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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 205 433

51 Int. Cl. : A61K 9/00

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud: 98830702 .1

86 Fecha de presentación: 23.11.1998

87 Número de presentación de la solicitud: 1004292

87 Fecha de publicación de la solicitud: 31.05.2000

54 Título: Procedimiento para la preparación de un granulado efervescente.

73 Titular/es: E-PHARMA TRENTO S.p.A.

Via Provina, 2 38040 Frazione Ravina, Trento, IT

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Andreatta, Paolo

01.05.2004

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

ES 2 205 433 T3

01.05.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 205 433 T3 DESCRIPCIÓN Procedimiento para la preparación de un granulado efervescente. 5

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un granulado efervescente, con el granulado obtenido y con las formas farmacéuticas que lo contienen. Más particularmente, la presente invención se refiere a una mejora del procedimiento para preparar granulados efervescentes descrito en el documento EP-A-0 673 644.

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Específicamente, el procedimiento descrito en el documento mencionado anteriormente comprende las etapas de a) aplicación a un lecho fluido de un flujo de aire con una humedad entre 0 y 1,0 g/kg, b) pulverización con agua o una solución acuosa de la mezcla de ingredientes ácidos y básicos para formar un sistema efervescente con el objetivo de realizar la granulación a una temperatura entre 30 y 90ºC, evaporando el agua pulverizada de las partículas que se van a granular antes de que tenga lugar la reacción efervescente pero después de la granulación, c) continuación de la pulverización y evaporación mencionadas hasta que se logren los gránulos del tamaño deseado y d) secado de los gránulos así obtenidos hasta una humedad comprendida entre 0 y 1% en peso. Sin embargo, se ha observado que en dicho procedimiento tiene una importancia capital el mantenimiento de una temperatura esencialmente constante durante el procedimiento de granulación. Más particularmente, los inventores de la presente invención han observado que, una vez establecida la temperatura de granulación apropiada, y ésta puede variar de un caso a otro, en función de la composición inicial que se va a granular, si la temperatura aumenta en una cuantía superior a unos 2ºC, tiene lugar una agregación subóptima de las partículas y no se forma la granulación (Ejemplo comparativo 2) en tanto que si la temperatura desciende en una cuantía superior a unos 2ºC, se produce un empaquetamiento súbito de la composición a granular, que adopta el aspecto de una masa esponjosa que no puede ser ulteriormente procesada (Ejemplo comparativo 1). La patente WO-A-95 07070 se refiere a un material granulado efervescente para una preparación farmacéutica que contiene bicarbonato cálcico y ácido cítrico, en la que de 5 a 20 partes, en peso, del ácido total proporcionado por la reacción con el carbonato de calcio han sido sustituidas al menos por una de ácido málico, ácido glucónico, ácido láctico y sus sales. La patente EP-A-0 624 364 se refiere a una formulación farmacéutica de al menos una sustancia sensible a los álcalis con un sistema efervescente cuyo componente carbonato está embebido al menos en un ácido orgánico comestible y preferentemente está recubierto por dicho ácido orgánico o por otro ácido. Más particularmente la sustancia activa está embebida al menos en uno de los siguientes compuestos: un ácido orgánico comestible, un alcohol de alta graduación, un hidrocoloide o polivinilpirrolidona de cadena relativamente larga, preferentemente cubierta al menos por uno de los compuestos mencionados. La zona de contacto entre la sustancia activa y el sistema efervescente debe tener un pH no superior a 4,5. Tanto el sistema de partículas efervescentes como la sustancia activa, que están embebidas u opcionalmente cubiertas de esta forma, pueden ser aplicadas a cristales transportadores del mismo u otro ácido. El ácido proporcionado para la imbibición o cubierta puede contener 0,1 a 3 mg de ácido etilendiaminotetraacético por comprimido. La patente EP-A-0 670 160 se refiere a un producto granulado con un sistema efervescente que comprende sustancias farmacéuticamente activas sensibles al ácido, por ejemplo beta carotenos, cimetidina, ranitidina o cisaprida, especialmente útil para evitar la acción antiácida, con una capacidad de unión a los ácidos inferior a unos 5 mEq, en un peso de 1,6 a unos 2,3 gramos. Los gránulos efervescentes se forman a partir de cristales transportadores de al menos un ácido orgánico comestible, preferentemente ácido cítrico, y se presentan como un producto granulado, separado de la sustancia farmacológicamente activa, recubiertas al menos con una capa de una sustancia neutra soluble en agua, que puede causar una depresión del punto de fusión de los granos ácidos en su superficie, como, por ejemplo, un polímero hidrosoluble, un alcohol de alto grado, un hidrato de carbono y/o un hidrocoloide. Un segundo recubrimiento contiene al menos una parte del carbonato o bicarbonato del metal alcalino o alcalinotérreo proporcionado para la dosificación total.

