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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 084 281 kInt. Cl. : A61K 7/06

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 92304042.2 kFecha de presentaci´on : 05.05.92 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 517 371 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 09.12.92

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54 T´ıtulo: Composici´ on para promover el crecimiento del cabello que contiene ´ esteres del ´ acido c´ıtrico.

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73 Titular/es: Unilever N.V.

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72 Inventor/es: Raman, Govindrajan y

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 07.05.91 GB 9109734

Weena 455 NL-3013 AL Rotterdam, NL

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.05.96

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 084 281 T3

01.05.96

Aviso:

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Natraj, Collur Visweswaria

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Esta invenci´on se refiere a composiciones cosm´eticas y farmac´euticas para aplicaci´ on t´ opica a la piel o el cabello de los mam´ıferos, que contienen un ´ester del ´acido c´ıtrico que es capaz de promover el crecimiento del cabello, especialmente el crecimiento del cabello terminal sobre el cuero cabelludo humano. El ciclo de crecimiento del cabello Debe explicarse que en la mayor´ıa de los mam´ıferos, el pelo no crece continuamente sino que experimenta un ciclo de actividad que implica per´ıodos alternantes de crecimiento y reposo. El ciclo de crecimiento del pelo puede ser dividido en tres fases principales, a saber: (i) la fase de crecimiento conocida como an´agena, durante la cual el fol´ıculo piloso penetra profundamente en la dermis, con las c´elulas del bulbo dividi´endose r´apidamente y diferenci´ andose para formar el pelo, (ii) la fase de transici´ on conocida como cat´agena, que es anunciada por el cese de la mitosis y durante la cual el fol´ıculo regresa hacia arriba a trav´es de la dermis y cesa el crecimiento del pelo, (iii) la fase de reposo conocida como tel´ogena, en la que el fol´ıculo regresado contiene un peque˜ no germen secundario con una peque˜ na esfera subyacente de c´elulas papilares d´ermicas fuertemente compactadas. La iniciaci´on de una nueva fase an´ agena es revelada por la r´ apida proliferaci´ on en el germen, la expansi´ on de la papila d´ermica y la elaboraci´on de componentes de la membrana de la base. Despu´es el ciclo del cabello se repite muchas veces hasta que, como consecuencia de la iniciaci´on de la alopecia andr´ ogena, la mayor parte de los fol´ıculos capilares consumen una proporci´ on creciente de su tiempo en la fase tel´ogena y los pelos producidos se vuelven m´as finos, m´ as cortos y menos visibles; esto es conocido como transformaci´on terminal hacia vello. Curas pretendidas de la calvicie Aunque ha habido numerosas reivindicaciones en la literatura cient´ıfica para la protecci´ on o mantenimiento del crecimiento del pelo mediante la aplicaci´on t´ opica de t´ onicos capilares y similares, con la posible excepci´on del minoxidil, ninguna ha demostrado estar suficientemente libre de efectos secundarios cl´ınicos perjudiciales, ya se administre t´opica, oral o sist´emicamente, como para autorizar la explotaci´ on comercial como una medicina exclusiva farmac´eutica ´etica o como producto cosm´etico. Posiblemente, el u ´ nico medio que ha conseguido un ´exito parcial en el crecimiento del cabello sobre la cabeza humana calva o en proceso de calvicie es el trasplante de pelo a las zonas calvas. Sin embargo, esta es una operaci´on extremadamente penosa y no siempre tiene ´exito. Adem´as, es inmediatamente visible para el observador casual que el sujeto ha recibido un trasplante de cabello y pueden ser necesarios muchos meses o incluso a˜ nos antes de que el cabello recrecido, despu´es de esta operaci´on, adquiera un aspecto que sea semejante al del pelo original que

