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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 7/48

11 N´ umero de publicaci´on:

2 115 590

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˜ ESPANA

A61K 31/07 A61K 31/19 A61K 31/21

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90300521.3 kFecha de presentaci´on : 18.01.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 379 367 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 25.07.90

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: M´ etodo de prevenci´ on mediante retinoides de la piel envejecida.

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30 Prioridad: 19.01.89 US 299119

20.01.89 CA 588835

U.S. Route 202 P.O. Box 300 Raritan New Jersey 08869-0602, US

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72 Inventor/es: Kligman, Albert M.;

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74 Agente: Ungr´ıa L´ opez, Javier

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.98

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.07.98

ES 2 115 590 T3

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73 Titular/es: Ortho Pharmaceutical Corporation

Aviso:

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Mezick, James A. y Capetola, Robert J.

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 115 590 T3 DESCRIPCION Antecedentes de la invenci´ on 5

Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a un m´etodo para la prevenci´ on de la piel envejecida intr´ınsecamente (cronol´ ogicamente) por la administraci´ on t´ opica de retinoides.

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Descripci´ on de la t´ ecnica anterior El envejecimiento cut´aneo resulta de dos procesos distintos e independientes: el envejecimiento intr´ınseco y el fotoenvejecimiento. Aunque los cambios de la piel que ocurren en el envejecimiento intr´ınseco pueden implicar una senescencia programada gen´eticamente mediada quiz´as por factores end´ ogenos a´ un no identificados, est´ a comenzando a surgir un entendimiento de las alteraciones cl´ınicas as´ı como de los cambios en la matriz extracelular y en la biolog´ıa molecular. Cl´ınicamente, el envejecimiento intr´ınseco se caracteriza por tener una dermis fina, atr´ofica, por la reducci´ on del tejido adiposo subcut´ aneo y por la presencia de finas arrugas. Adem´ as, aparece una superficie sin manchas con alguna intensificaci´on de las marcas de la superficie de la piel as´ı como algunas alteraciones histopatol´ ogicas y ultraestructurales. Comparada con la piel joven, la piel envejecida intr´ınsecamente manifiesta sus cambios m´as pronunciados en la dermis. Los cambios principales del tejido el´astico incluyen un aumento del n´ umero as´ı como del grosor de las fibras, una p´erdida de las fibras verticales que se insertan en la membrana basal y la presencia de fibroblastos irregulares grandes que contienen mucho ret´ıculo endopl´ asmico rugoso, caracter´ısticos de la elastog´enesis. Por el contrario, la piel fotoda˜ nada se caracteriza por arrugas y surcos ´asperos y la piel aparece fl´ acida, engrosada y curtida. La piel fotoda˜ nada representa un estado de inflamaci´ on cr´ onica suave. Histol´ ogicamente, en la piel fotoda˜ nada, hay una acumulaci´ on excesiva de material elast´otico en la dermis superior, una degeneraci´ on basof´ılica y una homogeneizaci´on de las fibras de col´ ageno que acompa˜ na a la acumulaci´on de complejos de glucosaminoglicanos-proteoglicanos. Adem´as, parece haber una p´erdida de haces de col´ageno. Bioqu´ımicamente, hay una disminuci´ on de col´ ageno maduro (insoluble) con un aumento concomitante de col´ageno soluble. El col´ ageno maduro puede ser degradado por el infiltrado inflamatorio cr´ onico producido por la radiaci´ on ultravioleta-B. Sin embargo, en la piel envejecida intr´ınsecamente, el col´ageno maduro es m´ as estable y resistente a la degradaci´ on enzim´atica, los haces se hacen m´as grandes formando estructuras desorientadas similares a una soga. Adem´ as, hay un engrosamiento marcado o acantosis de la epidermis as´ı como de la dermis y las gl´ andulas seb´ aceas se agrandan enormemente. Los estudios de microscop´ıa electr´onica revelan que los cambios tempranos de la piel fotoda˜ nada consisten en un incremento y agrandamiento del componente microfibrilar de las fibras el´asticas. En estados m´ as avanzados, las fibras el´ asticas est´an muy desorganizadas. En lo que se refiere a la microcirculaci´ on, hay una p´erdida de a´rea vascular en la piel envejecida intr´ınsecamente y en la piel fotoenvejecida, con claras diferencias entre las dos. La piel envejecida intr´ınsecamente experimenta una reducci´on uniforme de la vasculatura con un adelgazamiento progresivo de la pared de los vasos. Los vasos no est´an dilatados ni trastornados y tienen un plexo superficial inalterado. En la piel fotoenvejecida, la vasculatura est´ a casi totalmente ausente en algunas a´reas de la dermis con el plexo superficial horizontal destruido casi completamente, mientras que en otras ´areas los vasos est´an dilatados y tortuosos y se ven en la superficie de la piel como telangiectasias. En el fotoda˜ no temprano, la pared de los vasos realmente se engrosa y despu´es adelgaza progresivamente. Por tanto, hay claras diferencias entre el envejecimiento intr´ınseco y el fotoenvejecimiento. Kligman, A.M. y col., “Cutaneous Aging: The Differences Between Intrinsic Aging and Photoaging”, Journal of Cutaneous Aging and Cosmetic Dermatology, Vol. 1, N◦ 1, pp. 5-12 (1988). Estas diferencias est´an resumidas en la Tabla 1. Se ha descrito que la tretinoina, a´cido retinoico todo trans, es eficaz en el tratamiento de la piel fotoenvejecida (Weiss, J.J. y col., “Topical Tretinoin Improves Photoaged Skin”, Journal of the American Medical Association, Vol. 259, N◦ 4, pp. 527-532, (1988)). Sin embargo, se conoce poco de la eficacia de los retinoides en el tratamiento o prevenci´ on de la piel envejecida intr´ınsecamente. Se ha sugerido que el ´acido de la vitamina A es u ´ til en el tratamiento de las arrugas, de la piel da˜ nada por el sol y de la piel fl´ acida (WO 86/06275; Saline, C., “Adventures in the Skin Trade”, Philadelphia Magazine, pp. 120-133 (1980)). Sin embargo, no est´ a descrito un m´etodo para la prevenci´ on de los s´ıntomas de la piel envejecida intr´ınsecamente mediante la administraci´ on t´ opica antes de la aparici´ on de 2