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Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un granulado efervescente según la reivindicación 1. 60

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A lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones que siguen a la misma, la expresión “esencialmente constante” significa que la temperatura predeterminada se mantiene dentro de un rango aproximado de ± 2ºC. La expresión “características deseadas” del granulado significa una humedad residual inferior a 0,5%, un tamaño medio de las partículas entre 200 y 400 µ, con menos del 15% de las partículas de un tamaño inferior a 75µ y menos del 15% de más de 500 µ, un tiempo de flujo del granulado (100 g) a través de un embudo de vidrio (con una inclinación de 60º de las paredes y un diámetro de salida de 9 mm) inferior a 15 segundos, y preferentemente inferior a 10 segundos, una tangente del ángulo de reposo inferior a 1, un índice de Carr inferior a 20 y un peso específico aparente inferior a 1,0 g/ml. 2

ES 2 205 433 T3 La expresión “solución acuosa” también alude a las emulsiones. Son ejemplos de ingredientes activos adecuados del sistema efervescente los ácidos y oxiácidos mono y dicarboxílicos, las sales de ácidos orgánicos y las sales de ácidos inorgánicos. 5

Son ejemplos típicos de ácidos monocarboxílicos los ácidos láctico y ascórbico. Son ejemplos típicos de ácidos dicarboxílicos los ácidos tartárico, fumárico, málico, succínico, adípico y maleico. 10

Un ejemplo típico de ácido tricarbóxílico es el ácido cítrico. Un ejemplo típico de sal de ácido orgánico es el citrato monosódico. Un ejemplo típico de sal de ácido inorgánico es el fosfato sódico hidrogenado.

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Ejemplos de los ingredientes básicos adecuados mencionados son los carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos y mezclas de los mismos. 20

Ejemplos típicos de los mencionados ingredientes básicos son el carbonato de sodio, el carbonato de magnesio, el bicarbonato sódico, el carbonato potásico el carbonato de calcio y el carbonato de magnesio. Preferentemente, el flujo de aire en la etapa I debe ser superior a 1.000 m3 /hora por 100 kg de la mezcla a granular. Es incluso más idóneo que dicho flujo sea superior a 2.500 m3 /hora.

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En general, la temperatura del aire durante la etapa I debe estar comprendida entre 40 y 80ºC, determinándose su valor para cada caso particular en función de la temperatura de granulación preseleccionada. Ventajosamente, la temperatura del aire debe ser aproximadamente de 10 -20ºC superior a la temperatura de granulación. En otras palabras, la temperatura del aire es aproximadamente de 10 a 20ºC superior a la temperatura de la mezcla sometida a granulación.

