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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 062 543 kInt. Cl. : A61K 9/48

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

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A23L 1/302

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90912234.3 kFecha de presentaci´on : 17.08.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 487 575 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 03.06.92

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Formulaciones farmac´ euticas.

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73 Titular/es: Cortecs Limited

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72 Inventor/es: Story, Michael, John

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 17.08.89 GB 8918809

The Old Blue School Lower Square Isleworth Middlesex TW7 6RL, GB

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.12.94

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.12.94

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 062 543 T3 DESCRIPCION Esta invenci´on se refiere a la formulaci´on de nutrientes liposolubles. 5

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Los nutrientes liposolubles incluyen mono-, di- o tri-glic´eridos que contienen como m´ınimo una cadena de a´cido graso monoinsaturado o poliinsaturado, as´ı como las vitaminas liposolubles A, D, E y K. Algunos de los nutrientes glic´eridos liposolubles son denominados con frecuencia ´acidos grasos esenciales (AGE) aunque quiz´ a con m´as propiedad deber´ıan ser llamados glic´eridos de ´acidos grasos esenciales. Los nutrientes liposolubles que incluyen glic´eridos y vitaminas son susceptibles de malabsorci´ on. En casos extremos, aparecen afecciones causadas por la malabsorci´on, en particular de los AGE, tales como fibrosis c´ıstica, pancreatitis cr´ onica, atresia biliar, distrofia muscular, esclerosis m´ ultiple y alergias alimentarias. Estas afecciones han sido asociadas a deficiencias de uno o m´ as de los nutrientes liposolubles. En cuanto a las vitaminas, la vitamina A es necesaria para el crecimiento y la diferenciaci´on del tejido epitelial y se requiere para el crecimiento de los huesos, la reproducci´ on y el desarrollo embrionario. Tiene que desempe˜ nar un papel esencial en la funci´ on de la retina: la deficiencia en vitamina A interfiere en la visi´on con poca luz, afecci´on conocida como ceguera nocturna. La deficiencia de vitamina D produce raquitismo. El grupo de compuestos de la vitamina D regula la absorci´ on del calcio por el intestino delgado y el metabolismo del calcio en los huesos. No est´a completamente claro cual es el efecto de la deficiencia de vitamina E. Sin embargo, esta vitamina puede ser importante por sus propiedades como potente antioxidante. Adem´ as, parece ser importante en el mantenimiento de la integridad y estabilidad de las membranas biol´ogicas as´ı como en el control de la s´ıntesis prostaglandinas. La vitamina K es una sustancia diet´etica que es esencial para la bios´ıntesis normal de varios factores necesarios para la coagulaci´on de la sangre.

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De lo anterior se deduce claramente que es esencial que el individuo ingiera y absorba cantidades adecuadas de nutrientes liposolubles, ya sean glic´eridos de a´cidos grasos esenciales o vitaminas liposolubles. La absorci´on de los nutrientes liposolubles depende de la capacidad del individuo de digerir y absorber la grasa, lo que en general se consigue fisiol´ogicamente a trav´es del sistema linf´atico. Esto est´ a bien establecido para los glic´eridos de ´acidos grasos y ha sido demostrado en seres humanos que la ruta linf´ atica es la principal ruta de absorci´ on de la vitamina E. Para la absorci´ on linf´ atica se requiere una producci´ on adecuada de enzima pancre´atico, bicarbonato y bilis. Si la dieta es demasiado baja en grasa, puede haber una secreci´ on inadecuada de sustancias emulsificantes que puede conducir a mala absorci´ on de nutrientes liposolubles. Por el contrario, si la dieta es excesivamente rica en grasa, de manera que la ves´ıcula biliar y el sistema pancre´atico est´ an sobrecargados y sean incapaces de procesar toda la grasa, la absorci´ on puede ser reducida. Puede ser que el sistema linf´ atico, o las fases tempranas del proceso de absorci´ on de grasas que conduce al sistema linf´atico, de los individuos que presentan deficiencia en uno o m´ as de los nutrientes liposolubles sea defectuosa de alguna manera e impida as´ı una absorci´ on apropiada. Si esto es correcto, explica por qu´e la administraci´ on convencional de cantidades adicionales en exceso del nutriente en cuesti´on no resuelve el problema. Incluso en los individuos cuya capacidad de absorci´ on linf´ atica de grasas no est´a deteriorada, la eficacia de absorci´on de, por ejemplo, la vitamina E es relativamente escasa, siendo alrededor del 20 al 40% y, por lo tanto, existe una necesidad general de ser capaces de mejorar la absorci´on de los nutrientes liposolubles. El cuerpo posee una ruta de absorci´ on alternativa a trav´es del sistema portal. Esta ruta es aplicable a las sustancias solubles en agua y a las sustancias poco solubles en agua que han sido solubilizadas, por ejemplo por tensioactivos no i´ onicos. Se ha demostrado que la vitamina E es mejor absorbida de las soluciones acuosas administradas por v´ıa oral que de las soluciones oleosas y que la vitamina E en soluci´on acuosa es absorbida por pacientes de enfermedades causadas por la mala absorci´ on de grasas. Aprovechando esta ruta portal alternativa, se han utilizado durante muchos a˜ nos soluciones acuosas que contienen preparados de vitaminas micelarizadas. El documento ES-A-4.572.915, por ejemplo, se refiere a soluciones micelarizadas transparentes de nutrientes esenciales liposolubles. Desgraciadamente, los preparados micelarizados acuosos pueden presentar varios inconvenientes respecto a la estabilidad, sabor, oro e incomodidad, todos los cuales son factores que hacen dif´ıcil la aceptaci´on por parte del paciente. 2

