los de segunda generation son el tratamiento de eleccion para el hiperandrogenismo, obviamente individualizandolo a la eleccion de cada paciente si desea o no el embarazo, estos medicamentos hoy en dia son los mas eficaces y seguros que existen en el mercado avocados al control de la
hiperandrogenemia. Otros tratamientos como los antiandrogenos pueden ser utiles en circunstancias especificas en los que se imposibilite la dosificacion de anticonceptivos o como adyuvante de estos. En cuanto a la sensiblizadores a la insulina como la metformina entre otros, no se ha observado un papel de relevancia en cuanto al hiperandrogenismo se refiere. Otros medicamentos que sus uso en esta situacion cl mica esta aun cuestionable, son los glucocorticoides, el ketoconazol y los analogos de la GnRH. Los metodos fisicos para la atenuacion o la eiiminacion estetica del vello son de gran utilidad psicologica en las pacientes. Al termino de esta revision bibliografica es evidente las diferentes repercusiones del SO P a nivel sistemico-organico , a nivel psicologico principalmente dado por las modificaciones esteticas consecuencia del hiperandrogenismo .aunado a la infertilidad propia de esta patologia; ademas del impacto de esta entidad a nivel social en los ultimos anos debido a las comorbilidades cronico degenerativas que acarrea. Por todo esto , es de gran relevancia el estudio y las futuras investigaciones respecto al tema .haciendo especial entasis en la etiologia del padecimiento- que como se menciono sigue aun desconocida y por lo tanto iran de la mano nuevas estrategias terapeuticas mas eficaces con menores efectos indeseables, proporcionando as! mayores comodidades y exito en la resolucion de la enfermedad que aqueja a la paciente. Cabe mencionar que en la historia natural de la enfermedad puede conllevar el SO P a cancer de endometrio por lo que es pertinente que toda mujer independiente de la estetica debe tener ciclicidad menstrual para evitar esta patologia.
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Legro,
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