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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 218 828

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A61K 7/00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 98924525 .3

86 Fecha de presentación: 01.05.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 0979066

87 Fecha de publicación de la solicitud: 16.02.2000

54 Título: Gel de partículas cosméticas protectoras para un agente activo aplicado tópicamente.

30 Prioridad: 02.05.1997 US 850167

73 Titular/es: Kobo Products Inc.

690 Montrose Avenue South Plainfield, New Jersery 07080, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.11.2004

72 Inventor/es: Delrieu, Pascal y

Ding, Li

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Urizar Anasagasti, José Antonio

ES 2 218 828 T3

16.11.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 218 828 T3 DESCRIPCIÓN Gel de partículas cosméticas protectoras para un agente activo aplicado tópicamente. 5

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

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Esta invención se refiere a un nuevo sistema cosmético o dermatológico de liberación que tiene una variedad de aplicaciones para liberación de agentes activos de aplicación tópica a la piel, a los métodos para preparación de tales sistemas de liberación y a formulaciones cosméticas y dermatológicas que el sistema de liberación puede incorporar. Son de particular interés las formulaciones cosméticas multifase como geles, cremas y lociones. Una dificultad con los sistemas cosméticos de liberación conocidos es la de proteger a los compuestos inestables de reacciones prematuras. Además, ciertas sustancias biológicamente activas, por ejemplo ácidos alfahidroxílicos, se sabe que benefician a la piel mejorando la suavidad y apariencia de la piel. No obstante, muchos de tales activos tienden a producir irritación porque tienen la capacidad, si la concentración local es demasiado elevada, de penetrar profundamente a través del estrato córneo hasta los tejidos vivos más sensibles. Consecuentemente, existe la necesidad de un sistema de liberación que pueda separar los agentes activos de un excipiente o adyuvante de la fórmula y que proporcione una liberación controlada de las sustancias activas en el punto de aplicación. También sería ventajoso proporcionar un sistema de liberación para activos que permita concentraciones localizadas de activos en el punto de liberación, por ejemplo, en la superficie de la piel. Una aproximación consiste en ligar los activos a moléculas portadoras para proveer un complejo que permanecerá estable en las preparaciones cosméticas. Cuando el complejo se aplica a la piel, el activo se libera o disocia del sistema de liberación y se absorbe por la piel para proporcionar el efecto deseado. Tales sistemas son conocidos en la técnica, pero fracasan en la separación adecuada de los activos de los ingredientes de la formulación. Ni tampoco proporcionan medios para concentrar la liberación de activos en una determinada ubicación, por ejemplo la superficie de la piel. Otro problema que se encuentra en la liberación de activos en la piel es que pueden reaccionar de forma indeseada con el propio sistema de liberación. Los activos cosméticos pueden ser estabilizados en suspensiones y fórmulas como preparaciones cosméticas. Sin embargo, la formulación de estos activos así estabilizados requiere temperaturas elevadas y niveles de pH variables que pueden modificar el activo y producir problemas de estabilidad con la formulación. Los polifenoles tales como los oligómeros de procianidina, son buenos ejemplos de compuestos inestables que es conocido que polimerizan de forma indeseada en reacción con componentes comunes de muchas formulaciones cosméticas. Los polifenoles incluyen a las catecoles que son polifenoles antioxidantes derivados botánicamente de semilla de uva, té verde y otras plantas leñosas. Los catecoles son útiles para la recolección de radicales libres en formulaciones antienvejecimiento para protección contra los efectos de la luz ultravioleta.

