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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 93901686.1 kFecha de presentaci´on : 18.01.93 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 623 018 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 09.11.94

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54 T´ıtulo: Procedimiento para fabricar c´ apsulas de gelatina blanda por un procedimiento de goteo.

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30 Prioridad: 17.01.92 DE 42 01 178

30.04.92 US 876863

Im Neuenheimer Feld 519 D-69120 Heidelberg, DE

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72 Inventor/es: Wunderlich, Jens-Christian;

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.04.96

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.04.96

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73 Titular/es: Alfatec-Pharma GmbH

Aviso:

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Schick, Ursula; Werry, J¨ urgen y Freidenreich, J¨ urgen

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION La invenci´on se refiere a un procedimiento para fabricar c´ apsulas de gelatina blanda por un procedimiento de goteo, revistiendo el material de relleno, pastoso o l´ıquido, con una masa de gelatina blanda, e introduci´endolo en un ba˜ no de enfriamiento para consolidar la masa de gelatina. La fabricaci´ on de c´apsulas de gelatina blanda se efect´ ua hoy en d´ıa preferentemente seg´ un un procedimiento de troquelado, en el cual la pared de la c´apsula est´ a compuesta y conformada por dos mitades de gelatina que han sido cortadas por troquel a partir de una cinta de gelatina. Se utiliza preferentemente el procedimiento Scherer que trabaja seg´ un el m´etodo del troquel rotatorio. En ´este dos cintas sin fin de gelatina recorren en sentidos opuestos dos rodillos conformadores, situados uno junto a otro y que giran en sentido contrario. Mientras las cintas de gelatina son prensadas en el molde y forman as´ı las mitades de la c´apsula, a trav´es de una cu˜ na de llenado que dosifica exactamente entra en la c´apsula resultante el material de relleno fluido. Sigue despu´es la soldadura de las mitades de la c´ apsula, la expulsi´ on del troquel, un proceso de lavado para eliminar aceite adherido, un paso por un secadero giratorio y un subsiguiente secado en estantes. El m´etodo del troquel rotatorio posibilita la fabricaci´ on y llenado de las c´ apsulas en una sola operaci´ on y proporciona rendimientos horarios de hasta 100.000 unidades. Un caracter´ıstica distintiva t´ıpica de las c´apsulas Scherer es la costura central de soldadura en direcci´on longitudinal. El procedimiento Scherer tiene, entre otros, los siguientes inconvenientes: a) Para preparar c´ apsulas de gelatina blanda s´olo se puede emplear gelatina con una calidad que puede variar s´olo entre estrechos l´ımites. Por ejemplo, deben satisfacerse las siguientes especificaciones: las calidades de gelatina deben tener resistencias de gelatina de 100-200 unidades Bloom en promedio, as´ı como valores de viscosidad que se conserven termoestablemente durante un per´ıodo prolongado, ya que al formar por colada las cintas de gelatina debe garantizarse siempre un grosor uniforme de la cinta. As´ı, las viscosidades de las calidades de gelatina empleadas s´olo deben disminuir como m´ aximo 10-15% tras someterlas a 60◦C durante varios d´ıas. b) Los rodillos conformadores para conformar las c´apsulas de gelatina a partir de las dos cintas de gelatina deben tener un acabado muy preciso y trabajar de una manera muy exacta. Son, por consiguiente, caros de fabricar y propensos a presentar problemas durante el funcionamiento. c) Para fabricar c´ apsulas de gelatina blanda es necesaria una climatizaci´on de 20 a 30% de humedad relativa a 22◦ C, tal como se desprende de la isoterma de adsorci´ on de agua en el material de la c´apsula de gelatina. Por tanto, todas las zonas de fabricaci´ on y empaquetado deben estar completamente climatizadas. 2