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La humedad del aire introducido en el granulador preferentemente debe ser inferior a 2 g/kg y más preferentemente inferior a 1 g/kg. 35

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Típicamente, la temperatura de la mencionada mezcla durante la granulación debe estar entre 30 y 60ºC. Preferentemente estará entre 30 y 40ºC. Cuando se lleva a cabo la granulación pulverizando una solución acuosa, el soluto de la solución se elige entre el grupo que comprende diluyentes como, el sorbitol, el manitol, la lactosa, la sacarosa, la glucosa y la fructosa, aglutinantes como, la polivinilpirrolidona y el sorbitol, edulcorantes como la sacarina sódica, el aspartamo, el acesulfamo K, el ciclamato sódico y la sacarosa, agentes antiespumosos como el dimetil polisiloxano, agentes humectantes como el monopalmitato de sacarosa, lauril sulfato sódico, docusato sódico, los ésteres de sorbitan, el hexametafosfato sódico, los colorantes orgánicos e inorgánicos y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos de las mezclas de las soluciones mencionadas son las que comprenden sacarina sódica, docusato sódico, sorbitol, monopalmitato de sacarosa, polivinilpirrolidona, amarillo Sunset y mezclas de los mismos. Preferentemente, la temperatura del agua o de la solución para la pulverización estará comprendida entre 30 y 50ºC.

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El flujo del agua o de la solución de pulverización preferentemente estará comprendido entre 100 y 2.000 ml/min, e incluso preferentemente más, entre 500 y 1.500 ml/min. A su vez, el mencionado flujo debe tener una presión de 2 a 4 atmósferas. La cantidad de agua utilizada para la granulación es preferentemente entre el 2 y el 10%, en peso, con respecto a la masa a granular. Generalmente, el granulado efervescente preparado según se describe más arriba se mezcla a continuación en una mezcladora rotatoria con los ingredientes farmacológicamente activos y con los ingredientes inactivos apropiados, con el fin de preparar formas farmacéuticas efervescentes típicamente como granulados o comprimidos.

60

Las características de la mezcla así obtenida son las siguientes (antes de formar los comprimidos): humedad residual inferior al 1,0%, 65

tiempo de flujo del granulado (fluidez) a través de un embudo de vidrio (paredes inclinadas 60º y diámetro de salida de 9 mm) inferior a 15 segundos, tangente del ángulo de reposo inferior a 1, 3

ES 2 205 433 T3 índice de Carr inferior a 20 y fuerza de expulsión de los comprimidos de la matriz inferior a 400 N, lo que indica una buena lubricación. 5

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En una incorporación alternativa de la presente invención, los ingredientes activos que son estables al menos hasta a 50ºC y no se oxidan con el aire, por ejemplo, el paracetamol, pueden añadirse a la mezcla que comprende al menos un ingrediente ácido y uno básico incluso antes de comenzar el procedimiento de granulación. Además, se ha observado que cuando el ingrediente ácido usado para formar el granulado efervescente es el ácido cítrico, es necesario usar una primera porción cuyas partículas tengan un tamaño inferior a 100 µ (lo que es referido más adelante como (“ácido cítrico en polvo”) y una segunda porción cuyas partículas tengan un tamaño entre 200 y 400 µ (lo que es referido más adelante como “ácido cítrico en forma cristalina”). La razón para ello es que los inventores de la presente invención han observado que cuando el ácido cítrico usado está siempre en forma de polvo se obtiene un granulado poco fluido. Más aún, cuando dicho granulado se utiliza para preparar comprimidos se requiere una elevada fuerza media de compresión (90 KN) y durante la etapa de expulsión del comprimido de la matriz se observa el fenómeno de la separación de una parte del recubrimiento (“capping”) (Ejemplo comparativo 4). Por otra parte, cuando todo el ácido cítrico se usa en forma de sal cristalina, se obtiene un granulado del que no se pueden formar comprimidos incluso con una fuerza media de compresión superior a 90 KN (Ejemplo comparativo 3). Preferentemente, la porción de ácido cítrico en polvo debe ser igual al 40-60% del peso.