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Samain et al. revelan en la Patente U.S. No. 5,151,264 de Samain et al. un sistema de liberación de partículas multicapa para estos y otros ingredientes activos y para la liberación sistémica controlada de fármacos, describiendo lo que ellos llaman portadores “biomiméticos” que comprenden un núcleo sólido absorbente de almidón modificado y un recubrimiento externo fosfolípido que imita a una membrana celular típica para evitar la activación de las defensas corporales ante la incursión de partículas extrañas. Aunque las partículas multicapa de Samain et al. son muy efectivas para muchas aplicaciones, sería deseable disponer de un sistema de liberación que proporcione opciones adicionales para la liberación del activo en el punto o zona de liberación y que permita una liberación más rápida en la superficie de la piel de la que es posible mediante las partículas de núcleo sólido dimensionalmente estables de Samain. Los sistemas de liberación para sustancias activas que tienen actividad biológica o cosmética, aquí “activos”, pueden ser bien sistemas de liberación sostenida o bien de liberación controlada. Los sistemas de liberación sostenida liberan el activo continuamente desde el momento de la formulación. El activo a liberar está embebido dentro de una matriz cuyo coeficiente de difusión es bajo (por ejemplo más bajo que el agua) de forma que el activo se libera lentamente fuera de la matriz. Este tipo de sistema de liberación continua no es apropiado para formulaciones cosméticas porque la liberación constante del activo tras la formulación del sistema, por ejemplo en una crema cosmética, crea inestabilidad afectando al periodo de caducidad y a la efectividad. Por el contrario, los sistemas de liberación controlada liberan al activo cuando son iniciados por un evento especial. El activo va ligado química o físicamente a una matriz en el sistema de liberación controlada y es liberado posteriormente cuando tal ligadura es destruida por un evento externo. Por ejemplo, con las partículas multicapa de Samain et al., el ingrediente activo se vincula a la partícula por medio de un enlace iónico. La liberación del activo se inicia por el encuentro con la humedad de la piel, que tiene una resistencia iónica relativamente baja. Los geles que forman polímeros proporcionan un sistema de liberación mediante una matriz formadora en la que las sustancias activas pueden ser atrapadas. Un ejemplo de un gel que forma polímeros es el agar, también conocido como “agar-agar”, un polisacárido usado normalmente como medio para electroforesis y cromatografía. Se sabe que el agar se puede conformar en perlas de varios tamaños para la liberación de activos como drogas farmacéuticas o incluso células biológicas. Un problema con las perlas de agar es que forman un sistema de liberación sostenida que, 2

ES 2 218 828 T3 como antes se describió, no es apropiado para aplicaciones cosméticas porque la liberación de activos comienza en la formulación. 2. Descripción de la técnica relacionada 5

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Cini et al. Patente U.S. No. 5,457,093 describen una formulación de gel de liberación sostenida para liberación de factores de crecimiento a lugares heridos, especialmente heridas oftálmicas. Se emplean varios geles polisacáridos, incluyendo agar. Los geles de Cini no está pensados para formulación en cosméticos y presumiblemente se disolverían o dispersarían y fracasarían en proteger e sus activos, si se someten a mezcla con un vehículo cosmético en fase acuosa. Los activos son liberados continuamente a partir del gel desde el momento en que el gel se incorpora a una formulación cosmética que contenga una fase acuosa. Consecuentemente, el gel de Cini no se puede emplear en emulsiones cosméticas que se requiere que tengan periodos de caducidad significativos. La Patente U.S. No. 5,417,982 de Modi describe un sistema de liberación controlada donde una matriz polímero gel compuesta por dos polímeros solubles en agua se incorpora dentro de microesferas. La degradación de la matriz de microesfera proporciona un sistema de liberación controlada oral o por inyección para administrar internamente o sistémicamente unas dosis de proteínas o polipéptidos. El sistema de Modi no está pensado y no sería apropiado para entrega y liberación tópicas de activos. Rencher, Patente U.S. No. 5,314,915 proporciona un sistema de liberación anestésico local que comprende una mezcla de polímetro de sodio carboximetilcelulosa y goma de xantano o alginato de sodio. La formulación de Rencher es un gel adhesivo o de dentición de fase continua, en vez de ser partículas, y no provee u sistema de liberación que facilite la incorporación de activos en una formulación cosmética o farmacéutica con buena separación del activo de la formulación. El sistemas de fase continua de Rencher no protege a ningún activo absorbido si va incorporado en una crema o loción cosmética que contenga una fase acuosa. La Patente U.S. No. 5,077,211 de Yarosh, la liberación de enzimas reparadoras de ADN en forma activa a células vivas de mamíferos in situ mediante la incorporación de enzimas purificadas en liposomas que se diluyen en el medio y se agregan a las células objetivo. Las enzimas de reparación de ADN son, según los informes, activas tópicamente y en otras partes para corregir deficiencias celulares, estimulando la generación de tejido sano para sustituir la piel envejecida o dañada. Los liposomas de Yarosh se preparan rehidratando películas de mezcla de lípidos con una solución acuosa concentrada estabilizada de la enzima, agitando, sonicando y separando las esferas de liposomas deseadas. Las mezclas de lípidos empleadas se basan en la fosfatidil colina (lecitina) como ingrediente principal, con dicetilfosfato o estearilamina como ingredientes secundarios y con colesterol como ingrediente terciario opcional, ver ejemplos 3 y 4.