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En el documento GB-A-2.145.331 se describen diversas composiciones de vitaminas A y E que contienen tensioactivos, en c´apsulas de gelatina el´ astica blanca. El tensioactivo empleado es polisorbato 80, que es el nombre com´ un de un ´ester tensioactivo de polioxietilensorbitano. Algunos de los formulados ejemplificados conducen a la producci´ on de emulsiones inestables cuando se mezclan con agua. Aunque las c´apsulas constituyen un medio muy adecuado de administraci´ on de nutrientes liposolubles, ser´ıa preferible utilizar c´apsulas de gelatina dura en lugar de c´ apsulas de gelatina blanda. Esto es porque las c´apsulas de gelatina dura son m´ as atractivas para el consumidor y porque existe un mercado de abastecimiento m´as abierto para las c´apsulas de gelatina dura. Sin embargo, hay un problema. Los formulados l´ıquidos de un nutriente liposoluble y un tensioactivo no i´ onico suelen fragilizar las c´ apsulas de gelatina dura y de esta forma conducen a unas caracter´ısticas de estabilidad inaceptablemente malas de las c´apsulas de gelatina dura llenadas con tales formulados. La presente invenci´ on se digiere a proporcionar una soluci´ on a este problema.

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Se ha hallado que si se incorpora al contenido de la c´apsula un agente ablandante de la gelatina, tal como el que puede utilizarse convencionalmente en la fabricaci´ on de c´ apsulas de gelatina blanda, se puede reducir significativamente la fragilizaci´ on. Posiblemente, esto es debido a que el agente ablandante puede lixiviarse en la envoltura de gelatina a una velocidad suficiente y en cantidad suficiente para impedir la fragilizaci´ on pero esto es solamente una sugerencia del fundamento de la eficacia observada. De acuerdo con el primer aspecto de la invenci´ on, se proporciona una c´ apsula de gelatina dura que contiene: (a) un nutriente liposoluble; (b) un tensioactivo no i´ onico; (c) un agente ablandante de la gelatina y, opcionalmente, (d) agua.

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Las c´apsulas de gelatina dura, conocidas tambi´en algunas veces como c´apsulas de gelatina de casquillo duro, son muy conocidas. Los casquillos son generalmente suministrados al formulador farmac´eutico en dos fragmentos encajados de casquillo de secci´on en forma de U, uno de los cuales se llena con el contenido de la c´apsula y el otro se coloca sobre el fragmento de casquillo lleno para actuar como tapa. Los dos fragmentos de casquillo pueden ser sellados por cualquier medio conveniente, por ejemplo con una banda de gelatina, que es lo preferido, o por el sistema LICAPS comercializado por la divisi´on Capsugel de Parke Davis. (La palabra LICAPS es una marca registrada). Pueden adquirirse casquillos de c´apsulas de gelatina dura a la divisi´ on Elanco de Eli Lilly, a la divisi´on Capsugel de Parke Davis y a otros muchos proveedores. Se presentan en una variedad de tama˜ nos normalizados, por ejemplo tama˜ nos “00”, “0”, “1”, “2” y “3”. La expresi´on “nutriente liposoluble” incluye las vitaminas liposolubles y los glic´eridos de ´acidos grasos, es decir, los monoglic´eridos, diglic´eridos o triglic´eridos que contienen opcionalmente como m´ınimo una cadena de un a´cido graso monoinsaturado o poliinsaturado (que puede ser un a´cido graso esencial). Los glic´eridos de ´acidos grasos esenciales incluyen glic´eridos de ´acidos grasos esenciales que pueden ser, por ejemplo, de 14 a 22 a´tomos de carbono, por ejemplo con 1 a 7 enlaces insaturados, p. ej. 2 a 5 de tales enlaces. Se conocen dos series principales de AGE, la serie omega-3 y la serie omega-6; el n´ umero indica el n´ umero del primer doble enlace desde el extremo metilo de la cadena hidrocarbonada del resto a´cido graso del glic´erido. El a´cido linoleico es un AGE omega-6 y el ´acido alfalinoleico es un AGE omega-3. Los glic´eridos del ´acido oleico, que es un ´acido graso mono-insaturado, son otros importantes nutrientes liposolubles. Los ´acidos grasos esenciales omega-6 son m´as prevalentes en las fuentes vegetales de alimentos que en los animales en las dietas occidentales. El ´acido linoleico se encuentra abundantemente en muchos aceites de semillas vegetales de climas templados, por ejemplo en los aceites de c´artamo, ma´ız, soja y girasol. El a´cido gamma-linoleico se encuentra en el aceite de vellorita (AV), el aceite de borraja y el aceite de grosella negra. Los AGE omega-3 se encuentran predominantemente en los aceites de pescado y en menor grado en los aceites de semillas de climas fr´ıos tales como linaza o semilla de lino. Los AGE omega-3 principales son a´cido eicosapentaenoico (AEP) y ´acido docosahexaenoico (ADH). Los aceites vegetales tambi´en pueden contener glic´eridos de ´acidos grasos saturados que incluyen ´acido palm´ıtico y acido este´arico. ´ Otros ´esteres de ´acidos grasos tambi´en est´an dentro del t´ermino “nutrientes liposolubles”. Son ejemplos los ´esteres con alcoholes inferiores (C1 -C6 ) tales como los ´esteres et´ılicos.