ES 2 115 590 T3 dichos s´ıntomas de una cantidad eficaz de un retinoide en un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable. La utilizaci´on de retinoides en el tratamiento de la piel fotoenvejecida est´a descrita tambi´en en EPA-0229561, EP-A-0274104 y GB-A-1466062. 5

TABLA 1

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Caracter´ıstica

Envejecimiento Intr´ınseco

Fotoenvejecimiento

Apariencia cl´ınica

Superficie suave, sin manchas

Superficie nodular, curtida con manchas, amarilleando

Cierta intensificaci´on de las marcas de la superficie de la piel Cierta p´erdida de elasticidad

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Epidermis

Fina y viable

Acantosis notable, atipia celular

Tejido el´astico

Incrementado, pero casi normal

Gran incremento, degenera en una masa amorfa

Col´ ageno

Haces gruesos, desorientados

Disminuci´ on notable de haces y fibras

GAGs, PGsa

Ligeramente disminuidos

Notablemente incrementados

Dermis reticular

M´ as fina Fibroblastos disminuidos, inactivos

Engrosada, elastosis Fibroblastos incrementados, hiperreactivos Mastocitos notablemente incrementados, infiltrado inflamatorio mixto

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Mastocitos disminuidos, sin inflamaci´ on 35

Dermis papilar

Sin zona de Grenz

Elastosis solar con zona de Grenz

Microvasculatura

P´erdida moderada

Gran p´erdida, anormal y telangiect´atica

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Arrugas profundas P´erdida significativa de elasticidad

GAGs, glucosaminoglicanos; PGs, proteoglicanos

Resumen de la invenci´ on La presente invenci´on est´a dirigida a un m´etodo para la prevenci´ on de los s´ıntomas de la piel envejecida intr´ınsecamente (cronol´ogicamente) mediante la administraci´ on t´ opica antes de la aparici´ on de dichos s´ıntomas de una cantidad eficaz de un retinoide en un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable. Los retinoides empleados pueden ser cualquier compuesto natural y/o sint´etico que posea la actividad biol´ ogica de la vitamina A. Descripci´ on detallada de la invenci´ on

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La invenci´on se refiere a la utilizaci´on de retinoides para la prevenci´ on de los s´ıntomas de la piel envejecida intr´ınsecamente (cronol´ogicamente).