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De acuerdo con Yarosh, los liposomas se incorporan en geles de poliglicol, aparentemente a temperatura ambiente, para aplicación tópica, al parecer en condiciones de laboratorio. La consideración de los vehículos de liberación de Yarosh sugiere que aunque pueden ser adecuados para pruebas en laboratorio, no serían apropiados para aplicaciones comerciales. 40

La Patente U.S. No. 5,352,458 de Yarosh y la Patente U.S. No. 5,302,389 de Kripke et al desvelan el uso de enzimas reparadoras de ADN, preparadas según la 211 de Yarosh, respectivamente para mejorar el cutido mediante estimulación mejorada de producción de melanina, y para suprimir la respuesta inmunitaria celular T inducida por UV y de aquí la rojez, dolor e inflamación asociados. 45

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Se pueden obtener claramente beneficios significativos de una formulación cosmética o farmacéutica que tenga un portador como esta reparación de ADN u otras enzimas en forma activa para su aplicación tópica a la piel por los consumidores con o sin supervisión profesional. La dificultad está en que las enzimas son inestables y sometidas a desnaturalización por estados de temperatura o pH de la formulación, por reacción con vehículos cosméticos durante los extensos periodos de almacenamiento comercial que son normales en las cadenas de producción y distribución de productos cosméticos y farmacéuticos. Ni los liposomas descritos por Yarosh ni el gel liposoma parecen ofrecer protección suficiente para permitir que se formulen enzimas de Yarosh u otros en productos cosméticos, como cremas, lociones o geles que tengan la estabilidad adecuada. Las elevadas temperaturas de tratamiento, los agentes dispersantes y la vida comercial extensa requerida pueden descomponer o desnaturalizar no solamente las enzimas sino sus portadores liposomiales conduciendo a una separación inaceptable, pérdida de actividad y similares. Existe por tanto una necesidad de un portador cosmético estético para agentes activos aplicados tópicamente que puedan proteger a los activos inestables como extractos botánicos, enzimas de descamación y similares, y de liberar tales agentes a la piel en forma activa, al tiempo que sea conveniente para su formulación en vehículos cosméticos tradicionales. Hay necesidades nuevas de sistemas de liberación cosméticos o farmacéuticos que ofrezcan la separación del activo de los ingredientes de la formulación y que puedan mantener esta separación a través de procesos de formulación típicos, especialmente aquellos requeridos para producir emulsiones y para sistemas de liberación que provean una entrega controlada de activos en un punto de liberación y que permitan también preferiblemente una concentración localizada de activos en el punto de liberación.

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ES 2 218 828 T3 Resumen de la invención

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La invención, tal como se reivindica, va dirigida a proporcionar un remedio al problema de proveer un sistema de liberación para la entrega a la piel de activos inestables y otros, o a otra superficie corporal, para aplicación tópica en una formulación cosmética o farmacéutica. Esta resuelve además problemas de liberación de activos que pueden reaccionar indeseablemente con el propio sistema de liberación, dañando al activo o causando problemas de inestabilidad con la formulación. Consecuentemente la invención proporciona un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas protectoras para un agente aplicado tópicamente que comprende partículas de gel discretas formadas por: a) un gel de agar; y