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Puede haber presente m´ as de un nutriente liposoluble. Los aceites naturales que son una mezcla de nutrientes liposolubles pueden utilizarse en las c´apsulas de acuerdo con esta invenci´on. Ejemplos de 3

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aceites naturales adecuados que pueden servir como nutrientes liposolubles son el aceite de almendras dulces, el aceite de cacahuete, el aceite de ma´ız, el aceite de semilla de algod´ on, el aceite de semilla de uva, el aceite de oliva, el aceite de c´ artamo, el aceite de c´ artamo h´ıbrido (alto en a´cido oleico), el aceite de s´esamo, el aceite de soja, el aceite de girasol y el aceite de girasol alto en ´acido oleico. La Tabla I muestra composiciones t´ıpicas de los ´acidos que se presentan en forma de glic´eridos en diversos aceites naturales. TABLA I

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Aceite de almendras dulces Aceite de cacahuete Aceite de ma´ız Aceite de semilla de algod´on Aceite de semilla de uva Aceite de oliva Aceite de c´artamo Aceite de c´artamo h´ıbrido (alto en a´cido oleico) Aceite de s´esamo Aceite de soja Aceite de girasol Aceite de girasol alto en acido oleico ´

C16:0

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C18:1

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6 8 7 19 2 m´ax. 10 6 5

2 3 3 2 7 m´ax. 2 2

70 56 43 33 10-25 81 12 81

22 26 39 39 62-76 5 78 72

9 9-16 5-11 4

4 1-2 4-7 4

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40 50-57 55-74 9

C18:3

2 m´ax. 1 1

6-9 1 m´ax.

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Los aceites naturales que contienen ´acidos grasos esenciales de la familia omega-6 incluyen aceite de pr´ımula, aceite de borraja y aceite de semilla de grosella negra. La composici´ on porcentual de los principales a´cidos grasos en estos aceites est´a indicado en la Tabla II. TABLA II

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C18:3

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Aceite de pr´ımula Aceite de borraja Aceite de semilla de grosella negra

El aceite de semilla de grosella negra presenta un inter´es adicional debido a que la fracci´ on C-18:3 est´ a formada por un a´cido alfa-linol´enico (por ejemplo, alrededor del 15%) as´ı como el ´acido gamma-linol´enico (por ejemplo, alrededor del 18%). Este u ´ltimo es el principal componente de la fracci´ on C18:3 del aceite de pr´ımula y del aceite de borraja. Los aceites que contienen AGEs de la familia omega-3 incluyen aceites de pescado, que pueden ser refinados para contener diversos niveles de a´cido eicosapentaenoico (AEP) y ´acido docosahexaenoico (ADH). Ser´ıan ejemplos los siguientes: Promedio Intermedio Alto

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- 12% de AEP y 8% de ADH - 20% de AEP y 10% de ADH y - 25% de AEP y 12% de ADH.

El aceite de sardina y el aceite de salm´ on son ejemplos de aceites de pescado con altos niveles de AEP y ADH.

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ES 2 062 543 T3 El aceite de linaza es una fuente de a´cido alfa-linol´enico. Las vitaminas liposolubles incluyen las vitaminas A, D, E y K. 5

El t´ermino “vitamina A”, en el sentido utilizado en esta memoria, no solamente incluye el retinol y sus ´esteres activos sino tambi´en otros compuestos que presentan las propiedades biol´ogicas del retinol. El caroteno, o provitamina A, es una fuente muy potente de retinol y, por lo tanto, se considera dentro de la definici´ on de “vitamina A” para los fines de esta memoria.

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Las dos vitaminas D principales son la vitamina D2 (calciferol) y la vitamina D3 (colecalciferol). Parece no haber ninguna diferencia pr´ actica entre los dos. El t´ermino “vitamina B”, en el sentido utilizado en esta memoria, incluye todas las formas activas.

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El t´ermino “vitamina E”, en el sentido utilizado en esta memoria, incluye el grupo de compuestos qu´ımicamente relacionados de los que el m´as activo es el alfa-tocoferol. La vitamina E natural presenta on con la mezcla de alfa-tocoferol sint´etico que se denomina dl-alfala configuraci´ on d, en contraposici´ tocoferol. El D-alfa-tocoferol puede ser inestable en algunos casos y entonces puede ser sustitu´ıdo por la forma acetato de d-alfa-tocoferilo m´ as estable. Todos los compuestos y sus derivados con la actividad biol´ ogica del d-alfa-tocoferol est´ an inclu´ıdos dentro del t´ermino “vitamina E”.

