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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 052 041 kInt. Cl. : A61K 7/48

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 89401506.4 kFecha de presentaci´on : 01.06.89 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 346 189 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.12.89

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Composiciones dermatocosmetol´ ogicas para el tratamiento de la senescencia cut´ anea y la

prevenci´ on de las arrugas.

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73 Titular/es: Pierre Fabre Cosmetique

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72 Inventor/es: Cousse, Henri;

30 Prioridad: 03.06.88 FR 8807425

45, Place Abel Gance F-92100 Boulogne, FR

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.94

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.07.94

Aviso:

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Marty, Jean-Claude; Mouzin, Gilbert y Navarro, Roger

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74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 052 041 DESCRIPCION

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La presente invenci´on, realizada en el Centre de Recherche Dermatologique et Cosm´etologique PIERRE FABRE, se refiere a unas nuevas formulaciones t´ opicas utilizables en dermatolog´ıa y cosmetolog´ıa. Estas formulaciones son a base de una asociaci´ on de principios activos, que potencian la regeneraci´ on y la protecci´on del col´ageno. Los principios activos est´ an principalmente constituidos por unos polinucle´ otidos y por la hidroxiprolina, eventualmente en asociaci´ on con la vitamina E y/o sus derivados.

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La utilizaci´on de extractos de cart´ılagos (que aportan la hidroxiprolina) en composiciones cosmetol´ ogicas para impedir la aparici´ on de formaciones fibrosas cicatriciales se describe en la solicitud de patente FR-A-1 355 783. En el estado de la t´ecnica anterior, los polinucle´ otidos y m´ as particularmente el a´cido desoxirribonucl´eico son ampliamente utilizados en cosmetolog´ıa.

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20

Los trabajos m´as recientes han demostrado que la utilizaci´on por v´ıa inyectable del a´cido desoxirribonucl´eico ADN en forma altamente polimerizada (ADN HP) daba resultados superiores a los obtenidos con el col´ageno en el tratamiento de las arrugas. Los principios activos utilizados en las formulaciones t´opicas seg´ un la presente invenci´ on permiten obtener unos resultados muy rendibles en el tratamiento o la prevenci´ on del envejecimiento. De acuerdo con la presente invenci´ on, la composici´on dermatocosmetol´ ogica contiene una asociaci´on de un polinucle´ otido y de 4 hidroxiprolina.

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El polinucle´ otido est´ a en particular constituido por el a´cido desoxirribonucl´eico (ADN), y preferente por el ADN altamente polimerizado (ADN HP), es decir que presenta una masa molecular comprendida entre 500.000 y 1.500.000, preferentemente entre 800.000 y 1.200.000. La composici´on seg´ un la invenci´ on contiene ventajosamente de 0,5 a 5% en peso de a´cido desoxirribonucl´eico. La 4 hidroxiprolina es preferentemente utilizada bajo la forma natural, es decir en la forma de su is´omero L. Esta hidroxiprolina puede en particular ser aportada a la composici´ on de la invenci´ on en forma de un extracto de cart´ılago. La composici´on de la invenci´ on contiene de manera ventajosa de 1 a 10% en peso de hidroxiprolina por ejemplo aportado por un extracto de cart´ılago adicionado a la composici´on a la altura de 3 a 30% en peso.

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45

Seg´ un otra caracter´ıstica importante de la presente invenci´on, la relaci´ on ponderal entre el polinucle´otido y la 4 hidroxiprolina est´ a sensiblemente comprendida entre 1/2 y 1/4. Seg´ un una caracter´ıstica adicional de la presente invenci´ on, la composici´on contiene adem´ as vitamina E o uno de sus derivados, en particular la vitamina E en forma acetato. Las formulaciones t´opicas de la nueva asociaci´ on de principios activos seg´ un la presente invenci´ on se ilustran por los ejemplos siguientes:

50

Ejemplo 1 Emulsi´ on fluida H/E de tipo i´ onico que contiene un emulsionamiento fosfatado, una fase grasa reducida.