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Cuando la forma farmacéutica de la presente invención es el comprimido, el punzón y la matriz utilizados se eligen entre aquellos que posibilitan la realización de las incisiones adecuadas en los comprimidos para poder dividirlos; por ejemplo, una incisión media, que facilite la división del comprimido en dos partes. Además de los excipientes habituales, la mencionada forma farmacéutica también puede contener otros ingredientes convencionales, por ejemplo, agentes conservantes como el ácido ascórbico, el benzoato sódico y paraoxibenzoatos, lubricantes como polietilenglicoles (macrogoles, PEG) con un peso molecular entre 4.000 y 8.000, ácido adípico, L-leucina y benzoato sódico, saborizantes y colorantes. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

35

Ejemplo 1 a) Preparación del granulado efervescente

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Se carga en un granulador de lecho fluido (volumen: 1.200 litros) una mezcla constituida por ácido cítrico anhidro en forma cristalina (65 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (65 kg), bicarbonato sódico (50 kg), carbonato sódico anhidro (20 kg) y sorbitol en polvo (87 kg). Se calienta la mezcla a 40ºC y se mantiene en suspensión por medio de un chorro de aire seco (H.R. < 1,0 g/kg, temperatura del aire 60ºC; flujo del aire: 3.000 m3 /hora). La mencionada mezcla se granula a continuación pulverizando una solución acuosa a 40ºC formada con una emulsión constituida por dimeticona (0,5 kg), sacarina sódica (2,5 kg) y agua purificada (14,5 kg). La pulverización se lleva a cabo pasando la solución acuosa (gasto de 1 litro/minuto) a través de las toberas de pulverización (1,0 mm de diámetro) con una presión de 3 atmósferas. La granulación se continua hasta que la temperatura de la mezcla cae a 38ºC y la pulverización con la solución acuosa de granulación se interrumpe hasta que la mezcla alcanza de nuevo una temperatura de 40ºC. Se continua la granulación de esta forma hasta que se consume toda la solución acuosa de granulación. Se seca el granulado por medio de un flujo de aire calentado a 60ºC hasta que la temperatura del aire saliente alcanza la del aire entrante (60ºC). A continuación, se enfrían los gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera con una H.R. ≤ 20g/kg y una temperatura de 18-20ºC.

55

El granulado obtenido tiene las siguientes características:

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65

Humedad residual Tamaño medio de las partículas Fluidez (*)

0,2% 300 µ 6 segundos

(*) Esta fluidez se mide como el tiempo que tarda en fluir el granulado (100 g) a través de un embudo cuyas paredes presentaban una inclinación de 60º y cuyo diámetro de salida es 9 mm.

4

ES 2 205 433 T3 Tangente del ángulo de reposo Índice de Carr Peso específico aparente

0,6 13 0,65 g/ml

5

Finalmente el granulado se estabiliza mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12 horas. b) Preparación de la mezcla antes de formar los comprimidos 10

En primer lugar, se añaden al granulado (294,5 kg) obtenido como se ha descrito previamente en el punto a) ácido ascórbico (5 kg), como ingrediente activo y un saborizante (5 kg). Se remueve la mezcla hasta su homogenización. A continuación, se añade PEG 6000 (5 kg) y se continua removiendo durante otros 5 minutos adicionales. 15

c) Formación de los comprimidos (tableteado) Se forman los comprimidos con la mezcla previamente mencionada, usando una fuerza de 40 KN con lo que se obtienen comprimidos de 4 g, cada uno de los cuales contiene 1,0 g de ácido ascórbico. Dichos comprimidos se empaquetaban según premisas, con una H.R. ≤ 20g/kg a una temperatura de 18-22ºC.

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Ejemplo 2 a) Preparación del granulado efervescente 25