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d) La t´ecnica de la fabricaci´on de c´ apsulas de gelatina blanda requiere, adem´ as de los elevados requisitos mencionados en cuanto a material y climatizaci´ on, una cantidad tan grande de saber t´ecnico que s´olo puede ser dominada por fabricantes especializados en la misma. e) Un inconveniente adicional reside en el hecho de que los desechos de las cintas de gelatina que quedan en el procedimiento de troquelado, denominados desechos en celos´ıa, s´ olo pueden reutilizarse en una peque˜ na parte (como m´ aximo un 5%), y por tanto debe eliminarse como residuo hasta 60% de la masa de gelatina empleada. Estos desechos en celos´ıa est´an ellos mismos contaminados con aceites de separaci´on a causa de su fabricaci´ on, y en el caso de emplear como material de relleno sustancias sumamente activas no puede evitarse que se contamine la celos´ıa que queda tras el troquelado. Por tanto, tales desechos en celos´ıa deben ser tratados como residuos especiales. Adem´as, estos desechos contienen frecuentemente pigmentos colorantes, que hacen imposible una recuperaci´on de la masa de partida. f) A causa del procedimiento de fabricaci´ on, a la c´apsula terminada queda adherido aceite de separaci´on molesto, que debe ser eliminado mediante disolventes lipoides eficaces tales como tetracloroetileno, cloruro de metileno, etc. Este paso de procedimiento requiere un gasto t´ecnico especial e intensivo en capital, para evitar cualquier contaminaci´on con disolventes perjudiciales para la salud de las c´apsulas de gelatina blanda y del aire de salida. Adem´ as, el tratamiento de c´apsulas de gelatina blanda que contienen f´ armacos con tales disolventes perjudiciales para la salud resulta tambi´en problem´atico porque los consumidores de las c´apsulas de gelatina blanda podr´ıan sentir temor antes de tomar las c´apsulas de gelatina blanda as´ı tratadas. Otro procedimiento para fabricar c´ apsulas de gelatina blanda seg´ un el estado de la t´ecnica es el procedimiento de goteo y formaci´on de ves´ıculas, denominado tambi´en procedimiento Globex a causa de la firma que lo ha desarrollado. En este caso se hace gotear el material de relleno lip´ofilo desde una boquilla, mientras que al mismo tiempo fluye soluci´ on caliente de gelatina desde un tubo que envuelve en forma de camisa a la boquilla. Al caer en gotas dentro de un l´ıquido de enfriamiento de densidad definida (por ejemplo aceite de parafina), a causa de la tensi´ on superficial las c´apsulas adquieren forma esf´erica y se solidifican. Son apropiados como materiales de relleno materiales vehiculantes oleosos. El procedimiento proporciona c´ apsulas sin costura, redondas, con un rendimiento horario de hasta 70.000 unidades. Este procedimiento de goteo o de vesiculaci´ on tiene sobre todo los siguientes inconvenientes:

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a) S´ olo pueden elaborarse como material de relleno soluciones oleosas. b) Los distintos componentes que se requieren por la t´ecnica de procedimiento, tales como relleno oleoso, masa de gelatina y ba˜ no de ca´ıda enfriado (aceite de parafina) se pueden acomodar entre s´ı s´olo de una manera extremadamente dif´ıcil, ya que se trata en este caso de un sistema de 3 fases. c) Los restos del ba˜ no de ca´ıda (aceite de parafina) que quedan adheridos a las c´apsulas de gelatina blanda deben ser eliminados con un disolvente. Aparecen en este caso las mismas dificultades que se han indicado en el apartado f) para el caso del procedimiento de troquel rotatorio o procedimiento de troquelado. Por tanto, los procedimientos conocidos seg´ un el estado de la t´ecnica para fabricar c´apsulas de gelatina blanda presenten problemas tecnol´ ogicos y econ´omicos. El complejo gasto en la t´ecnica de procedimiento permite a las firmas fabricantes de medicamentos la instalaci´on y funcionamiento de instalaciones de producci´ on propias para c´ apsulas de gelatina blandas s´ olo con grandes dificultades. Pueden presentarse problemas adicionales por el deficiente conocimiento de la propiedades de la gelatina. Adem´as surgen problemas para purificar las c´apsulas del aceite de separaci´on o el aceite de enfriamiento adheridos, a lo que a´ un debe a˜ nadirse, en el caso del procedimiento Scherer, la eliminaci´on como residuo de los desechos en celos´ıa. La invenci´on se basa por tanto en la misi´on de evitar las mencionadas dificultades que aparecen en el estado de la t´ecnica durante la fabricaci´ on de c´apsulas de gelatina blanda, en especial poner a disposici´on un procedimiento relativamente simple tecnol´ogica y econ´omicamente, que posibilite a una firma fabricante de medicamentos, sin gran gasto, la adquisici´on y el funcionamiento de una instalaci´on propia de producci´ on para c´ apsulas de gelatina blanda. Esta misi´on se resuelve de acuerdo con la invenci´on utilizando como ba˜ no de enfriamiento, en un procedimiento del tipo mencionado al principio, l´ıquidos a muy baja temperatura tales como, por ejemplo, nitr´ ogeno l´ıquido. En particular, la presente invenci´ on pone a disposici´on un procedimiento para fabricar c´apsulas de gelatina blanda por un procedimiento de goteo, revistiendo el material de relleno con una masa de gelatina blanda, e introduci´endolo en un ba˜ no de enfriamiento para consolidar la masa de gelatina, caracterizado porque para la conformaci´ on se utiliza un ba˜ no de enfriamiento que contiene un l´ıquido a muy baja temperatura, el cual no deja sobre la c´ apsula de gelatina blanda ning´ un residuo biol´ ogicamente cuestionable o perjudicial. En este caso se emplean para el procedimiento de acuerdo con la invenci´ on boquillas para dos sustancias, por ejemplo capilares dobles conc´entricos tales como los conocidos a partir del procedimiento Globex o de la m´aquina encapsuladora “Spherex” de la firma Freund. El mate-

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rial de la envoltura calentado (la masa de gelatina blanda) fluye en este caso por el capilar externo, y el material de relleno por el capilar interno. El estrangulamiento de las c´apsulas puede as´ı, cuando sea necesario, acompasarse a intervalos o regularse intermitentemente. La figura 1 muestra una vista en secci´ on de un dispositivo dosificador utilizado para el procedimiento de acuerdo con la invenci´ on. En la figura 1 se representa esquem´aticamente un dispositivo dosificador con boquilla para dos sustancias. En el recipiente calentable 12 para gelatina se encuentra el material 11 de la pared de la c´apsula. El segundo recipiente 1 contiene el material de relleno 2. Por medio del dispositivo de dosificaci´ on regulable 3 y 10 puede regularse la cantidad aportada. El material de la envoltura y el de relleno fluyen a trav´es de los tubos de conducci´ on 9 y 4 a la boquilla 7, aport´ andose la soluci´on de gelatina a trav´es de un tubo de camisa 8 de manera tal que puede envolver a trav´es de las camisas de boquilla ajustables 5, el material de relleno que sale del cabezal de boquilla interno 6. Mediante un regulaci´ on de aflujo intermitente o acompasada a intervalos se origina la formaci´ on de c´apsulas. Despu´es de ello se introducen las c´apsulas en un congelador por inmersi´ on aislado que est´a lleno de un gas licuado, a una temperatura muy baja en un intervalo de -70◦ C a -220◦C, tal como por ejemplo nitr´ ogeno l´ıquido. Aqu´ı tiene lugar el proceso conformador propiamente dicho. A causa de la extrema diferencia de temperatura entre el material de envoltura de gelatina calentado y el gas licuado, este u ´ ltimo se evapora inmediatamente y envuelve la c´apsula con un colch´ on de gas que ejerce una presi´ on uniforme sobre la c´ apsula. La c´apsula adquiere por tant o una forma esf´erica y se solidifica. Las c´apsulas sin costura as´ı conformadas son transportadas mediante una cinta transportadora extray´endolas del ba˜ no de inmersi´on, y una vez que se han descongelado se secan de manera en s´ı conocida directamente, es decir, sin los pasos de purificaci´ on con disolventes org´ anicos necesarios en el caso de los procedimientos usuales. De acuerdo con una forma de realizaci´ on especial, tambi´en la envoltura de gelatina contiene f´ armaco. Preferentemente, la envoltura de gelatina contiene un f´ armacodistinto que el material de relleno, lo que se puede aprovechar ventajosamente, por ejemplo, para evitar incompatibilidades entre f´armacos. Asimismo, mediante la presencia de un f´ armaco en la envoltura se puede desarrollar un formulaci´ on retardada con dosis inicial, encontr´andose la dosis inicial en la envoltura y estando presente en el material de relleno el f´armaco en una forma de liberaci´ on retardada. En las reivindicaciones dependientes se mencionan y se reivindican otras formas preferidas de realizaci´on del procedimiento de acuerdo con la invenci´on. Una ventaja del procedimiento reivindicado frente al procedimiento de troquel rotatorio o procedimiento de troquelado consiste en que se pueden utilizar gelatinas con ´ındices de Bloom de 50 a 300. 3