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crece naturalmente. Entre los numerosos estudios sobre el recrecimiento del pelo que se han publicado en la literatura, se incluye el trabajo de Bazzano descrito en la Publicaci´ on Internacional PCT n◦ WO 85/04577. En esta publicaci´ on se describe una composici´ on que es u ´ til para aumentar la velocidad de crecimiento del pelo sobre la piel de un mam´ıfero, prolongando la fase an´ agena del ciclo de crecimiento del pelo y para el tratamiento de diversos tipos de alopecias. La composici´on en cuesti´on contiene un carbamato de pirimidina. Tambi´en se ha comunicado en la Patente U.S. 4.139.619 de Chidsey, asignada a la Upjohn Company, que una composici´ on t´ opica que comprende minoxidil como base libre o como sal de adici´ on de a´cido de la misma o ciertas iminopirimidinas relacionadas espec´ıficas, es u ´til para estimular la conversi´on del vello para que crezca como cabello terminal, as´ı como para aumentar la velocidad de crecimiento del cabello terminal. A pesar de la aparente estimulaci´on del crecimiento o recrecimiento del cabello comunicada independientemente por Bezzano y Chidsey, como consecuencia de la aplicaci´on t´ opica de minoxidil o de compuestos relacionados, existe una preocupaci´ on general sobre los efectos secundarios sist´emicos que puedan producirse, en particular despu´es de la aplicaci´on t´ opica de minoxidil. Por lo tanto, en general se admite en la literatura m´edica que los efectos secundarios del minoxidil administrado por v´ıa oral son muy serios e incluyen la retenci´on de fluidos, taquicardia, dispnea, ginecomastia, fatiga, nauseas y cardiotoxicidad. Tambi´en hay evidencia de que se han experimentado ciertos efectos secundarios despu´es de la aplicaci´on t´ opica de minoxidil. Como resultado de un programa de escrutinio y selecci´on de sustancias por su utilidad para tratar o prevenir las fotolesiones de la piel despu´es de una exposici´ on excesiva a la luz solar, hemos descubierto que ciertos ´esteres del ´acido c´ıtrico, especialmente el citrato de tributilo, eran particularmente eficaces a este respecto. As´ı, se han observado ciertas respuestas inesperadas que sugirieron que estas sustancias tambi´en pod´ıan ser capaces de promover el crecimiento del pelo. Este hecho fu´e sometido a ensayo y se obtuvieron evidencias que sustanciaban esta hip´ otesis. Por consiguiente, esta invenci´on se refiere a composiciones que contienen ciertos ´esteres del ´acido c´ıtrico, opcionalmente en combinaci´ on con otros promotores del crecimiento del cabello y/o potenciadores de la penetraci´on para la aplicaci´ on t´ opica a la piel humana, en particular al cuero cabelludo, con objeto de promover el crecimiento del cabello y/o reducir la p´erdida natural de pelo, hasta un punto que es totalmente inesperado y, de hecho, que es adem´as sin´ergico. Por consiguiente, en uno de sus aspectos, esta invenci´ on proporciona el uso de una composici´ on preservada que comprende: una cantidad efectiva del 1 al 99 % en peso de un ´ester de ´acido c´ıtrico de estructura (1):

3 O k CH2 - C - O - R1 | O | k C - O - R2 R4 O - C | O | k CH2 - C - O - R3

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en la que R1 , R2 y R3 representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado, alquenilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo, cada uno de ellos de 1 a 18 a´tomos de carbono, R4 representa - H o un grupo acilo, alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo, saturado o insaturado, de 1 a 18 a´tomos de carbono, en presencia de un veh´ıculo cosm´eticamente aceptable para el ´ester del ´acido c´ıtrico y en ausencia de cualquier absorbente s´olido para el ´ester; para inducir, mantener o aumentar el crecimiento del cabello como consecuencia de la aplicaci´on t´ opica al cuero cabelludo o al cabello humano. En otro aspecto, esta invenci´ on proporciona el uso de un ´ester de ´acido c´ıtrico con la estructura (1) antes mencionada para inducir, mantener o aumentar el crecimiento del cabello como consecuencia de la aplicaci´on t´ opica al cuero cabelludo o al cabello humano. El ´ester del a ´cido c´ıtrico La composici´ on de acuerdo con esta invenci´ on contiene un ´ester de ´acido c´ıtrico o mezclas de estos ´esteres, todas ellas de estructura (1). Los ´esteres preferidos del a´cido c´ıtrico son aqu´ellos en los que los grupos R1 , R2 y R3 en la estructura (1) son cada uno de ellos un grupo alquilo, de los que son ejemplos: citrato de trimetilo citrato de trietilo citrato de tri - n - propilo citrato de tri - n - butilo citrato de trihexilo citrato de trioctilo citrato de tridodecilo citrato de trihexadecilo citrato de trifenilo citrato de tri - 2 - etilhexilo. T´ıpicamente, R1 , R2 y R3 son grupos alquilo, preferiblemente no sustituidos, de 1 a 12 a´tomos de carbono, en particular de 1 a 8 y especialmente de 4 a 6 ´atomos de carbono. Tambi´en se prefiere que R1 = R2 = R3 . Los citratos de alquilo preferidos anteriores tambi´en pueden estar acilados en posici´ on 2, para aumentar m´ as su car´acter li´ofilo, y como ejemplos citaremos: 2 - acetilcitrato de trimetilo 2 - acetilcitrato de trietilo 2 - acetilcitrato de tri - n - propilo 2 - acetilcitrato de tri - n - butilo 2 - oleilcitrato de tri - n - butilo 2 - O - metilcitrato de tri - n - butilo