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La vitamina E natural est´ a disponible como subproducto de la producci´ on de aceites vegetales, cuando es extra´ıda como alcohol d-alfa-tocoferol, o como el acetato sintetizado que generalmente es m´ as estable que el alcohol. Las formas naturales (d-) son m´as activas que la forma sint´etica (dl-). Las actividades relativas son: 25

acetato de dl-alfa-tocoferilo dl-alfa-tocoferol acetato de d-alfa-tocoferilo d-alfa-tocoferol

1000 ui/g 1100 ui/g 1360 ui/g 1490 ui/g

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El d-alfa-tocoferol no se encuentra normalmente como aceite muy purificado (generalmente con una pureza de hasta el 67%), mientras que los otros se encuentran generalmente con mayor pureza en sus formas comerciales comunes; por ejemplo, se encuentra en el mercado cierto acetato de d-alfa-tocoferilo con una pureza del 81% y es bastante aceptable en la pr´ actica. La vitamina K es una sustancia diet´etica que es esencial para la bios´ıntesis normal de varios factores necesarios para la coagulaci´ on de la sangre. La actividad de vitamina K est´a asociada a dos sustancias naturales, la vitamina K1 (fitonadiona) y la vitamina K2 (metaquinona). De nuevo, el t´ermino “vitamina K”, en el sentido utilizado en esta memoria, cubre todos los compuestos con actividad de vitamina K. La cantidad de nutriente liposoluble presente depender´ a de su naturaleza. Para los glic´eridos y sus mezclas y para la vitamina E, se prefieren cantidades de 50 a 300 mg por c´apsula, siendo t´ıpicas unas cantidades de 150 a 250 mg. Para la vitamina A, son adecuadas unas cantidades de 5 a 150 mg por c´ apsula, siendo t´ıpicas unas cantidades de 10 a 50 mg. Para la vitamina K, puede haber presente cantidades de 0,1 a 10 mg de c´apsula, t´ıpicamente de 0,5 a 5 mg. Para la vitamina D, puede haber presentes cantidades mucho menores, tales como 0,001 a 0,1 mg, t´ıpicamente 0,005 a 0,05 mg. Evidentemente, la cantidad presente depender´a tambi´en del tama˜ no de la c´apsula empleada. As´ı, por ejemplo, podr´ıan formularse hasta 300 u.i. de vitamina E en una sola c´ apsula mediante la presente invenci´on. El componente (b) de una c´ apsula de acuerdo con el primer aspecto de esta invenci´on comprende un tensioactivo no i´ onico. Los tensioactivos no i´onicos preferidos son compuestos polioxietilados. El grado de polioxietilaci´on puede oscilar entre 15 y 60 aproximadamente. Se prefiere un intervalo de polioxietilaci´ on de 20 o 30 a 45. Los tensioactivos preferidos para uso en esta invenci´ on incluyen aceite de ricino polioxietilado y aceites de ricino hidrogenados polioxietilados. Es particularmente adecuado el aceite e ricino hidrogenado POE(40). Se venden muestras comerciales bajo la marca registrada Cremophor RH40 (de BASF) o Croduret 40 de Croda. Un aceite de ricino polioxietilado adecuado es el aceite de ricino POE(35), que se encuentra en el mercado bajo la marca registrada Cremophor EL (de BASF) o Etocas 35 (de Croda). En general se ha hallado que es preferible utilizar un tensioactivo derivado de aceite de ricino no hidrogenado cuando se formula la vitamina E mientras que en la preparaci´ on de c´ apsulas que contienen glic´eridos de ´acidos grasos esenciales y vitaminas A, D y K, es preferible emplear un aceite de ricino hidrogenado o una mezcla 5

ES 2 062 543 T3 de aceites de ricino hidrogenados y no hidrogenados. Se observar´ a que el tensioactivo, como el nutriente liposoluble, puede encontrarse como entidad u´nica o como mezcla.

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Los aceites de ricino polioxietilados (opcionalmente hidrogenados) no son los u ´nicos tensioactivos que pueden ser utilizados en esta invenci´on. Otros tensioactivos polioxietilados, los ´acidos grasos polioxietilados y los ´esteres grasos o polisorbatos de sorbitano polioxietilado, tales como los vendidos bajo la marca registrada Tween (por ejemplo, Tween 20 o Tween 80). Tambi´en son u ´tiles otros tensioactivos no i´onicos que incluyen ´esteres de ´acidos grasos y sorbitano, poliox´ ameros, ´esteres de ´acidos grasos de polietilenglicol y ´esteres de ´acidos grasos de glicerol polietoxilado y otros ´esteres de ´acidos grasos de polialcoholes polietoxilados. Ejemplos de estos tensioactivos son los tensioactivos vendidos bajo la marca registrada Gelucire y Labrafil por Gattefosse; estos tensioactivos son los productos de la reacci´ on de alcoholisis entre componentes triglic´eridos de aceites o grasas vegetales y grupos hidroxilo de polialcoholes. Los lip´ofilos son grasas o aceites naturales saturados y son esencialmente aceite de almendra de palma y aceite de palma hidrogenados. Los hidr´ ofilos son polialcoholes polioxietilenglic´olicos con pesos moleculares entre 300 y 1500. Ciertas combinaciones de tensioactivo/aceite suelen dar mejores resultados que otras, como cabe esperar cuando se trabaja con una mezcla compleja de especies heterog´eneas. No obstante, se encuentra bastante dentro de las posibilidades de los expertos en este campo de preparaci´on de formulados adecuados e incluso excelentes cuando se trabaja teniendo en cuenta las ense˜ nanzas de esta memoria y mediante experimentaci´on no m´ as que rutinaria. Los tensioactivos no i´onicos preferidos para utilizar en esta invenci´on presentan un balance hidr´ ofilolip´ ofilo (BHL) de 10 como m´ınimo. Por ejemplo, es adecuado el triestearato de POE(20)-sorbitano, vendido bajo la marca registrada Tween 65, y con un valor BHL de 10,5. En muchos casos, sin embargo, se preferir´a un valor BHL de 12 como m´ınimo: el aceite de ricino POE(35) tiene un valor BHL de 12,5 y el aceite de ricino hidrogenado POE(40) tiene un BHL de 13,0.