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Se emplean gelatinas, gelatinas fraccionadas o col´ageno. Para preparar la masa de gelatina blanda pueden emplearse todos los plastificantes conocidos, tales como por ejemplo glicerina, sorbita, etc., en un intervalo de 0,1 -50% (referido a la masa de la preparaci´ on) as´ı como todas las sustancias aditivas (colorantes, agentes opacificantes, pigmentos, agentes aromatizantes y saborizantes, agentes conservantes, etc.) usuales para envolturas de c´apsulas, en un intervalo de 0,1 -30% (referido a la masa de la preparaci´ on). Las c´apsulas de gelatina blanda pueden revestirse de manera resistente al jugo g´astrico de manera conocida con sustancias resistentes al jugo g´ astrico en un subsiguiente procedimiento de revestimiento posterior. De acuerdo con la invenci´ on pueden incorporarse directamente en la masa de gelatina blanda sustancias del grupo de los poli(´ acidos acr´ılicos) y sus copolimerizados, poli(´acidos metacr´ılicos) y sus copolimerizados, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polimetacrilatos reticulados con compuestos azo; copol´ımeros de poliuretano y az´ ucar, siendo apropiados como componente de az´ ucar, en especial, galactomananos olig´omeros o derivados de galactomananos olig´ omeros, que luego se reticulan con diisocianatos alif´ aticos; derivados de galactomananos tales como etil o acetilgalactomananos; polisac´aridos reticulados con a´cido ad´ıpico en el intervalo de aproximadamente 1 -20%, referido a la masa de la preparaci´ on, en forma disuelta, por ejemplo en forma de sus sales solubles en agua. Un modo de proceder semejante conduce a un producto que cumple las prescripciones correspondientes de las farmacopeas (DAB, USP), por ejemplo se alcanza as´ı resistencia al jugo g´ astrico. Puede realizarse tambi´en una liberaci´ on controlada, ventajosamente, utilizando como material de relleno, por ejemplo, hidrolizado de col´ageno o gelatinas a las que se a˜ naden agentes reticulantes farmac´euticamente aceptables tales como por ejemplo aldosas (xilosa) o citral, que posibilitan una reticulaci´ on regulable de la matriz de relleno. De esta manera pueden prepararse formas medicamentosas retardadas con diferentes caracter´ısticas de liberaci´on de la sustancia activa. Como materiales de relleno se pueden emplear, en principio, todos los f´ armacos o preparaciones de relleno que han sido contenidas en c´apsulas de gelatina blanda fabricadas de manera cl´asica. Son, sobre todo, materiales de relleno l´ıquidos tales como por ejemplo aceites et´ereos (pineno, mirtol, aceite de menta, etc.), sustancias oleosas tales como vitamina E o aceite de h´ıgado de bacalao, aceite de ajo, ´acidos omega-3-grasos, aceite de onagra procedente de Oenothera biennis, aceite de enebro, aceite de hip´erico, aceite de germen de trigo, lecitina, etc. Estas sustancias lip´ ofilas se pueden emplear tambi´en en forma de microemulsiones en una masa de preparaci´on correspondiente. Adem´ as, tambi´en son apropiadas como materiales de relleno dispersiones de f´armacos en masas de hidrolizado de col´ageno o de gelatina. Son asimismo apropiados como distribucio4