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b) un polímetro continente disperso en el gel de agar, teniendo el polímero continente un peso molecular de al menos 50,000 Daltons para evitar la salida del polímero continente del gel de agar, teniendo grupos de retención para ligar el agente activo al polímero continente para su retención en las partículas de gel y estando presente en una proporción suficiente como para liberar una cantidad efectiva del agente activo; donde la partículas de gel son aplastables sobre la piel para aumentar el área superficial del material de partícula de gel y exponer el polímero continente a la piel o a otra superficie corporal para liberación del agente activo. Preferiblemente, las moléculas de agente activo se ligan a los grupos de retención del polímero continente y el polímero continente tiene un peso molecular promedio de 100,000 daltons. En una realización preferida, ambos, el agente activo y los grupos de retención comprenden grupos polares y son de polaridades opuestas por lo que el agente activo puede enlazarse iónicamente con los grupos de retención. Un polímero continente adecuado es soluble en agua y tiene una estructura central sustituida por grupos amonio cuaternarios fuertemente catiónicos que pueden actuar como grupos de retención para una gama de agentes activos. Los grupos de amonio catiónico son capaces de formar enlaces iónicos estables con activos aniónicos los cuales enlaces se pueden romper para liberar el activo tras la aplicación tópica de la composición cosmética continente.

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Algunos agentes activos enlazables iónicamente adecuados son antioxidantes, por ejemplo, vitamina C (ácido ascórbico), polifenoles derivados botánicamente, oligómeros de procianidina, recolectores de radical libre y enzimas tópicamente activas. Los activos no iónicos deseados, por ejemplo, vitamina E (α-tocoferol), pueden enlazarse con grupos lípidos en polímeros continentes preferidos mediante interacción hidrofóbica. Aunque el agar es un agente formador de gel particularmente preferido, se pueden emplear otros agentes formadores de gel que satisfacen los requisitos de la invención. En una realización preferida adicional, ambos, el agente activo y los grupos de retención, comprenden grupos lipofílicos por lo cual el agente activo se puede enlazar lipofílicamente con los grupos de retención.

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La invención proporciona por tanto un sistema de liberación para liberación de activos a la piel donde uno o más agentes activos son atrapados dentro de una perla de agar complejo conteniendo, además de agar, un polímero continente al cual se enlaza el activo y del que no se libera hasta que alcanza un ambiente objetivo. Las perlas de agar complejo se pueden formar de diversos tamaños para liberar activos, para entregar drogas farmacéuticas e incluso células biológicas a la piel y se aplican a la piel como perlas blandas aplastables. Muchos materiales activos deseados atrapados en gel de agar se lixivian con el tiempo, especialmente si van almacenados en un vehículo acuoso. Por el contrario, el polímero continente tiene un peso molecular suficiente, por ejemplo, 100,000 daltons o más, para evitar que sea liberado de la matriz de agar, de forma que, estando enlazado al polímero, el activo no se libera de la perla de agar. Las perlas de agar formadas son preferiblemente suficientemente blandas como para ser aplastadas sobre la piel durante la aplicación normal de una formulación cosmética. La invención provee asimismo un método para preparar partículas de gel de agar que comprende los pasos de:

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a) disolver agar en agua a una temperatura elevada suficiente para disolver el agar, en una proporción efectiva de gel a agua para formar un gel a temperaturas inferiores; y b) dispersar mecánicamente la solución de agar en un líquido hidrofóbico frío inmiscible con la solución de agar mantenido a una temperatura por debajo del punto de gelificación del agar;

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con el perfeccionamiento de que se incluye un polímero continente soluble en agua en la solución de agar por lo que las gotas se forman en perlas de gel que incorporan el polímero continente. 65

Preferiblemente, aunque no necesariamente, la solución caliente de agar a una temperatura intermedia por encima del punto de gelificación de la solución de agar anterior a la realización del punto b). En una realización preferida que es sencilla y económica de poner en práctica, la solución de polímero continente de agar se dispersa mecánicamente en el líquido hidrofóbico frío empleando un agitador rotativo. Empleando este método, el tamaño de perla de gel se puede seleccionar controlando la velocidad de rotación del agitador. 4

ES 2 218 828 T3 En una realización alternativa, la solución de polímero continente de agar se dispersa mecánicamente en el líquido hidrofóbico frío mediante inyección a través de una aguja hueca para formar perlas, teniendo la aguja una dimensión interna seleccionada para proporcionar un tamaño deseado de perla de gel. 5