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Cualquiera que sea la estructura qu´ımica exacta del tensioactivo o tensioactivos empleados, en general se prefiere utilizar uno o m´as de aqu´ellos que ya han sido clarificados para ingesti´ on humana. Por lo tanto, se prefieren los tensioactivos de baja toxicidad. Por ejemplo, son generalmente adecuados los tensioactivos con una DL50 superior a 10 g/kg y preferiblemente 15 g/kg. Naturalmente, tambi´en resulta apropiada la ausencia de otros efectos secundarios. Aunque se prefieren naturalmente los tensioactivos que ya han sido aprobados para ingesti´on humana, no se descarta el uso de otros tensioactivos, sobre todo porque con el tiempo pueden ser aprobados para ingesti´ on humana. El tensioactivo puede encontrarse en cualquier cantidad adecuada, por ejemplo entre 30% (p/p) y 99% (p/p), calculado sobre el peso total del formulado utilizado para llenar las c´ apsulas. Por ejemplo, los niveles de tensioactivo pueden oscilar entre 50 y 500 mg por c´apsula, siendo cantidades t´ıpicas en algunos casos las de 200-460 mg, aunque las cantidades pueden ser inferiores o incluso superiores. En el caso de peque˜ nas cantidades de ingrediente activo (p. ej. vitaminas A, D, K), realmente no es necesario emplear tanto tensioactivo pero se deja por comodidad de llenado y con objeto de no tener tanto espacio muerto en la c´apsula. Es dif´ıcil llenar c´apsulas de un tama˜ no inferior al de las c´ apsulas de gelatina dura de tama˜ no “2”, pero algunas veces pueden ser apropiadas las c´apsulas peque˜ nas. La relaci´on de tensioactivo a nutriente liposoluble ser´ a en general 1:1 como m´ınimo. Puede ser t´ıpica una relaci´on comprendida entre 1:1 o 1,25:1 y 1,75:1 o 2:1 y en la pr´ actica con frecuencia se utilizan relaciones de 1,0:1 a 1,5:1. Las relaciones aplicadas a las vitaminas A, D y K suelen ser muy altas para la mezcla tensioactiva/ingrediente activo (10:1, 3300:1 y 330:1, respectivamente) pero estas altas relaciones no son de hecho necesarias. El componente (c) es un agente ablandante de la gelatina. El agente ablandante de la gelatina puede ser cualquier material comercial que funcione apropiadamente, En general, pueden encontrarse materiales adecuados remiti´endose a la t´ecnica de fabricaci´ on de c´ apsulas de gelatina blanda, en la que estos materiales se incorporan a la mezcla que va a formar la pared de gelatina propiamente dicha. Agentes ablandantes de la gelatina particularmente adecuados son el glicerol, el propilenglicol y el monooleato de glicerilo. Tambi´en puede ser adecuado el sorbitol.

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El monooleato de glicerilo presenta la ventaja adicional de que puede aumentar la estabilidad de la mezcla utilizada para llenar las c´apsulas de gelatina dura. Esto puede ser u ´ til si la combinaci´ on parti6