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Los retinoides se han definido estrechamente como comprendiendo simplemente la vitamina A (retinol) y sus derivados, tal como el aldeh´ıdo de la vitamina A (retinal) y el a´cido de la vitamina A (´ acido retinoico), que comprenden los llamados retinoides naturales. Sin embargo, la investigaci´ on posterior ha tenido como resultado una clase de compuestos qu´ımicos mucho m´as grande que son considerados retinoides debido a su similitud biol´ ogica con la vitamina A y sus derivados. Los compuestos u ´tiles de la presente invenci´on incluyen todos los an´ alogos naturales y/o sint´eticos de la vitamina A, o compuestos 3

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´ semejantes a retinol, que poseen la actividad biol´ ogica de la vitamina A en la piel. Estas incluyen: regulaci´on de la diferenciaci´ on a c´elulas epiteliales de los queratinocitos en la epidermis; estimulaci´on de la s´ıntesis de col´ ageno nuevo en la dermis y producci´ on de nuevos vasos sangu´ıneos (angiog´enesis). Por consiguiente, seg´ un es aqu´ı utilizado para los fines de la presente invenci´on, se comprender´ a que el t´ermino “retinoide” incluye cualquiera de los compuestos precedentes. Ejemplos de retinoides adecuados de la presente invenci´ on se exponen en la Tabla 2, aunque se comprender´ a que la invenci´on no se limita a ellos. TABLA 2

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´acido retinoico todo trans a´cido retinoico 13-cis ´ester et´ılico del ´acido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico 15

´acido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico N-etil-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenamida

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´ester et´ılico del ´acido (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico ´acido 7,8-dideshidroretinoico (E,E)-4-[2-metil-4-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3-butadienil]´ acido benzoico

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(E)-4-[4-metil-6-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3,5-hexa-trienil]´ acido benzoico ´acido (todo-E)-3,7-dimetil-(3-tienil)-2,4,6,8-nonatetraenoico

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´acido (E,E,E)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-2,4,6-octatrienoico (E)-6-[2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etenil]-2-´acido naftalenocarbox´ılico ´acido (E,E,E)-7-(2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-il)-3-metil-2,4,6-octatrienoico

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(E)-4-[2-(2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-il)-1-propenil]´ acido benzoico (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-1-propenil]´ acido benzoico

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(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-1-propenil]´ acido benzoico (E)-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-(1-metil-2-feniletenil)naftaleno 6-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-naftil)-2-´acido naftalenocarbox´ılico

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(E)-6-[2-(4-(etilsulfonil)fenil]-1-metiletenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil]´ acido benzoico (E)-2-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetra-hidronaft-7-il)-1-[4-tetrazol-5-il)fenil]-1-propeno

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(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]alcohol benc´ılico

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Incluidos entre los compuestos que pueden ser empleados est´ an las sales y ´esteres de adici´on farmac´euticamente aceptables de los retinoides tales como los palmitatos, etc. Est´an tambi´en abarcados dentro del t´ermino “retinoide” los is´omeros geom´etricos y los estereois´omeros de los retinoides.

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Una composici´on farmacol´ogica conteniendo un retinoide como ingrediente activo en estrecha mezcla con un veh´ıculo farmac´eutico puede ser preparada de acuerdo con las t´ecnicas convencionales de preparaci´on de compuestos farmac´euticos, tales como, por ejemplo, las conocidas para la aplicaci´on t´ opica del ´acido retinoico todo trans. El veh´ıculo puede tomar una amplia variedad de formas f´ısicas tales como, por ejemplo, cremas, vendajes, geles, lociones, ung¨ uentos o l´ıquidos. El retinoide estar´ a presente en la com4

ES 2 115 590 T3 posici´on en una cantidad desde el 0,00001 % aproximadamente en peso hasta el 0,2 % aproximadamente en peso, dependiendo de la potencia del retinoide. Una preparaci´ on de retinoide t´ opica adecuada en un veh´ıculo gel es Retin-AT M , que contiene del 0,01 % al 0,1 % en peso del ingrediente activo (producida por Ortho Pharmaceutical Corporation). 5