55

Principios activos :

60

ADN HP 4 hidroxiprolina Vitamina E acetato qsp

2

0,5 1 1 100

g g g g

2 052 041 Ejemplo 2 Emulsi´ on crema H/E Principios activos :

5

10

ADN HP 4 hidroxiprolina Vitamina E acetato qsp

1 4 5 100

g g g g

ADN Vitamina E acetato qsp

0,5 g 1g 100 g

ADN HP Vitamina E acetato qsp

1g 5g 100 g

Ejemplo 3 Emulsi´ on fluida (ejemplo comparativo) Principios activos :

15

Ejemplo 4 20

Emulsi´ on crema (ejemplo comparativo) Principios activos : 25

Ejemplo 5 30

gel Principios activos :

35

Extracto de cart´ılago titulado al 30% en 4 hidroxiprolina ADN qsp

3g 0,5 g 100 g

Estudio toxicol´ oico 40

Los ensayos han sido efectuados de forma sistem´atica sobre las cinco formulaciones anteriores. a) tolerancia cut´ anea

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La misma ha sido investigada, para cada una de las formulaciones, sobre 5 cobayas albinos adultos. La aplicaci´on de producto 3 veces por semana durante 2 semanas, sobre el flanco previamente rapado, no provoca ninguna reacci´ on cut´ anea apreciable. b) tolerancia ocular

50

La misma ha sido realizada sobre unos conejos albinos, despu´es de instilaci´ on en el saco conjuntivo de 2 gotas de soluci´on (concentraci´on de 1 a 5%). Se observa el comportamiento del animal durante 3 minutos; para todos los animales tratados no se ha constatado ninguna diferencia comparativamente con un lote de animales testigo.

55

Farmacolog´ıa Cultivo celular

60

Los UV perturban el metabolismo celular, en particular el de los fibroblastos. As´ı, unos fibroblastos que provienen de una zona cut´ anea cualquiera y expuestos a los UV pierden su capacidad de s´ıntesis de las macromol´eculas y m´as particularmente del col´ ageno.

3

2 052 041 Seg´ un los trabajos de OIKARINEN A. et col. Connective tissue alterations in skin exposed to natural and therapeutic UV radiations; Photodermatology 2, 15-26 (1985).

5

Se ha observado en las condiciones experimentales una fuerte potenciaci´on de la regeneraci´ on del col´ageno debida a la presencia de ADN y de 4 hidroxiprolina, as´ı como una protecci´ on incrementada de la degradaci´ on en presencia de vitamina E. Los resultados m´as interesantes se han constatado con las formulaciones de los ejemplos 1 y 2. Cl´ınica

10

Las formulaciones de los ejemplos 1 a 3 han sido ensayadas en cl´ınica utilizando un m´etodo de apreciaci´on de la actividad antiarrugas.

15

El m´etodo de an´ alisis utilizado es la t´ecnica de las marcas cut´aneas asociado al an´ alisis macrofotogr´ afico. Los resultados de este estudio efectuado sobre 20 pacientes durante un mes de tratamiento se mencionan en la tabla siguiente.

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Formulaciones

to

to + 10 d

to + 20 d

to - 30 d

Ejemplo 1

+

++

++

+++

Ejemplo 2

+

++

+++

++++

Ejemplo 3

+

+

+

+

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+ : sin modificaci´ on de las arrugas ++ : ligera atenuaci´on de las arrugas +++ : atenuaci´ on de las arrugas

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++++ : atenuaci´ on muy fuerte de las arrugas Estos resultados confirman la potenciaci´ on muy neta de la actividad antiarrugas del ADN HP en presencia de 4 hidroxiprolina.

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2 052 041 REIVINDICACIONES

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1. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on dermatocosmetol´ ogica para el tratamiento del envejecimiento cut´aneo y la prevenci´ on de las arrugas, caracterizado porque implica la mezcla de un polinucle´otido y de 4 hidroxiprolina en una relaci´ on ponderal sensiblemente comprendida entre 1/2 y 1/4. 2. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque el polinucle´otido es el a´cido desoxirribonucl´eico (ADN).

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3. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado porque el ´acido desoxirribonucl´eico es un ADN altamente polimerizado. 4. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se adiciona vitamina E o uno de sus derivados.

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5. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 4, caracterizado porque el derivado de la vitamina E utilizado es la vitamina E acetato. 6. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se adiciona de 0,5 a 5% de a´cido desoxirribonucl´eico con respecto al peso total de la composici´ on. 7. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se adiciona de 1 a 10% de 4 hidroxiprolina con respecto al peso total de la composici´ on.

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8. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se adiciona de 3 a 30% de extracto de cart´ılago con respecto al peso total de la composici´ on.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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