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Se carga en un granulador de lecho fluido (volumen 1.200 litros) una mezcla de paracetamol (50 kg), como ingrediente activo, ácido cítrico anhidro en forma cristalina (50 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (50 kg), bicarbonato sódico (80 kg), carbonato sódico anhidro (20 kg) y sorbitol en polvo (35 kg). Se calienta esta mezcla a 35ºC y se mantiene en suspensión por medio de un chorro de aire caliente (H.R. < 1,0 g/kg, temperatura del aire 55ºC, gasto del flujo de aire = 3.000 m3 /hora). A continuación se granula la mezcla mencionada pulverizando una solución acuosa a 35ºC formada por sorbitol (4,5 kg), sacarina sódica (2,0 kg), docusato sódico (0,5 kg) y agua (10 kg). La pulverización se lleva a cabo pasando la solución acuosa (gasto de 1 litro/minuto) a través de las toberas de pulverización (de 1,2 mm de diámetro) con una presión de 3 atmósferas. Se continua el procedimiento de granulación hasta que la temperatura del polvo descendía a 33ºC y el flujo de pulverización de la solución acuosa de granulación se interrumpe hasta que la mezcla alcanza de nuevo una temperatura de 35ºC. Se continua la granulación de esta forma hasta que se consume toda la solución acuosa de granulación. Se seca el granulado, por medio de un flujo de aire calentado a 55ºC, hasta que la temperatura del aire saliente alcanza la del aire entrante (55ºC). A continuación, se enfrían los gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera con una H.R. ≤ 20g/kg y una temperatura de 18-22ºC.

40

El granulado obtenido tenía las siguientes características:

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Humedad residual Tamaño medio de las partículas Fluidez Tangente del ángulo de reposo Índice de Carr Peso específico aparente

0,3% 350 µ 8 segundos 0,65 14 0,760 g/ml

Finalmente, el granulado se estabiliza mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12 horas. 55

b) Preparación de la mezcla antes de formar los comprimidos En primer lugar se añade al granulado (297,4 kg) obtenido según se ha descrito en el apartado a) un compuesto saborizante (3 kg). Se remueve la mezcla hasta su homogenización. A continuación, se añade PEG 6000 (5 kg) y se continua removiendo durante otros 5 minutos adicionales.

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65

c) Formación de los comprimidos (tableteado) Se forman los comprimidos con la mezcla previamente mencionada usando una fuerza de 60 KN con lo que se obtienen comprimidos de 3 g, cada uno de los cuales contiene 0,5 g de paracetamol. Dichos comprimidos se empaquetaban según premisas con una H.R. ≤ 20g/kg, a una temperatura de 18-22ºC.

5

ES 2 205 433 T3 Ejemplo 3 a) Preparación del granulado efervescente 5

Se carga en un granulador de lecho fluido (volumen 1.200 litros) una mezcla de ácido cítrico anhidro en forma cristalina (84 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (36 kg), bicarbonato sódico (59,8 kg), carbonato potásico anhidro (15 kg) y sorbitol en polvo (90 kg). Se calienta esta mezcla a granular a 40ºC y se mantiene en suspensión por medio de un chorro de aire caliente (H.R. < 1,0 g/kg, temperatura del aire 60ºC, gasto del chorro de aire = 3.000 m3 /hora).

10

A continuación se granula la mencionada mezcla, pulverizando una solución acuosa a 40ºC formada por tartrazina (0,15 kg), como colorante artificial, sacarina sódica (2,0 kg) y agua (10 kg). La pulverización se lleva a cabo pasando la solución acuosa (gasto de 1 litro/ minuto) a través de las toberas de pulverización (de 1,0 mm de diámetro) con una presión de 3 atmósferas. Se continua el procedimiento de granulación hasta que la temperatura del polvo desciende a 38ºC, y el flujo de pulverización de la solución acuosa de granulación se interrumpe hasta que la mezcla alcanza de nuevo una temperatura de 40ºC. Se continua la granulación de esta forma hasta que se consume toda la solución acuosa para la granulación.