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Una ventaja de emplear el paso de enfriamiento es que los agentes activos sensibles a temperatura se pueden mezclar con la solución de polímero continente de agar enfriada, anterior al paso b), evitando la temperaturas más altas requeridas para el paso a). Se pueden mezclar otros agentes activos en el paso a). Por cualquier vía, el agente activo se incorpora efectivamente en las perlas de gel, donde será protegido de ingredientes dañinos cosméticos o farmacéuticos u otros con los que las perlas se puedan formular y está disponible para ser liberado tópicamente aplastando las perlas sobre la piel. Aunque se hace aquí referencia a la piel como objetivo de liberación de agentes activos, se apreciará que se puede dirigir igualmente a las uñas, pelo, boca, dientes y otras superficies corporales endógenas, dependiendo del activo o vehículo de medicamento en que se formulen las perlas.

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Breve descripción de los dibujos Se describen más abajo en detalle algunas realizaciones ilustrativas de la invención y el mejor modo contemplado de realización de la invención, con referencia a los dibujos anexos en los que:20

la Fig. 1 es una vista esquemática de una realización de portador de partícula de gel cosmético según la invención que toma la forma de perla de agar; 25

la Fig. 2 es una vista esquemática mostrando varias de las perlas de agar mostradas en la Fig. 1 siendo aplastadas sobre la piel de un usuario; la Fig. 3 es una representación esquemática de un proceso de la técnica anterior para hacer perlas de gel de agar;

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la Fig. 4 es un diagrama de flujo de bloques de un método de producción de perlas complejas de polímero-agar de acuerdo con la invención; y la Fig. 5 es un diagrama de flujo de bloques de otro método de producción de perlas complejas de polímero-agar de acuerdo con la invención.

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Descripción detallada de las realizaciones preferidas Todas las partes y proporciones referidas en esta descripción son, a menos que se diga otra cosa, sobre una base de peso o de peso-por-peso.

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En referencia a las Figs. 1 y 2, una realización particularmente preferida de un portador de gel cosmético de partículas comprende partículas de agar relativamente pequeñas o perlas de agar 10 con un tamaño medio de partícula medido en milímetros. Las partículas son suficientemente pequeñas para sus uso cosmético y preferiblemente no exceden de 10 mm de diámetro en promedio, pero no tan pequeñas como para penetrar en la piel o en los poros de la piel. Preferiblemente, el sistema de liberación de gel de partículas cosméticas protectoras comprende partículas de gel discretas automantenidas de tamaño medio desde 50 micrón hasta 10 mm, sustancialmente insolubles en agua a 25ºC y formadas en un gel polimérico. Un diámetro mínimo en promedio es alrededor de 0.05 mm (50 micrón). Un rango preferido de tamaño de partículas es desde 0.1 a 3.0 mm de diámetro en promedio, siendo un rango más preferido alrededor de 0.25 mm a 1 mm de diámetro medio.

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Los métodos preferidos para producir las partículas rinden una distribución de tamaños bien enfocada, de forma que se prefiere que al menos el 80% de las partículas, más preferiblemente el 90% de las partículas, caigan dentro de un grupo de tamaño de partícula medio que se extienda hasta alrededor del 30% a cualquier lado de un promedio objetivo. Si se desea, para aplicaciones especiales, se puede obtener un producto más uniforme por filtración con malla.

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Las perlas de agar 10 son complejos de fase continua de gel de agar 12 en un sólido auto-soportante o forma semisólida con un polímero continente 14. Dispersado aleatoriamente por cada perla de agar 10 está un polímero continente 14 soluble en agua, preferiblemente polar, preferiblemente un polímero catiónico cuaternizado, como poliquaternio 24 o estearatodimonio de hidroxietilcelulosa. El polímero continente 14 está atrapado en gel de agar 12 de forma que no es fácilmente arrastrado o de otro modo liberado de allí en tanto la perla 10 mantenga su integridad. Las perlas de agar 10 pueden servir como sistema de liberación de un cosmético para varios agentes activos 16 que van ligados al polímero continente 14, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido láctico, papaína, o alternativamente pueden ser útiles por sí mismos, sin ningún ingrediente activo adicional, por ejemplo, para liberar un polímero continente atrapado, como ácido hialurónico, un hidratante, que tenga propiedades cosméticas activas u otras, por sí mismo. Hay numerosas sustancias o materiales alternativos posibles para las realizaciones preferidas establecidas para el gel de agar 12, el polímero continente 14 y el agente activo 16, algunos de los cuales se fijan aquí en lo que sigue. Otros serán evidentes para los que tienen experiencia en la técnica.