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2 - O - etilcitrato de tri - n - butilo 2 - O - isopropilcitrato de tri - n - butilo. El ´ester preferido de a´cido c´ıtrico es el citrato de tri - n - butilo. La cantidad efectiva que es suficiente para inducir, mantener o aumentar el crecimiento del cabello depende de la eficacia del ´ester, siendo algunos m´ as eficaces que otros, pero, en general, una proporci´ on comprendida entre 0,0001 y 99 %, preferiblemente entre 0,01 y 20 % y en particular superior al 1 % del peso de la composici´on constituir´ a una dosis adecuada para la piel despu´es de la aplicaci´on t´ opica. Preservaci´ on de la composici´ on La composici´ on de acuerdo con esta invenci´ on es preferiblemente preservada de tal manera que presente una prolongada duraci´ on en almacenamiento despu´es de su fabricaci´ on y antes de su venta y uso. En el caso ideal, la composici´on tendr´ a una duraci´on indefinida en almacenamiento. Por consiguiente, es evidente que es probable que el´ester sea propenso al ataque por bacterias, mohos y hongos y otras influencias microbianas, en particular a valores de pH pr´ oximos al de la piel que son los que caracterizan a las composiciones preferidas. La duraci´on en almacenamiento de la composici´on, por lo tanto, puede resultar inaceptablemente corta debido a la biodegradaci´on del ´ester a no ser que se adopten precauciones para preservar la composici´ on. Para ser preservada, la composici´on debe estar preferiblemente libre, o sustancialmente libre, de contaminantes microbianos viables que son capaces de producir la descomposici´on microbiana de la composici´on y/o la biodegradaci´ on del ´ester antes de la aplicaci´on t´ opica de la composici´on a la piel o al cabello del mam´ıfero. No obstante, debe entenderse que esta invenci´on tambi´en se refiere a composiciones, como las definidas aqu´ı, que pueden contener microorganismos viables pero en estado latente tales como esporas bacterianas, siempre que las condiciones de conservaci´ on no den lugar a una proliferaci´ on sustancial de los microorganismos antes del uso de la composici´on. Ejemplos de m´etodos que pueden ser empleados para la preservaci´ on de la composici´on son los siguientes. (i) Esterilizaci´ on La composici´ on de acuerdo con esta invenci´ on puede ser preservada por esterilizaci´ on para eliminar o destruir sustancialmente todos los contaminantes microbianos viables. Esto puede conseguirse por ejemplo, por irradiaci´on utilizando una dosis letal de rayos gamma, por esterilizaci´on t´ermica o por ultrafiltraci´ on utilizando t´ecnicas que est´ an bien establecidas en la industria farmac´eutica. (ii) Conservante qu´ımico La composici´ on de acuerdo con esta invenci´ on tambi´en puede ser preservada mediante la inclusi´on en ella de un conservante qu´ımico que funciona evitando el crecimiento de las bacterias, hongos u otros microorganismos o destruy´endolos. Ejemplos de conservantes qu´ımicos son etanol, ´acido benzoico, benzoato s´ odico, a´cido s´ orbico, sorbato pot´ asico, propionato s´ odico y los ´esteres 3