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nes medicamentosas finamente dispersas sistemas medicamentosos coloidalmente dispersos (nanosoles), cuyas propiedades y preparaci´ on est´an descritas en numerosas solicitudes de patente de la ALFATEC-Pharma GmbH (por ejemplo la solicitud PCT PCT/DE92/01010 y otras solicitudes PCT all´ı citadas). El proceso de encapsulaci´ on de acuerdo con la invenci´on permite igualmente la utilizaci´on de microc´apsulas o coacervatos. La elaboraci´on de f´ armacos que pueden disolverse en el material de relleno (f´armacos solubles en agua) se puede llevar a cabo de acuerdo con la invenci´on mediante un material de relleno a base de hidrolizados de col´ageno o gelatinas, que contiene un aditivo plastificante en la misma concentraci´on que la pared de la c´ apsula. De esta manera puede evitarse la difusi´ on del plastificante contenido en la pared de la c´ apsula hacia el material de relleno. Pueden servir como plastificantes aquellos que se hayan seleccionado del grupo compuesto por: glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, sorbitol, mezclas de sorbit´an y sus mezclas. En el material de relleno pueden estar presentes de manera conocida, por ejemplo mediante inducci´ on de su soluci´on, f´ armacos dif´ıcilmente solubles en agua. Se presenta la ventaja frente al procedimiento de goteo o de vesiculaci´on, de que pueden elaborarse como material de relleno no s´ olo soluciones oleosas, sino tambi´en soluciones pastosas y muy fluidas (suspensiones oleosas de extractos vegetales, rutina, beta-caroteno, sustancias minerales, combinaciones de vitaminas ACE, etc.) o rellenos que solidifican a temperatura ambiente (preferentemente masas de gelatina blanda) o son semis´olidos. A causa de la congelaci´ on s´ ubita por inmersi´ on de la combinaci´ on de material de relleno y soluci´on de gelatina que lo envuelve, no es necesario que las propiedades reol´ogicas y las diferentes densidades de las tres fases: material de relleno-soluci´on de gelatina-ba˜ no de inmersi´on est´en acomodadas de una manera especial unas con otras. Otras realizaciones est´an contenidas en las siguientes solicitudes internacionales (PCT) paralelas que se citan. Los contenidos de estas solicitudes PCT paralelas, presentadas el mismo d´ıa en la Deutschen Patentamt (Oficina alemana de patentes) por los mismos inventores y solicitantes: PCT/DE93/00037 correspondiente a WO 93/13754 PCT/DE93/00038 correspondiente a WO 93/13757 PCT/DE93/00036 correspondiente a WO 93/13753

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se incluyen asimismo en su totalidad con esto a la publicaci´ on de la presente solicitud, al igual que las solicitudes PCT m´ as antiguas: PCT/DE92/01010, PCT/DE92/01012, PCT/DE92/01014, PCT/DE92/01016, PCT/DE92/01007, PCT/DE92/01008, PCT/DE92/01015, PCT/DE92/01013, PCT/DE92/01009, PCT/DE92/01011 del 4 de diciembre de 1992. As´ı, en la WO 93/13753 (PCT/DE93/00036) se entienden en la p´agina 7 como “cuerpos moldeados”, tanto cuerpos moldeados con un tama˜ no de hasta aproximadamente 2 mm, como los que tienen un tama˜ no de hasta 12 mm. Los f´armacos