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Como se sugiere de forma esquemática en la Fig. 2, las perlas de agar 10 se pueden aplastar manualmente sobre 5

ES 2 218 828 T3 la piel, preferiblemente mediante una acción de extensión o de masaje con uno o más dedos del usuario 18, (o manos u otras partes equivalentes del cuerpo o instrumentos), incrementando el área superficial de las perlas de agar 10 y poniendo en contacto el polímero continente 14, permitiéndole que penetre en las capas exteriores del estrato córneo de las células de la piel 20. En la Fig. 2, las células de la piel 20 se han exagerado de tamaño por motivos de claridad. 5

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La extensión y masaje continuados mediante los dedos del usuario 18 esparce el complejo de gel de agar con el polímero continente 14 sobre la superficie de la piel donde puede ejercer sus propiedades activas, como hidratación, si tiene alguna. Alternativamente, si el polímero es sustancialmente inerte, junto con el propio gel de agar, el polímero sufrirá uno de los destinos usuales de los residuos cosméticos de ser quitado por frotación o lavado de la piel o ser absorbido y degradado enzimáticamente o finalmente, si es suficientemente inerte, excretado. Varios mecanismos de acción físico-químicos diferentes están disponibles para liberar agentes activos 16 a partir del polímero continente 14 cuando el polímero 14 se expone al ambiente de la piel mediante aplastamiento y esparcimiento de las perlas de agar. Las glándulas sudoríparas y sebáceas descargan respectivamente, de forma constante, humedad cargada con varias sustancias iónicas, particularmente cloruro de sodio, a baja resistencia, y una mezcla de lípidos con fosfolípidos. Las perlas de complejo agar-polímero 10 de la invención son lo bastante grandes para no penetrar en poros normales de la piel, en aberturas foliculares y similares. Según el material de perla de agar es aplastado y extendido sobre la piel, se incrementa su área superficial proporcionando una interfase extendida entre el complejo gel-polímero y cualquier humedad o lípido superficial de la piel iniciando una liberación gradual de agente activo 16.

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La resistencia iónica de la humedad de la piel puede romper los enlaces iónicos con el polímero continente 14, fomentando la migración de agentes activos iónicos 16 hacia las áreas húmedas de la piel. Alternativamente, la acidez normal de la piel, pH alrededor de 5,5, puede liberar activos catiónicos 16 ligados iónicamente con el polímero continente 14. Además, los lípidos naturales de la piel, como la secreción sebácea, pueden liberar agentes activos ligados lipofílicamente. Si la piel está seca, con el tiempo el complejo gel-polímero puede penetrar a través de la barrera de humedad de la piel constituida por las capas queratinosas más exteriores del estrato de células córneas 20, y por el “mortero” lipofílico en los espacios intercelulares 22, que unen juntas a la células 20, y encuentra humedad y lípidos para liberar activos. Tal acción se puede fomentar mediante disolución enzimática del gel o polímero. El alcance de la invención no está limitado por lo precedente o cualesquiera otras teorías o mecanismo de acción contemplado, que se proveen como forma de explicación, sino solamente por las reivindicaciones anejas. Lo que es significativo es que la invención proporciona un sistema de liberación que puede liberar con éxito activos a la superficie de la piel y, si se desea, proteger estos activos en cosméticos u otros vehículos, durante la formulación o en la estantería o en ambos.