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met´ılico, et´ılico, prop´ılico y but´ılico del ´acido p - hidroxibenzoico. La cantidad de conservante qu´ımico que puede incorporarse a la composici´on de acuerdo con esta invenci´on generalmente oscilar´ a entre 0,05 y 5 %, preferiblemente entre 0,1 y 2 % en peso, siendo la cantidad elegida suficiente para detener la proliferaci´ on microbiana. (iii) Depresores de la actividad del agua La composici´ on de acuerdo con esta invenci´ on tambi´en puede ser preservada por inclusi´ on de un depresor de la actividad del agua tal como glicerol, propilenglicol, sorbitol, az´ ucares y sales, por ejemplo haluros, sulfatos y carboxilatos de metales alcalinos. Cuando se emplea un depresor de la actividad del agua, debe incorporarse a la composici´on de esta invenci´on una cantidad suficiente para reducir la actividad del agua (αW ) desde 1 a II = − I) Par´ ametro del pelo Peso/´area (mg/cm2 )

∗ Control ∗∗

= base de crema evanescente Sobrevivieron 5 de cada 6 ratas. Conclusiones Los resultados mostrados en la Tabla 1 anterior demuestran que: 1. Con aplicaci´ on de los productos de control, TBC o minoxidil, se observaron las siguientes diferencias de respuesta al final del ciclo de crecimiento an´ageno G - 2: 15

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(a) en lo que se refiere al peso del cabello arrancado por unidad de superficie, los valores para la piel tratada con TBC y minoxidil eran similares pero ambos presentaban un marcado aumento sobre el control para este par´ ametro. (b) en lo que se refiere a la longitud del pelo, los valores para minoxidil y el control eran similares mientras que la piel tratada con TBC presentaba un marcado aumento tanto sobre el control como el minoxidil para este par´ ametro. (c) en lo que se refiere al di´ametro del pelo, los valores para la piel tratada con TBC y el control eran similares mientras que para el minoxidil presentaban un marcado aumento tanto sobre el control como sobre TBC para este par´ ametro. Puede deducirse de estos resultados que hubo un significativo aumento del peso del cabello producido por las ratas tratadas t´ opicamente con TBC o minoxidil, en comparaci´on con el control que no conten´ıa ninguno de estos materiales. En el caso del tratamiento con TBC, esto era debido m´as a un sustancial aumento de la longitud del pelo que a un aumento marginal en el di´ ametro del pelo, mientras que en el caso del minoxidil, se observaba lo contrario. Por consiguiente, incluso aunque la respuesta fisiol´ogica espec´ıfica del TBC en comparaci´on con la del minoxidil era aparentemente diferente, en conjunto se demostr´ o que el TBC en t´erminos de peso del pelo producido por unidad de superficie era como m´ınimo tan eficaz como el minoxidil en la promoci´on del crecimiento del pelo. Esto confirma que el TBC es u ´ til como promotor del crecimiento del cabello y se prefiere en cualquier caso al minoxidil a la vista de la total carencia de problemas de toxicidad que limitan el uso de minoxidil como promotor del crecimiento del cabello t´opicamente aplicado. Ejemplos Esta invenci´on es ilustrada mediante los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Este ejemplo es ilustrativo de una loci´ on de acuerdo con la invenci´ on que es adecuada para aplicaci´on t´ opica al cuero cabelludo con objeto de promover el crecimiento del cabello. La loci´on responde a la siguiente f´ormula: 2 - Acetilcitrato de tri - n - butilo Etanol Agua

% p/p 5 60 35

Ejemplo 2 Este ejemplo es ilustrativo de un t´ onico capilar en loci´on que es adecuado para la aplicaci´on al cabello o al cuero cabelludo. El t´onico capilar responde a la siguiente

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f´ ormula:

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Citrato de trietilo Etanol Agua Perfume

% p/p 4 60 46 q.s.

Ejemplo 3 Este ejemplo tambi´en es ilustrativo de una loci´on que es adecuada para aplicaci´on t´ opica al cuero cabelludo. La loci´on responde a la siguiente f´ormula:

2 - O - Etilcitrato de tri - n - butilo Propan - 2 - ol Etanol Perfume

% p/p 6 10 82 q.s.

Ejemplo 4 Este ejemplo tambi´en es ilustrativo de un t´ onico capilar que es adecuado para aplicaci´on al cabello o al cuero cabelludo. El t´onico capilar responde a la siguiente f´ ormula:

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Citrato de tri - n - butilo Etanol Agua Perfume

% p/p 5 40 55 q.s.