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microencapsulados se mencionan en la p´agina 19. As´ı, contrariamente al procedimiento Globex, mediante la presente invenci´ on es posible encapsular por ejemplo preparaciones a base de calidades de gelatina solubles en agua en fr´ıo o encapsular gelatina como material de relleno. Con independencia de las diferentes densidades del sistema de tres fases, mediante el sistema de congelaci´on por inmersi´ on se consigue la forma esf´erica de las c´apsulas. Si se a˜ naden, por ejemplo, cantidades iguales de plastificante al material de la envoltura y al material de relleno que contiene gelatina, se ajusta al secar una humedad residual constante de toda la c´apsula. Los rellenos “s´olidos” con materiales vehiculantes hidr´ ofilos en c´apsulas antes mencionados ofrecen la posibilidad de liberar retardadamente el f´ armaco. As´ı, por ejemplo, utilizando calidades especiales de gelatina para preparaciones de relleno que posean un punto de reblandecimiento superior a 37◦ C, se puede formular una matriz para el f´ armaco cuya degradaci´on tenga lugar de manera regulada en el tiempo. Los denominados rellenos “s´olidos” son apropiados adem´ as para contener emulsiones estables, f´armacos disueltos en agua o microc´apsulas. Adem´as se pueden a˜ nadir a masas de gelatina blanda usuales aditivos, en especial macromol´eculas pol´ımeras, para regular la liberaci´ on del f´ armaco (liberaci´ on controlada) desde la masa de relleno: Pueden emplearse, por ejemplo, alginatos, pectinas, geles de alginato termorreversibles, agar-agar, alb´ uminas, case´ına, prote´ınas vegetales, goma ar´ abiga, xantano, tragacanto, quitosano, polietilenglicol, almidones naturales y modificados, maltodextrina, metilcelulosa, ´eteres de celulosa-polisac´aridos, carboximetilcelulosas, carboximetilcelulosas eterificadas, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxiprolpilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, poli(alcohol vin´ılico), polivinilpirrolidona, poli(´ acido acr´ılico), copol´ımeros de ´acido metacr´ılico y ´esteres de ´acido metacr´ılico, aldosas tales como xilosa, citral, en diferentes proporciones y mezclas entre s´ı. Adem´as, para retardar o regular la liberaci´ on del f´ armaco desde las c´apsulas de gelatina de acuerdo con la invenci´on tambi´en se puede llevar a cabo ventajosamente una reticulaci´ on controlada de la envoltura de gelatina. Son apropiados para ello en especial aldeh´ıdos no t´ oxicos tales como por ejemplo xilosa u otras aldosas o citral. Despu´es de la administraci´on de tales c´ apsulas con envolturas reticuladas se forma en el medio fisiol´ ogico una envoltura de difusi´ on. Por medio del grado de reticulaci´ on de los componentes de la envoltura de la c´ apsula, en el cual puede influirse por ejemplo a trav´es de la cantidad de xilosa a˜ nadida, se pueden conseguir los m´ as diversos perfiles de liberaci´on del f´ armaco. Como gas licuado a muy baja temperatura es apropiado cualquier gas licuado en el cual la masa de gelatina solidifique instant´ aneamente y que no deje ning´ un residuo nocivo sobre o en la c´ apsula de gelatina blanda. Es especialmente preferido nitr´ ogeno l´ıquido. Mediante la anteriormente mencionada con-