El ejemplo siguiente describe la invenci´on con mayor particularidad y tiene la intenci´ on de ser una forma de ilustrar pero no de limitar la invenci´ on. Ejemplo 1 10

´ Aplicaci´ on durante Toda la Vida de Acido Retinoico todo trans a Ratones Albinos Sin Pelo. Materiales y M´etodos

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Ratones Albinos sin pelo hembras (Skh-hairless-1), de 8-11 semanas de edad, fueron tratados t´ opicamente tres veces a la semana, durante el resto de sus vidas seg´ un sigue: ´ Grupo 1. Acido retinoico todo trans al 0,025 % (100 µl) 12 ratones Grupo 2. Veh´ıculo crema (100 µl) 12 ratones Grupo 3. No tratados 12 ratones Los ratones fueron examinados mensualmente para determinar cambios en la piel y una posible p´erdida de peso que podr´ıa indicar un efecto t´ oxico.

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Hacia el final del estudio, los ratones fueron fotografiados para mostrar la condici´ on de la piel. Unos pocos ratones fueron sacrificados a las 70, 80 y 90 semanas aproximadamente, recogiendo la piel dorsal para evaluaci´on histoqu´ımica. Al resto se les dej´o vivir la duraci´ on de su vida que oscilaba de 91-106 semanas y fueron sometidos a biopsia cuando estaban moribundos, si era posible. Las tinciones histoqu´ımicas fueron: H&E para histolog´ıa general, tinci´ on de Luna para las fibras el´ asticas, tinci´ on de Van Gieson para col´ ageno y tinci´ on de Mowry para proteoglicanos. Resultados A. Toxicidad

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1. No hubo diferencia en los pesos de los ratones en los tres grupos. 2. No hubo diferencia en mortalidad en los tres grupos.

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3. En la biopsia y en la necrosia no hubo indicaci´on de que los ratones sufrieran alg´ un efecto adverso o inusual. Por lo tanto: el tratamiento con ´acido retinoico todo trans o con veh´ıculo durante toda la vida no produjo efectos t´ oxicos detectables.

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B. Observaciones Cl´ınicas Los ratones tratados con a´cido retinoico todo trans ten´ıan una piel m´ as fina, m´ as rosada y m´ as uniforme que los controles. Se parec´ıan m´ as exactamente a ratones mucho m´as j´ovenes no tratados. Los controles veh´ıculo ten´ıan una piel m´ as gruesa y m´as amarilla. Los controles no tratados ten´ıan una piel extremadamente gruesa, fl´acida, amarillenta, t´ıpica de tales ratones envejecidos (Figura 1). La Figura 1 es una fotograf´ıa que ilustra los resultados de la aplicaci´ on durante toda la vida de veh´ıculo o de a´cido retinoico todo trans a ratones albinos sin pelo hembras (Skh-1). ↑ = veh´ıculo, ↑↑ = no tratado, ↑↑↑ = ´acido retinoico todo trans. Los ratones ten´ıan 91-106 semanas de edad en la fotograf´ıa. Los ratones de a´cido retinoico todo trans ten´ıan una piel m´ as fina, m´ as rosa y m´ as uniforme que los controles o que los ratones no tratados. Parecen ratones j´ ovenes. Los ratones control veh´ıculo ten´ıan una piel amarilla m´as gruesa. Los ratones no tratados ten´ıan una piel muy gruesa, fl´ acida y amarilla. C. Observaciones Histoqu´ımicas H&E para Histolog´ıa General (Ver Figuras 2, 3 y 4).

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ES 2 115 590 T3 La Figura 2 es una fotograf´ıa de un rat´ on viejo normal, a las 80 semanas de edad. Tinci´on H&E. La Figura 3 es una fotograf´ıa que ilustra los ratones con veh´ıculo crema a las 85 semanas de edad. 5

La Figura 4 es una fotograf´ıa que ilustra los ratones tratados con ´acido retinoico todo trans. (Tratamiento de toda la vida). Epidermis hiperpl´asica y una capa intensamente granular de aproximadamente 4 c´elulas. Las c´elulas est´an hinchadas, citol´ ogicamente normales y tienen un citoplasma abundante y una abundancia de vasos sangu´ıneos nuevos. La muestra fue tomada de un rat´ on de 95 semanas de edad.