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cular de ingredientes utilizada por alguna otra raz´ on tuviera tendencia a experimentar una separaci´ on de fases. Por ejemplo, una mezcla de aceite de ricino hidrogenado POE(40) Cremophor RH40 y diversos aceites (tales como aceite de pr´ımula, aceite de pescado, aceite de borraja o aceite de semilla de grosella negra) bajo ciertas condiciones puede separarse en dos fases; esto puede ser contrarrestado por adici´on de monooleato de glicerilo. Aunque puede encontrarse que cualquiera de los agentes ablandantes de la gelatina (en particular los agentes preferidos descritos antes) son muy eficaces cuando se utilizan individualmente, parece que se consigue un beneficio adicional cuando se emplea monooleato de glicerilo en combinaci´ on con otro agente ablandante de la gelatina, tal como glicerol o propilenglicol. Este beneficio adicional es una intensificaci´ on de la acci´on ablandante de la gelatina. La cantidad de agente ablandante de la gelatina utilizada se seleccionar´a en general adecuadamente para evitar la fragilizaci´ on de la c´ apsula pero ser´ a insuficiente para producir una deformabilidad f´ acil de la c´apsula. Debe tenerse en consideraci´on el hecho de que las c´apsulas de gelatina dura con frecuencia se venden en cartones de burbujas (blister) y, por lo tanto, los casquillos de la c´ apsula deben ser suficientemente robustos para resistir el ser empujados fuera de estos cartones sin deformaciones inaceptables. En t´erminos generales, el agente ablandante de la gelatina debe encontrarse preferiblemente en una proporci´ on de hasta el 10% (p/p) calculada sobre el peso de los componentes no oleosos, por ejemplo desde 3% hasta 6%, a no ser que el agente comprenda monooleato de glicerilo, en cuyo caso el monooleato de glicerilo puede encontrarse en una proporci´ on de hasta el 30% (p/p) sobre la misma base, por ejemplo entre 3% o 5% y 20% o 25%. En los formulados de acuerdo con esta invenci´ on puede haber agua. Su presencia no es necesariamente obligatoria pero, en algunos casos, puede encontrarse ventajosa la presencia de agua agregada o inherente. Por ejemplo, las mezclas de proporciones particulares de ciertos tensioactivos y agentes ablandantes de la gelatina (tales como una mezcla de aceite de ricino hidrogenado POE(40) Cremophor RH40 y 4% de glicerol) son virtualmente opacas a la temperatura ambiente y, parad´ojicamente, pueden ser clarificadas por adici´ on de agua. El agua puede agregarse en una proporci´ on de hasta el 5 o 6% (p/p) sobre el peso de los componentes no oleosos, por ejemplo entre 2 y 4%. Incluso aunque no se agregue espec´ıficamente, puede incorporarse agua cuando se a˜ nade el tensioactivo ya que ciertos tensioactivos son higrosc´opicos. El nutriente o nutrientes liposolubles, el tensioactivo o tensioactivos o PEG(s), el agente ablandante de la gelatina y opcionalmente el agua pueden ser los u ´ nicos ingredientes en el contenido de la c´apsula. No es necesaria la presencia de ning´ un otro ingrediente pero, en ciertas circunstancias, puede haber presentes materiales adicionales. Un ingrediente adicional particular que puede ser adecuado en algunas circunstancias es un antioxidante: el tipo exacto de antioxidante depender´ a del tipo de aceite empleado. Tambi´en es posible, pero no necesario, incorporar excipientes adicionales, si se desea. En general, los formulados l´ıquidos que constituyen el contenido de las c´apsulas de gelatina dura de acuerdo con el primer aspecto de esta invenci´ on constituyen por s´ı mismos un segundo aspecto de la invenci´on. Por lo tanto, de acuerdo con un segundo aspecto de la invenci´ on, se proporciona un formulado que comprende (a) un nutriente liposoluble; (b) un tensioactivo no i´ onico; (c) un agente ablandante de la gelatina y, opcionalmente, (d) agua. De acuerdo con un tercer aspecto de la invenci´on, las c´apsulas de gelatina dura de acuerdo con el primer aspecto de la invenci´ on descrito antes pueden prepararse simplemente llenando por lo menos particularmente los casquillos de una c´ apsula de gelatina dura con un formulado del segundo aspecto. Si se desea, los componentes pueden ser calentados (por ejemplo, a 60◦ C aproximadamente) y despu´es enfriados (por ejemplo, a 40◦C) antes de su encapsulaci´on. Pueden emplearse t´ecnicas de llenado y, si es necesario, t´ecnicas de sellado convencionales, aunque no se excluye el uso de t´ecnicas de este tipo que sean innovativas.

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De acuerdo con un quinto aspecto de la invenci´ on, se proporciona un procedimiento para la preparaci´on de un formulado de acuerdo con el segundo aspecto, procedimiento que consiste en mezclar los ingrediente entre s´ı. 60

Las caracter´ısticas preferidas del segundo al quinto aspectos de la invenci´ on son, mutatis mutandis, como las del primer aspecto.

7

ES 2 062 543 T3 La invenci´on ser´a ilustrada ahora mediante los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 5

Se prepararon c´ apsulas de 200 mg por c´apsulas de aceite de pr´ımula empleando las siguientes proporciones, en c´apsulas de gelatina dura de tama˜ no “0”. Aceite de pr´ımula Aceite de ricino hidrogenado POE(40) (Cremophor RH40) Monooleato de glicerilo Total

10

15

20

mg/c´apsula 200 360 40 600

Los tres ingredientes se agitaron y calentaron juntos manteniendo la temperatura por debajo de 60◦ C. apsulas. Estas temperaturas son inDespu´es de enfriar por debajo de 40◦C, la mezcla se introdujo en c´ dicativas pero no restrictivas. Despu´es de almacenar a 25◦C durante 2 meses, las c´apsulas eran muy robustas y plegables y la mezcla era transparente y monof´ asica. Ejemplo 2 Se prepararon c´ apsulas de 200 mg por c´apsula de aceite de pr´ımula empleando las siguientes proporciones, en c´apsulas de gelatina dura de tama˜ no “0”.

25

Aceite de pr´ımula Aceite de ricino hidrogenado POE(40) (Cremophor RH40) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Monooleato de glicerilo Glicerol Agua Total

30

35

40

mg/c´apsula 200 210 90 70 15 15 600

Los seis ingredientes se agitaron y calentaron juntos manteniendo la temperatura por debajo de 60◦ C. apsulas. Estas temperaturas son Despu´es de enfriar por debajo de 40◦ C, la mezcla se introdujo en c´ indicativas pero no restrictivas. Despu´es de almacenar a 25◦ C, las c´apsulas permanecieron robustas y muy plegables, siendo la mezcla transparente. Ejemplo 3

45

50

55

60

Se prepararon c´ apsulas de 250 mg por c´apsula de aceite de pr´ımula empleando las siguientes proporciones, en c´apsulas de gelatina dura de tama˜ no “0”. Aceite de pr´ımula Aceite de ricino hidrogenado POE(40) (Cremophor RH40) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Monooleato de glicerilo Glicerol Agua Total

mg/c´apsula 250 115 115 90 15 15 600

Los seis ingredientes se agitaron y calentaron juntos, manteniendo la temperatura por debajo de 60◦ C. apsulas. Estas temperaturas son indiDespu´es de enfriar por debajo de 40◦ C, la mezcla se introdujo en c´ cativas pero no restrictivas. Despu´es de almacenar a 25◦C, las c´apsulas permanecieron robustas y muy plegables, siendo la mezcla transparente.