15

20

Se seca el granulado por medio de un flujo de aire calentado a 60ºC hasta que la temperatura del aire saliente alcanza la del aire entrante (60ºC). A continuación, se enfrían los gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera con una H.R. ≤ 20g/kg y una temperatura de 18-22ºC. El granulado obtenido tiene las siguientes características: Humedad residual Tamaño medio de las partículas Fluidez Tangente del ángulo de reposo Índice de Carr Peso específico aparente

25

30

0,18% 340 µ 7 segundos 0,55 12 0,78 g/ml

Finalmente el granulado se estabilizaba mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12 horas. 35

b) Preparación de la mezcla antes de formar los comprimidos

40

En primer lugar, se añade al granulado (286,95 kg) obtenido según se ha descrito en el apartado a), ácido ascórbico (100 kg), saborizante (5 kg) y rojo raíz de remolacha (Betanina) (3 kg) como colorante. Se remueve la mezcla hasta su homogenización. A continuación, se añade leucina en polvo (5 kg) y se continua removiendo durante otros 5 minutos adicionales. c) Formación de los comprimidos (tableteado)

45

Se forman los comprimidos con la mezcla previamente mencionada usando una fuerza de 40 KN con lo que se obtienen comprimidos de 4 g, cada uno de los cuales contiene 1,0 g de ácido ascórbico. Dichos comprimidos se empaquetaban según premisas con una H.R. ≤ 20g/kg, a una temperatura de 18-22ºC. Ejemplo 4

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a) Preparación del granulado efervescente

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Se carga en un granulador de lecho fluido (volumen 1.200 litros) una mezcla de paracetamol (50 kg), como ingrediente activo, ácido cítrico anhidro en forma cristalina (50 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (57,8 kg), bicarbonato sódico (120 kg), sacarina sódica (4,0 kg) y sorbitol en polvo (54 kg). Se calienta esta mezcla a 35ºC y se mantiene en suspensión por medio de un chorro de aire caliente (H.R. < 1,0 g/kg, temperatura del aire 55ºC, gasto del chorro de aire = 3.000 m3 /hora). A continuación se granula la mezcla mencionada pulverizando una solución acuosa a 35ºC formada por monopalmitato de sacarosa (0,1 kg), polivinilpirrolidona (0,1 kg) y agua (10 kg). La pulverización se lleva a cabo pasando la solución acuosa (flujo de 1 litro/ minuto) a través de las toberas de pulverización (de 1,2 mm de diámetro), con una presión de 3 atmósferas. Se continua el procedimiento de granulación hasta que la temperatura del polvo desciende a 33ºC y el flujo de pulverización de la solución acuosa de granulación se interrumpe hasta que la mezcla alcanza de nuevo una temperatura de 35ºC. Se continúa la granulación de esta forma hasta que se consume toda la solución acuosa de granulación.

65

Se seca el granulado por medio de un flujo de aire calentado a 55ºC hasta que la temperatura del aire saliente alcanza la del aire entrante (55ºC). A continuación, se enfrían los gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera con una H.R. ≤ 20g/kg y una temperatura de 18-22ºC. 6

ES 2 205 433 T3 El granulado así obtenido presenta las siguientes características: Humedad residual Tamaño medio de las partículas Fluidez Tangente del ángulo de reposo Índice Carr Peso específico aparente

5

10

0,32% 360 µ 7 segundos 0,62 16 0,66 g/ml

Se estabiliza el granulado mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12 horas. 15

b) Preparación de la mezcla antes de formar los comprimidos En primer lugar se añade al granulado (336 kg) obtenido según se ha descrito en el apartado a) un saborizante (4 kg). Se remueve la mezcla hasta su homogenización.

20

c) Formación de los comprimidos (tableteado) Se forman los comprimidos con la mezcla previamente mencionada usando una fuerza de 50 KN con lo que se obtienen comprimidos de 3 g, cada uno de los cuales contiene 0,5 g de paracetamol. Dichos comprimidos se empaquetan según premisas con una H.R. ≤ 20g/kg, a una temperatura de 18-22ºC.

25

Ejemplo 5 a) Preparación del granulado efervescente 30

Se carga en un granulador de lecho fluido (volumen 1.200 litros) una mezcla de carbonato cálcico (125 kg), como ingrediente activo, ácido cítrico anhidro en forma cristalina (120 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (80 kg), bicarbonato sódico (80 kg), carbonato sódico anhidro (20 kg), sorbitol en polvo (7,8 kg) y manitol (3,5 kg). Se calienta esta mezcla a 45ºC y se mantiene en suspensión por medio de un chorro de aire caliente (H.R. < 1,0 g/kg, temperatura del aire 70ºC, gasto del chorro de aire = 3.000 m3 /hora).