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gelaci´on instant´ anea, durante el r´ apido paso, forzado de manera instant´ anea, de la masa de gelatina desde el estado de sol hasta el estado de gel, se forma un esqueleto de gelatina amorfa. Tales esqueletos de gelatina se caracterizan, por ejemplo, por un tiempo de disoluci´ on m´ as r´apido en comparaci´on con c´apsulas de gelatina convencionales con la misma calidad de gelatina. Otros l´ıquidos a muy baja temperatura que pueden ser apropiados para el procedimiento de acuerdo con la invenci´on son, por ejemplo, gases licuados, por ejemplo arg´ on o aire l´ıquido. Por consiguiente, con el procedimiento de acuerdo con la invenci´ on pueden fabricarse c´apsulas de gelatina blanda que pueden utilizarse como medicamentos, como alimentos diet´eticos, o en la cosm´etica (por ejemplo c´apsulas que contienen aceite de ba˜ no o c´ apsulas con concentrados de sustancias activas). Adem´as, en la fabricaci´ on de acuerdo con la invenci´on desaparece la utilizaci´on de rodillos conformadores de precisi´on, caros y proprensos a presentar problemas. La t´ecnica es tan sencilla que s´ olo se necesita un peque˜ no gasto en aparatos y en las medidas t´ecnicas de procedimiento, y el saber t´ecnico necesario es sustancialmente m´as sencillo de adquirir. No se producen grandes cantidades de desechos de gelatina. Puede prescindirse de la costosa climatizaci´on de las zonas de fabricaci´ on. La c´apsula de gelatina resultante no presenta costuras. Yuxtaponiendo varios aparatos de producci´ on se puede incrementar el rendimiento horario casi a voluntad. Como ventaja esencial, en el procedimiento de acuerdo con la invenci´ on se suprime la purificaci´on de las c´apsulas de gelatina blanda del aceite (aceite de separaci´on entre rodillos y cintas de gelatina o aceite de parafina del ba˜ no de ca´ıda) adherido, que es necesario en todos los procedimientos seg´ un el estado de la t´ecnica conocidos. Por consiguiente, puede ahorrarse el gasto en aparatos necesario de acuerdo con el estado de la t´ecnica. La problem´ atica que se origina al tratar con disolventes perjudiciales para la salud y ecol´ogicamente cuestionables c´apsulas de gelatina blanda que contienen f´ armacos, y en la eliminaci´ on del disolvente del aire de salida, desaparece por completo con el procedimiento propuesto. Adem´ as, los l´ıquidos a muy baja temperatura apropiados empleados, tales como por ejemplo nitr´ ogeno l´ıquido, son completamente inertes qu´ımicamente. Ejemplo 1: Masa de preparaci´ on para la envoltura: Gelatina 250 Bloom 2,5 partes Glicerol (al 85%) 1 parte Agua 6,5 partes Masa de preparaci´ on para el relleno: Acetato de D,L-alfa-tocoferol 1 parte Aceite de haba de soja 1 parte Se hincha previamente el granulado de gelatina durante 30 minutos y a continuaci´ on se dinade glicerol con agitaci´on. suelve a 60◦ C. Se a˜ Despu´es de desgasificar a vac´ıo se trasfiere la masa obtenida al recipiente de dep´ osito calentado a 60◦ C 11 del dispositivo de doble boquilla descrito en la figura 1. En el recipiente de 5

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dep´ osito 2, asimismo calentado a 60◦ C, se llena la soluci´on del acetato de tocoferol en aceite de haba de soja calentado a la misma temperatura. A trav´es del tubo de camisa 8 se aporta la soluci´on de gelatina de manera tal que puede envolver a trav´es de la camisa de boquilla 5 el material de relleno que sale del cabezal de boquilla interno 6. A trav´es del tubo de conducci´ on 4 se a˜ nade dosificadamente el material de relleno. Se estrangulan acompasadamente c´apsulas con una dosis de 150 mg de acetato de tocoferol por c´ apsula, y se dejan caer en el ba˜ no de inmersi´on lleno con nitr´ ogeno l´ıquido. Se solidifican inmediatamente adquiriendo forma esf´erica y se transportan mediante una cinta transportadora a un recipiente de recogida. Despu´es de descongelarse, se secan de manera en s´ı conocida hasta una humedad residual de 7 a 8% (1-2 horas de presecado en un secadero volteador, despu´es secado en secadero por circulaci´ on de aire hasta 7-8% de humedad residual). Ejemplo 2: Componentes de la envoltura de la c´ apsula:

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Gelatina 160 Bloom 30 partes Glicerol 15 partes Oxido de hierro 0,1 partes Agua 54,9 partes El material de la envoltura de la c´ apsula se prepara como en el Ejemplo 1, suspendiendo el ´oxido de hierro en la soluci´ on. Para el material de relleno se mezcla el polietilenglicol 4000 con polietilenglicol 400 y se calienta a 60◦C. Se suspenden en ello Aerosil y la sustancia activa. Ambas mezclas se llenan en los respectivos recipientes de dep´ osito, que se calientan a 60◦ C. Componentes del relleno: Polietilenglicol 400 90 partes Polietilenglicol 4000 2 partes Aerosil 8 partes 25 mg de Indometacina El f´ armaco se mezcla homog´eneamente con la masa vehiculante y se moldea de manera an´aloga al Ejemplo 1 en un ba˜ no de nitr´ ogeno l´ıquido para dar c´ apsulas con un contenido de 25 mg de Indometacina.

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REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para fabricar c´ apsulas de gelatina blanda por un procedimiento de goteo, revistiendo el material de relleno con una masa de gelatina blanda, e introduci´endolo en un ba˜ no de enfriamiento para consolidar la masa de gelatina, caracterizado porque para la conformaci´ on se utiliza un ba˜ no de enfriamiento que contiene un gas licuado a muy baja temperatura, el cual no deja sobre la c´ apsula de gelatina blanda ning´ un residuo biol´ ogicamente cuestionable o perjudicial. 2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque se emplea un gas licuado con un intervalo de ebullici´ on de -70◦C a -220◦C. 3. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado porque como gas licuado se emplea aire l´ıquido. 4. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado porque se emplea nitr´ ogeno l´ıquido. 5. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el material de relleno se selecciona del grupo consistente en: f´ armacos, sustancias activas, alimentos diet´eticos, cosm´eticos, sustancias l´ıquidas, sustancias pastosas, sustancias con componentes suspendidos, emulsiones, sustancias microencapsuladas; as´ı como sus mezclas. 6. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se a˜ nade una sustancia activa tanto a la envoltura de gelatina como al material de relleno, o se a˜ nade en calidad de material de relleno. 7. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 6, caracterizado porque se a˜ nade al material de relleno, o en calidad de material de relleno, una sustancia activa distinta que a la envoltura de gelatina. 8. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1,caracterizado porque se a˜ nade al material de relleno un plastificante seleccionado del grupo consistente en: glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, sorbitol, mezclas de sorbitano; as´ı como sus mezclas. 9. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 8,

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caracterizado porque el material de relleno y la envoltura de gelatina contienen el plastificante en concentraci´on aproximadamente igual. 10. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se emplea como gelatina una gelatina formadora de sol-gel con un ´ındice de Bloom de aproximadamente 50 a 300 unidades Bloom. 11. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 10, caracterizado porque se utiliza una gelatina seleccionada del grupo consistente en: gelatina fraccionada, derivados de gelatina, hidrolizados de col´ageno; as´ı como sus mezclas. 12. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque se a˜ naden al material de relleno sustancias que posibilitan una liberaci´on controlada desde el material de relleno, seleccion´ andose las sustancias del grupo consistente en: derivados de a´cido poli- y metacr´ılico, alginatos, aldosas, citral, derivados de celulosa, polietilenglicol, poli(alcohol vin´ılico), polivinilpirrolidona, agar-agar, pectinas; as´ı como sus mezclas, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polimetacrilatos reticulados con compuestos azo, copol´ımeros de poliuretano y az´ ucar, siendo apropiados como componente de az´ ucar, en especial, galactomananos olig´ omeros o derivados de galactomananos olig´ omeros, que luego se reticulan con diisocianatos alif´ aticos, derivados de galactomananos tales como etil o acetilgalactomananos, polisac´aridos reticulados con a´cido ad´ıpico. 13. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 8-12, caracterizado porque se emplea como material de relleno un f´ armaco. 14. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 8-12, caracterizado porque se emplea como material de relleno un alimento diet´etico. 15. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 8-12, caracterizado porque se emplea como material de relleno un cosm´etico. 16. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque se mezcla la masa de gelatina blanda con una sustancia resistente al jugo g´ astrico, usual, y/o se provee a la c´apsula de gelatina blanda de un revestimiento resistente al jugo g´ astrico.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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