8

ES 2 062 543 T3 Ejemplo 4

5

Se prepararon c´ apsulas de 250 mg de aceite de pescado (Epamarine - 30% AEP + ADH) de la forma descrita en el Ejemplo 3, a excepci´on de que se emplearon 250 mg de aceite de pescado por c´ apsula en lugar de 250 mg de aceite de pr´ımula utilizados en el Ejemplo 3. Las c´ apsulas tambi´en eran muy robustas y muy plegables despu´es de almacenar al 25◦ C y la mezcla permaneci´o transparente. Ejemplos 5A a 5Q

10

Para ejemplificar el uso de aceite de ricino hidrogenado POE(40) (Cremophor RH40) y aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) como agentes solubilizantes para los formulados para c´apsulas de gelatina dura, se ensayaron varios aceites naturales empleando cualquiera de los dos tensioactivos solos con monooleato de glicerilo o como mezclas 50/50 de los dos tensioactivos con monooleato de glicerilo. La composici´on base ensayada era:

15

Aceite Tensioactivo Monooleato de glicerilo Agua Total

20

mg 250 200 120 120 585

Los resultados se encuentran en la tabla siguiente, cuyas claves son: 25

∗= T 2F MS NE

30

= = = =

mezcla transparente, solubilizaci´on satisfactoria del aceite en agua mezcla turbia separaci´on en dos fases mala solubilizaci´on del aceite en agua no ensayado

35

RH40 40

A. B. C. D.

45

E. F. G. 50

55

H. I. J. K. L.

Aceite de almendras dulces Aceite de cacahuete Aceite de borraja Aceite de semilla de grosella negra Aceite de h´ıgado de bacalao Aceite de ma´ız Aceite de semilla de algod´on Aceite de pescado (30% AEP + ADH) Aceite de semilla de uva Aceite de hipogloso Aceite de linaza Aceite de oliva

60

9

Cremophor tipo RH40/EL (50:50) EL

∗ ∗ NE NE

∗ ∗ ∗ ∗

∗ T; 2F; MS NE NE

∗ ∗ T

∗ ∗ T

T; 2F; *MS ∗ ∗

∗

∗

∗

∗ ∗ ∗ ∗

∗ ∗ ∗ ∗

∗ T; 2F ∗ T; 2F

ES 2 062 543 T3

Cremophor tipo RH40/EL RH40 (50:50) EL 5

M. N. 10

O. P. Q.

Aceite de c´artamo Aceite de c´ artamo h´ıbrido (alto en a´cido oleico) Aceite de s´esamo Aceite de soja Aceite de girasol

∗ ∗

∗ ∗

T; 2F; MS T; 2F; MS

∗ T T

∗ ∗ T

T; 2F; MS ∗ ∗

15

Los componentes se mezclaron entre s´ı a temperaturas comprendidas entre 40 y 50◦C.

20

25

De lo anterior se deduce claramente que cada aceite puede ser sometido a un simple ensayo para determinar el tensioactivo o la combinaci´ on de tensioactivos m´as adecuada. El monooleato de glicerilo es muy beneficioso para potenciar la solubilizaci´on. Si es necesario, pueden agregarse peque˜ nas cantidades de glicerol a cualquiera de los formulados anteriores para mejorar la plegabilidad, si es necesario. El uso de monooleato de glicerilo al nivel de este ejemplo tiene fines ilustrativos solamente. Puede ser empleado a diferentes niveles, dependiendo de la facilidad o dificultad de conseguir una mezcla adecuada en cuanto a la transparencia y capacidad de solubilizaci´ on. Ejemplo 6

30

Se prepararon mezclas con c´ apsulas de 200 ui de vitamina E por c´apsula empleando las siguientes proporciones, para c´ apsulas de gelatina dura de tama˜ no “1”, mezcl´andose los componentes entre s´ı a una temperatura comprendida entre 40 y 50◦C. Acetato de d-alfa-tocoferilo (110 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Monooleato de glicerilo Total

35

40

mg/c´apsula 200 205 20 425

apsulas de geLa temperatura de mezclado era aproximadamente 50◦ C. La mezcla se introdujo en c´ latina dura y las c´ apsulas se sellaron empleando la t´ecnica Licaps. Las c´apsulas eran muy robustas y su contenido era transparente despu´es de almacenar durante 3 meses. Ejemplos 7 a 12

45

50

Se prepararon mezclas para c´ apsulas de 200 ui de vitamina E por c´apsula empleando las siguientes proporciones para c´ apsulas de gelatina dura de tama˜ no “1”, siendo el peso de llenado 425 mg por c´ apsula y mezcl´andose los componentes a 40-50◦C. Ej. n◦ 7

55

8

60

Acetato de d-alfa-tocoferilo (1360 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Glicerol Agua Total Acetato de d-alfa-tocoferilo (1360 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Monooleato de glicerilo Agua Total

10

mg/c´apsula 147 258 10 10 425 147 248 20 10 425

ES 2 062 543 T3 Ej. n◦ 9

5

10 10

11 15

12 20

25

Acetato de d-alfa-tocoferilo (1100 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Glicerol Agua Total Acetato de d-alfa-tocoferilo (1360 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Monooleato de glicerilo Agua Total Acetato de dl-alfa-tocoferilo (1000 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Glicerol Agua Total Acetato de dl-alfa-tocoferilo (1000 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Monooleato de glicerilo Agua Total

mg/c´apsula 182 223 10 10 425 182 213 20 10 425 200 205 10 10 425 200 195 20 10 425

Ejemplo 13 Se prepararon c´ apsulas de 50.000 ui de vitamina A por c´apsula empleando las siguientes proporciones en c´apsulas de gelatina dura de tama˜ no “2”.