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45

A continuación se granula la mezcla mencionada pulverizando una solución acuosa a 45ºC formada por sacarina sódica (2,0 kg), polivinilpirrolidona (0,025 kg), amarillo Sunset (0,025 kg), como colorante, y agua (20 kg). La pulverización se lleva a cabo pasando la solución acuosa (gasto de 0,5 litros/minuto) a través de las toberas de pulverización (de 1,0 mm de diámetro) con una presión de 3 atmósferas. Se continua el procedimiento de granulación hasta que la temperatura del polvo desciende a 43ºC, interrumpiendo el flujo de pulverización de la solución acuosa de granulación hasta que la mezcla alcanza de nuevo una temperatura de 45ºC. Se continúa la granulación de esta forma hasta que se consume toda la solución acuosa de granulación. Se seca el granulado por medio de un flujo de aire calentado a 70ºC hasta que la temperatura del aire saliente alcanza la del aire entrante (70ºC). A continuación, se enfrían los gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera con una H.R. ≤ 20g/kg y una temperatura de 18-22ºC. El granulado así obtenido presenta las siguientes características:

50

55

60

Humedad residual Tamaño medio de las partículas Fluidez Tangente del ángulo de reposo Índice Carr Peso específico aparente

0,4% 320 µ 9 segundos 0,65 18 0,59 g/ml

Finalmente el granulado se estabiliza mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12 horas. b) Preparación del comprimido efervescente

65

En primer lugar se añade al granulado (338,5 kg) obtenido según se ha descrito en el apartado a) un compuesto aromatizante (4 kg). Se remueve la mezcla hasta su homogenización. A continuación, se añade PEG 6000 (7,5 kg) y se continua removiendo durante otros 5 minutos adicionales.

7

ES 2 205 433 T3 c) Formación de los comprimidos (tableteado)

5

Se forman los comprimidos con la mezcla previamente mencionada usando una fuerza media de 50 KN con lo que se obtienen comprimidos de 7 g, cada uno de los cuales contiene 2,5 g de carbonato cálcico. Dichos comprimidos se empaquetaban según premisas con una H.R. ≤ 20g/kg, a una temperatura de 18-22ºC. Ejemplo comparativo 1

10

El procedimiento se realiza como en el Ejemplo 3a) excepto que el flujo de la solución acuosa pulverizada para la granulación no se interrumpe y la temperatura cae gradualmente. Antes de haberse agotado la solución de pulverización se observa, a 25ºC, un brusco empaquetamiento de la masa a granular. El producto se saca del granulador en forma de masa esponjosa y no es posible continuar la granulación. Ejemplo comparativo 2

15

El procedimiento se realiza como en el Ejemplo 3 a), excepto que la temperatura de granulación se deja aumentar gradualmente hasta 60ºC. A 55ºC no se observa ninguna agregación adicional de las partículas. Ejemplo comparativo 3 20

El procedimiento se realiza como en los Ejemplos 4 a) y b) excepto que se carga en el granulador una mezcla formada por paracetamol como ingrediente activo (50 kg), ácido cítrico anhidro en forma cristalina (107,8 kg), bicarbonato sódico (120 kg), sacarina sódica (4 kg), sorbitol en polvo (54 kg), monopalmitato de sacarosa (0,1 kg) y polivinilpirrolidona (0,1 kg) y se granula después la mezcla pulverizando con agua (10 kg). 25

El granulado obtenido tiene las mismas características que el que se obtiene en el Ejemplo 4 salvo por un mayor tamaño medio de las partículas (400-600 µ). 30

Con la mezcla preparada como se describe en el Ejemplo 4b) no se pueden formar comprimidos incluso con una fuerza superior a 90 KN. Ejemplo comparativo 4 a) Preparación del granulado efervescente