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Algunas sustancias y materiales usables en la práctica de la invención se describen en los párrafos siguientes. Otros serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Agentes formadores de gel 40

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Un agente formador de gel especialmente preferido para sus uso en la práctica de la invención es el agar, también conocido como “agar-agar”. Citado más propiamente como “agarosa”, que es la fracción gelificante neutral del agar (siendo la otra una fracción no gelificante sulfatada “agaropectina”), el término agar nunca se emplea aquí en el mismo sentido que “agarosa”. El agar es un ejemplo de un polisacárido formador de gel normalmente empleado para electroforesis y cromatografía. El agar es insoluble cuando se dispersa como sólido seco en agua a bajas temperaturas, sin embrago se vuelve soluble cuando se calienta a temperaturas por encima de 70-90ºC y forma un gel tras el enfriamiento. El agar es relativamente caro en comparación con algunos otros agentes de gelificación usados normalmente, pero es particularmente adecuado para formulación con vehículos cosméticos, especialmente cremas de dos fases, geles y lociones que usualmente son homogeneizados a una temperatura elevada. El gel de agar es estable ante el pH y la moderada elevación de temperatura. Sorprendentemente, las realizaciones preferidas de perlas de gel complejo polímero-agar se pueden formular en cremas cosméticas, empleando ingredientes en fase acuosa y temperaturas tan altas como 80ºC, sin perder su integridad, y mientras tanto continúa protegiendo a los activos contenidos. Las perlas de gel de agar son estables una vez formadas y son difíciles de disolver en medio acuoso incluso a altas temperaturas. Las perlas de la invención son por tanto suficientemente duraderas como para permanecer estables durante el periodo relativamente corto, por ejemplo hasta 10 minutos, requerido para la homogeneización de cremas u otras emulsiones y en efecto sería estable durante hasta aproximadamente 30 o 40 minutos. Además, las soluciones de agar no gelificadas son estables a temperaturas tan elevadas como 100ºC, lo que es ventajoso para la carga de sólidos, permitiendo disolver altas concentraciones de activo y de polímero continente. Sin embargo, en la preparación de perlas de agar-gel o la formulación de las mismas en cosméticos, se debe tener cuidado de evitar la exposición de agentes sensibles al calor a un calentamiento excesivo, mediante su agregación a temperaturas bajas, agregación de perlas de formulaciones cosméticas tras la emulsificación o mediante exposición de las perlas conteniendo esos agentes sensibles al calor solo durante cortos periodos de tiempo insuficientes para dañarlos.

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Aunque el agar ee un gel particularmente preferido para su uso en la práctica de la invención, se pueden emplear otros geles que satisfagan los requisitos de la invención. Tales otros geles deberían ser capaces de formar partículas de complejo gel-polímero automantenidas, dimensionalmente estables, que sean estables en la condiciones de la for6

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mulación, si la hay, (las propias partículas pueden constituir el producto final), de embalaje y de almacenamiento, y que puedan ser aplastadas, extendidas o dispersadas sobre la piel o las uñas de un usuario final para incrementar el área superficial de las partículas y dispersar el activo contenido in situ. Las perlas preferiblemente no son excesivamente pegajosas y no se adhieren unas con otras en contacto. Los geles preferidos son polímero solubles en agua que tengan pH estable. Preferiblemente también, deben ser tales que puedan producir perlas de polímero-complejo que sean estables cuando se exponen con mezcla a un ambiente acuoso a alrededor de 50ºC durante al menos 5 y preferiblemente 15 minutos. Aún más preferiblemente, las perlas de complejo polímero producidas deberían ser estables cuando se exponen con mezcla a un ambiente acuoso a aproximadamente 80ºC durante al menos 5 y preferiblemente 15 minutos.

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Otros geles posibles serán conocidos o evidentes para aquellos con experiencia en la técnica a la luz de lo que aquí se desvela y pueden incluir: polímeros sintéticos, como polímeros de vinilo o de acrilamida, o copolímeros; polímeros naturales, por ejemplo polisacáridos, o proteínas o algunos modificados sintéticamente de tales polímeros; geles derivados botánicamente; y puede incluir agentes gelificantes como carbopol, un gel cosmético corriente de bajo costo derivado del petróleo. No obstante, las características gelificantes del carbopol dependen de los niveles de pH, de forma que no es un elemento protector para muchos activos por ejemplo los alfahidroxiácidos. Se debe comprender que el agente formador de gel seleccionado para su uso en la práctica de la invención no solo debería satisfacer los requisitos de formación de partícula o perla aquí descritos, sino que también debe satisfacer algunos requisitos asociados con el uso final pretendido de perla cosmético, farmacéutico, medicamentoso u otros. Algunos otros polímeros formadores de gel se describen en Cini et al., supra, ver por ejemplo, columna 4, línea 11 hasta columna 6 línea 30. Polímero continente