30

Palmitato de vitamina A (1,7 m.ui/g) Aceite de ricino hidrogenado POE(40) (Cremophor RH40) Glicerol Agua Total

35

40

mg/c´apsula 30 275 12,5 12,5 315

La mezcla de los componentes se realiz´o a 40-50◦C. Alternativamente, el aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) puede utilizarse como tensioactivo. Ejemplo 14

45

Se prepararon c´ apsulas de 400 ui de vitamina D por c´apsula, es decir, 10 microgramos de colecalciferol por c´ apsula, empleando las siguientes proporciones en c´ apsulas de gelatina dura de tama˜ no “2”. Vitamina D (Colecalciferol) Aceite de ricino hidrogenado POE(40) (Cremophor RH40) Glicerol Agua Total

50

mg/c´apsula 0,01 290 12,5 12,5 315,01

55

La mezcla de los componentes se realiz´o a 40-50◦C. Alternativamente, el aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) puede utilizarse como tensioactivo. Ejemplo 15 60

Se prepararon c´ apsulas de 1 mg de vitamina K por c´apsula, presente como vitamina K o fitomenadiona, empleando las siguientes proporciones en c´apsulas de gelatina dura de tama˜ no “2”. 11

ES 2 062 543 T3

Vitamina K Aceite de ricino hidrogenado POE(40) (Cremophor RH40) Glicerol Agua Total

5

10

mg/c´apsula 1 290 12 12 315

La mezcla de los componentes se realiz´o a 40-50◦C. Alternativamente, el aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) puede utilizarse como tensioactivo. Obs´ervese que pueden conseguirse combinaciones de vitaminas E, A y/o D mediante combinaciones juiciosas de los formulados de los ejemplos anteriores.

15

Ejemplo 16 Se prepar´ o un lote de c´ apsulas que conten´ıan 100 ui de vitamina E por c´ apsula para c´ apsulas de gelatina dura de tama˜ no “1”, empleando el siguiente formulado:

20

d-alfa-tocoferol (1000 ui/g) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Glicerol Agua purificada

25

30

mg/c´apsula 460 g 100 1448 g 315 46 g 10 46 g 10

La mezcla se prepar´ o mezclando y calentando a 50◦ C aproximadamente. La mezcla se encapsul´o en c´apsulas de gelatina dura Licaps de tama˜ no “1” sellando con bandas de gelatina. Al cabo de 3 meses, se hall´ o que el formulado era estable en cuanto a la actividad de la vitamina E y las c´ apsulas eran muy robustas con una plegabilidad adecuada despu´es de este tiempo de almacenamiento. Ejemplo 17

35

40

Se prepar´ o un lote de c´ apsulas que conten´ıan 100 ui de vitamina E y 10 mg de beta-caroteno por c´apsula, para c´ apsulas de gelatina dura de tama˜ no “1”, empleando el siguiente formulado: d-alfa-tocoferol (1000 ui/g) beta-caroteno (suspensi´ on flu´ıda al 30% en aceite de cacahuete) Aceite de ricino POE(35) (Cremophor EL) Glicerol Agua purificada

mg/c´apsula 460 g 100,1 154 g 33,5 1294 g 46 g 46 g

281,4 10,0 10,0

45

50

La mezcla se prepar´ o mezclando y calentando a 50◦ C aproximadamente. La mezcla se encapsul´o en c´apsulas de gelatina dura Licaps de tama˜ no “1” sellando con una banda de gelatina. Despu´es de 3 meses se hall´o que el formulado era estable en cuanto a la actividad de la vitamina E y del beta-caroteno y que las c´apsulas eran muy robustas con una plegabilidad satisfactoria despu´es de este periodo de almacenamiento.

55

60

12

ES 2 062 543 T3 REIVINDICACIONES

5

1. Un procedimiento para la preparaci´ on de c´ apsulas de gelatina dura que comprenden casquillos de c´apsula de gelatina dura por lo menos parcialmente llenados con un formulado que es l´ıquido a 25◦C y que comprende (a) un nutriente liposoluble; (b) un tensioactivo no i´ onico; (c) un agente ablandante de la gelatina y, opcionalmente, (d) agua. 2. Un procedimiento seg´ un la Reivindicaci´ on 1, en el que el nutriente liposoluble comprende una vitamina liposoluble.

10

15

3. Un procedimiento seg´ un la Reivindicaci´ on 1, en el que el nutriente liposoluble comprende un glic´erido de ´acido graso. 4. Un procedimiento seg´ un las Reivindicaciones 1, 2 ´o 3, en el que el tensioactivo no i´onico comprende un compuesto polioxietilado. 5. Un procedimiento seg´ un la Reivindicaci´ on 4, en el que el compuesto polioxietilado comprende un aceite de ricino polioxietilado y/o un aceite de ricino hidrogenado polioxietilado.

20

6. Un procedimiento seg´ un cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que el tensioactivo no i´ onico tiene un valor de BHL igual a 10 como m´ınimo. 7. Un procedimiento seg´ un cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente ablandante de la gelatina comprende glicerol, propilenglicol o monooleato de glicerilo.

25

8. Un procedimiento seg´ un cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente ablandante de la gelatina comprende monooleato de glicerilo.

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

13