35

Se realiza el procedimiento como en el Ejemplo 5 a) excepto que la mezcla a granular que se carga en el granulador está formada por carbonato cálcico (125 kg), como ingrediente activo, ácido cítrico anhidro en polvo (200 kg), sorbitol en polvo (7,8 kg), manitol en polvo (3,5 kg), sacarina sódica (2,0 kg), polivinilpirrolidona (0,1 kg) y amarillo Sunset (0,025 kg), como colorante, y se granula a continuación mediante pulverización con agua (20 kg). 40

El granulado así obtenido tiene las siguientes características:

45

50

Humedad residual Tamaño medio de las partículas Fluidez Tangente del ángulo de reposo Índice de Carr Peso específico aparente

0,4% 120 µ no fluye 1,1 32 0,40 g/ml

b) Preparación de la mezcla antes de formar los comprimidos 55

El procedimiento se realiza como se describe en el Ejemplo 5 b) La mezcla así obtenida tiene las siguientes características:

60

Humedad residual Fluidez Tangente del ángulo de reposo Índice de Carr

0,6% no fluye 1,1 31

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ES 2 205 433 T3 c) Formación de los comprimidos (tableteado)

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La mezcla mencionada se comprime con una fuerza de 90 KN con lo que se forman comprimidos de 7,0 gramos que contienen 2,5 g de carbonato cálcico cada uno. Estos comprimidos, con una dureza superior a 70 N cada uno presentan el fenómeno de la separación del recubrimiento durante la etapa de expulsión del comprimido de la matriz.

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ES 2 205 433 T3 REIVINDICACIONES

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1. Procedimiento para la preparación de granulado efervescente a partir de una mezcla que comprende, al menos, un ingrediente ácido y un ingrediente básico, adecuada para la formación de un sistema efervescente en el que dicha mezcla es granulada con agua en un granulador de lecho fluido, a través de las siguientes etapas: I. alimentación del granulador mencionado con un flujo de aire a una temperatura predeterminada y con una humedad comprendida entre 0 y 2 g/kg;

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II. humedecimiento de la mencionada mezcla, que comprende al menos un ingrediente ácido y un ingrediente básico, mediante pulverización con agua o con una solución acuosa o una emulsión; III. evaporación del agua pulverizada de la mencionada mezcla y

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IV. repetición de las etapas I y II hasta que se forme un granulado que contenga una humedad residual inferior a 0,5%, un promedio del tamaño de las partículas entre 200 y 400 µ, con menos del 15% de las partículas de un tamaño inferior a 75 µ y menos del 15% superior a 500µ, un tiempo de flujo del granulado (100 g) a través de un embudo (paredes inclinadas 60º y diámetro de salida de 9 mm) inferior a 15 segundos, preferentemente menos de 10 segundos, una tangente del ángulo de reposo inferior a 1, un índice de Carr inferior a 20 y un peso específico aparente inferior a 1,0 g./ml caracterizado porque

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las etapas II, III y IV se llevan a cabo a una temperatura predeterminada en función de la composición que se va a granular y porque dicha temperatura se mantiene en un rango de ± 2ºC. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa I, dicho flujo de aire es superior a 1.000 m3 /hora por 100 kg de mezcla a granular.

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3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque en la etapa I, la temperatura del aire está comprendida entre 40 y 80ºC. 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la humedad del aire que se introduce en el granulador es inferior a 2 g/kg. 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque durante la granulación la temperatura de dicha mezcla está comprendida entre 30 y 60ºC.

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6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura del agua o la solución de pulverización está comprendida entre 30 y 50ºC. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 6, caracterizado porque dicho flujo de agua o de solución de pulverización es de 100 a 2.000 ml/min.

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8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 7, caracterizado porque dicho flujo de agua o de solución de pulverización tiene una presión comprendida entre 2 y 4 atmósferas. 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de agua utilizada para la granulación está comprendida entre el 2 y el 10% en peso, con respecto a la masa que se va a granular.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 10