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En los espec´ımenes tratados con ´acido retinoico todo trans, la epidermis era hiperpl´ asica (alrededor de 8 capas de c´elulas) incluyendo una capa intensamente granular de 4 capas de c´elulas aproximadamente. Las c´elulas estaban hinchadas, citol´ ogicamente normales y ten´ıan un citoplasma abundante. Los espec´ımenes control ten´ıan las 2-4 c´elulas habituales que parec´ıan comprimidas. Los vasos sangu´ıneos se ve´ıan f´ acilmente en el grupo de ´acido retinoico todo trans, a diferencia de los controles. Las ´areas de col´ageno nuevo eran aparentes por la disposici´ on paralela de los haces y por la presencia de numerosos fibroblastos grandes. Estas regiones estaban libres de inflamaci´on a pesar de un infiltrado inflamatorio suave en la dermis media. No se vieron ´areas de reparaci´on en los controles y la inflamaci´on d´ermica estaba presente pero era variable de esp´ecimen a esp´ecimen.

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Tinci´ on de Luna para la Fibras El´ asticas

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Esta tinci´ on confirm´ o la presencia de col´ageno nuevo en la dermis subepid´ermica de los ratones trataon, son identificadas por fibras el´ asticas dos con Retin-AT M . Estas a´reas, denominadas zonas de reparaci´ en su l´ımite inferior, habiendo sido desplazadas hacia abajo por la deposici´ on de col´ ageno nuevo. Las zonas de reparaci´ on eran intermitentes a trav´es del esp´ecimen, a diferencia de la piel fotoda˜ nada en la que son continuas. En los controles, no se encontraron zonas de reparaci´ on (Figura 2). Adem´ as, los ratones tratados con a´cido retinoico todo trans parec´ıa que ten´ıan una cantidad incrementada de fibras el´ asticas nuevas (Figura 4).

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Tinci´ on de Van Gieson para Col´ ageno El col´ageno en las zonas de reparaci´ on se te˜ n´ıa principalmente como col´ageno maduro normal. Tinci´ on de Mowry para Glucosamino- y Proteoglicanos

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Hubo poco o ning´ un incremento de los glucosaminoglicanos o proteoglicanos d´ermicos en cualquiera de los grupos excepto por dep´ ositos intermitentes en la uni´ on d´ermica-epid´ermica. Estos dep´ositos se encuentran t´ıpicamente en los ratones que envejecen. Se encontraron menos dep´ ositos en el grupo tratado con el retinoide. 40

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ES 2 115 590 T3 REIVINDICACIONES

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1. Un m´etodo cosm´etico para la prevenci´on de los s´ıntomas de la piel envejecida intr´ınsecamente que comprende la administraci´ on t´ opica antes de la aparici´ on de dichos s´ıntomas de una cantidad eficaz de un retinoide en un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable. 2. El m´etodo de la reivindicaci´on 1 en el que el retinoide es ´acido retinoico todo trans. 3. El m´etodo de la reivindicaci´on 1 en el que el retinoide es ´acido retinoico 13-cis.

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4. El m´etodo de la reivindicaci´on 1 en el que el retinoide es retinol. 5. El m´etodo de la reivindicaci´on 1 en el que el retinoide es seleccionado del grupo que consta de:

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(E)-4-[4-metil-6-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3,5-hexatrienil]´acido benzoico (E)-6-[2-(4-etilsulfonil)fenil]-1-metiletenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil]´ acido benzoico

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y (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]alcohol benc´ılico 6. El m´etodo de la reivindicaci´ on 1 en el que el retinoide est´a presente en una cantidad desde el 0,00001 % aproximadamente en peso hasta el 0,2 % en peso.

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7. La utilizaci´on de un retinoide en la fabricaci´ on de un medicamento para la prevenci´on terap´eutica de los s´ıntomas de la piel envejecida intr´ınsecamente, comprendiendo dicho m´etodo la administraci´ on de dicho retinoide t´ opicamente en un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable antes de la aparici´ on de dichos s´ıntomas. 8. La utilizaci´on de un retinoide seg´ un se reivindic´ o en la reivindicaci´on 7, en la que dicho retinoide es seg´ un se especific´o en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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