Ejemplos 5 a 8 Los siguientes formulados representan lociones que pueden ser utilizadas t´ opicamente en el tratamiento de la calvicie o de la cabeza de hombres o mujeres en proceso de calvicie. % p/p 5 6 7 8 0,4 0,4 25 25 25 25 - 38,4 38,4 38,4 38,8 -

Hidroxietilcelulosa Etanol absoluto Propano - 1,2 - diol Butano - 1,3 - diol Para - benzoato de metilo 0,2 0,2 0,2 0,2 Citrato de trihexilo 5 Citrato de trioctilo 4 Citrato de tridodecilo 3 Citrato de trihexadecilo 6 Perfume 1 1 1 1 Agua hasta 100 100 100 100

Ejemplos 9 a 12 Los siguientes formulados representan cremas que pueden ser utilizadas en el tratamiento de la calvicie.

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Alcohol cet´ılico poliloxi etileno (10) Alcohol cet´ılico Aceite mineral Cera paraf´ınica Glic´erido parcial de los ´acidos palm´ıtico y este´arico Citrato de trifenilo Citrato de tri - n - butilo 2 - Acetilcitrato de tri metilo 2 - Acetilcitrato de trietilo Trietanolamina Butano - 1,3 - diol Goma xantana Conservante Perfume Agua hasta

9 4 4 4 -

% p/p 10 11 4 4 4 2 2 -

Ejemplo 14 12 4

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0,75 3 0,3 0,4 q.s. 100

0,75 3 0,3 0,4 q.s. 100

0,75 3 0,3 0,4 q.s. 100

6 0,75 3 0,3 0,4 q.s. 100

Ejemplo 13 Este ejemplo es ilustrativo de una emulsi´on de agua en aceite alta en fase interna que contiene un ´ester de acuerdo con esta invenci´on. La emulsi´on est´a constituida por 10 % en volumen de fase oleosa y 90 % en peso de fase acuosa. La fase oleosa y la fase acuosa ten´ıan la siguiente composici´on:

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20 5 75 5 1 0,3 q.s. 100

La emulsi´on se prepar´ o tomando 10 partes en volumen de la fase oleosa y agreg´andole lentamente y agitando 90 partes en volumen de la fase acuosa. La emulsi´on de agua en aceite alta en fase interna as´ı formada puede ser aplicada t´ opicamente al cuero cabelludo para aumentar el crecimiento y el recrecimiento del cabello. Los siguientes Ejemplos 14 a 18 son ilustrativos de champ´ ues para uso en el lavado del cabello y del cuero cabelludo y para promover el crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo.

Lauriletersulfato s´odico (2 OE) (21 % DA) Beta´ına del a´cido laurildimetilamino - acetico: (30 % DA) Dietanolamida de a´cidos grasos del coco Trietoxifosfato de oleilo (Briphos 03D) Resina de condensaci´on de poliglicol - poliamina (Polyquart H) (50 % de activo) Conservante, materia colorante, sal 2 - Acetilcitrato de tri - n - butilo Perfume Agua hasta

% p/p 41,4 4 1,5 1 1,5

0,58 4 q.s. 100

Ejemplo 15 % p/p

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% p/p Fase oleosa Monooleato de sorbitano Quaternium - 18 hectorita Parafina l´ıquida Fase acuosa 2 - Acetilcitrato de tri - n - propilo Goma xantana Conservante Perfume Cloruro s´ odico (soluci´on al 1 % p/p) hasta

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Lauriletersulfato s´odico (2 OE) (100 % DA) Polymer JR400 Briphos 03D 2 - Oleoilcitrato de tri - n - butilo Sulfato magn´esico Perfume Agua hasta

Ejemplo 16 El siguiente ejemplo es ilustrativo de una loci´on de acuerdo con esta invenci´ on que puede ser aplicada t´opicamente al cuero cabelludo para prevenir la p´erdida de cabello y estimular su recrecimiento.

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12 2,5 2,5 4 5 q.s. 100

Citrato de tri - n - butilo Minoxidil Etanol Acido c´ıtrico Agua hasta

% p/p 4 1 16 1,05 100

pH ajustado a 4,2 con hidr´ oxido s´ odico. Ejemplo 17 Este ejemplo es ilustrativo de champ´ u que es adecuado para aplicaci´ on t´ opica al cabello con objeto de limpiarlo y al mismo tiempo suministrar un inhibidor al cuero cabelludo para potenciar el crecimiento o recrecimiento del cabello. El champ´ u ten´ıa la f´ ormula siguiente: Laurilsulfato de trietanolamina Dietanolamida de coco

% p/p 16,8 3,0

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% p/p Hidroxipropilmetilcelulosa (1) 0,25 Jarabe de ma´ız (80 % de s´olidos) (2) 20,5 Dimetilpolisiloxano (3) 1,0 Celulosa cati´ onica (4) 0,5 Alcohol et´ılico (SDA 40) 9,0 Pol´ımero vinilcarbox´ılico (5) 0,75 Citrato de tri - n - butilo 10 Perfume, colorante, conservante q.s. Agua hasta 100 Acidular o basificar hasta pH: 6,5. 1 - Methocel E4M (Dow Chemical) 2 - Equivalente de dextrosa 42 (Staley 1300) 3 - 60.000 centistokes (Viscasil, GEC) 4 - Polymer JR400 5 - Carbopol 941 (BF Goodrich)

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Ejemplos 18 y 19 Los siguientes formulados representan lociones que pue den ser utilizadas t´ opicamente en el tratamiento de la calvicie o de la cabeza de hombres o mujeres en proceso de calvicie.

Hidroxietilcelulosa Etanol absoluto Propano - 1,2 - diol Butano - 1,3 - diol Para - benzoato de metilo Citrato de tri - n - butilo Citrato de trioctilo Perfume Agua hasta

% p/p 18 19 0,4 25 25 38,4 38,8 0,2 0,2 5 1 1 1 100 100

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REIVINDICACIONES 1. El uso de una composici´ on preservada que comprende: una cantidad efectiva del 1 % al 99 % en peso de un ´ester de ´acido c´ıtrico de estructura (1): O k CH2 — C — O — R1 | O | k C — O — R2 R4 O — C — | O | k CH2 — C — O — R3

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en la que R1 , R2 y R3 representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado, alquenilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo, cada uno de ellos de 1 a 18 a´tomos de carbono, R4 representa - H o un grupo acilo, alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo lineal o ramificado, saturado o no saturado, de 1 a 18 a´tomos de carbono en presencia de un veh´ıculo cosm´eticamente aceptable para el ´ester de ´acido c´ıtrico y en ausencia de absorbentes s´olidos del ´ester; para inducir, mantener o aumentar el crecimiento del cabello despu´es de la aplicaci´on t´ opica al cuero cabelludo o al cabello humano, siendo la citada cantidad efectiva de dicho ´ester suficiente para aumentar el crecimiento del pelo en la rata, cuando dicha composici´ on se aplica t´opicamente a la misma durante un per´ıodo no superior a 3 meses, en un 10% como m´ınimo sobre el obtenible utilizando una composici´ on de control de la que se ha omitido el citado ´ester, de acuerdo con el Ensayo de Crecimiento del Pelo en la Rata. 2. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 1,

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en el que el ´ester de ´acido c´ıtrico es citrato de tri - n - butilo. 3. El uso de acuerdo con las Reivindicaciones 1 o 2, en el que la cantidad del ´ester de ´acido c´ıtrico es de 1 a 10 % del peso de la composici´on. 4. El uso de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que se utiliza adem´as un potenciador de la actividad. 5. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 4, en el que el veh´ıculo act´ ua como potenciador de la actividad. 6. El uso de acuerdo con las Reivindicaciones 4 o 5, en el que el potenciador de la actividad es otro estimulante del crecimiento del cabello. 7. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 6, en el que el otro estimulante del crecimiento del cabello es minoxidil. 8. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 4, en el que el potenciador de la actividad es un potenciador de la penetraci´ on. 9. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 8, en el que el potenciador de la penetraci´ on es un agente tensioactivo. 10. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 4, en el que el potenciador de la actividad es un pol´ımero cati´onico. 11. El uso de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que la composici´on tiene un pH comprendido entre 2 y menos de 7. 12. El uso de un ´ester de ´acido c´ıtrico de estructura (1), definido en la Reivindicaci´ on 1, como agente para convertir el vello en crecimiento como pelo terminal. 13. El uso de un ´ester de ´acido c´ıtrico de estructura (1), definido en la Reivindicaci´ on 1, como agente para aumentar la velocidad de crecimiento del cabello terminal. 14. El uso de un ´ester de ´acido c´ıtrico de estructura (1), definido en la Reivindicaci´ on 1, como agente para promover, mantener o aumentar el crecimiento del cabello.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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