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Como se estableció más arriba, el polímero continente empleado en la práctica de la invención tiene peso molecular suficiente para evitar la salida del polímero continente del gel de agar y tiene grupos de retención para enlazar el agente activo al polímero continente para la retención en las partículas de gel. Preferiblemente también, es soluble en agua hasta un grado suficiente para que una proporción deseada se pueda codisolver con agar en un paso inicial de formación de partícula. El polímero continente empleado es preferiblemente seleccionado de acuerdo con el agente o agentes activos deseados para tener uno o más grupos de retención que ligarán el agente activo. Consiguiente a la invención, se ha descubierto que los polímeros con un peso molecular medio alrededor de 100,000 dalton y más, son incapaces de fluir a través de una matriz de gel de agar preferida. Sin embargo ciertos polímeros, especialmente polímeros capaces de interactuar con el agar pueden ser retenidos adecuadamente en gel de agar, para los fines de la invención aunque incluso tengan un peso molecular medio más bajo, por ejemplo, 75,000 dalton o incluso tan bajo como 50,000 dalton. No hay límite superior para el peso molecular del polímero continente, aunque se contempla que el peso molecular medio no excederá de varios millones, por ejemplo, 5 millones de dalton, pero preferiblemente no excede de 1 millón de dalton. Un rango preferido de peso molecular medio es desde 75,000 a 125,000 dalton. Algunas clases preferidas de polímeros continentes son polisacáridos y polipéptidos o proteínas catiónicos. Por ejemplo, algunos polímeros continentes preferidos para la práctica de la invención son ciertos polisacáridos cuaternizados disponibles comercialmente, especialmente celulosas, ricos en grupos cuaternarios, en particular poliquaternio 24 disponible con la marca comercial QUATRISOFT LM-200 (Union Carbide Corporation), poliquaternio 11, disponible por ejemplo, con la marca comercial GAFCUAT 755N(ISP Europe) y la gama CRODACEL Q (marca comercial) de polímeros de celulosa cuaternaria alquílica (Croda, Inc.) especialmente laurdimonio hidroxietilcelulosa, vendido con la marca comercial CRODACEL QL, cocodimonio hidroxietilcelulosa, vendido con la marca comercial CRODACEL QM y estearatodimonio hidroxietilcelulosa, vendido con la marca comercial CRODACEL QS. Los polímeros CRODACEL Q (marca comercial) pertenecen a una clase de polímeros que tienen unidades repetidas de la siguiente naturaleza general: [(anhidroglucosa)(OC2 H4 OH)2 · (OC2 H4 )x · C2 H4 OH · R1 N+ R2 · R3 · R4 CL− ]

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donde x es frecuentemente no especificado pero puede tomarse entre 10 y 0; R1 normalmente es metileno; R2 y R3 son frecuentemente metilo y R4 es el grupo alquilo característico más largo, por ejemplo, 10-30 átomos de carbono como laurilo, cocoilo o estearilo. Los polímeros poliquaternio 24 carecen de dos sutituyentes hidroxietilo. Cada unidad de anhidroglucosa puede tener un máximo de tres sustituyentes etoxi, como se muestra, pero en la práctica el grado medio de sustitución de etoxi será sustancialmente más bajo de manera que la indicación de sustitución dihidroxietilo se debe considerar más un límite teórico que una representación práctica. Por tanto cada unidad de repetición anhidroglucosa o sacárido contiene hasta dos sustituyentes hidroxietilo y un grupo amonio cuaternario unido al núcleo polisacárido vía una cadena corta de polietoxi. Los polímeros poliquaternio carecen del grupo alquilo más extenso y del carácter lipofílico que este confiere.

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El átomo de nitrógeno cuaternario es de especial importancia porque proporciona un lugar de enlace catiónico para activos aniónicos. La cadena alquílica R4 puede proporcionar un anclaje lipofílico para activos lípidos o lipofílicos. La gama de celulosas cuaternizadas CODACEL Q (marca comercial) en una hoja de datos de producto titulada “Crodacel 7

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Q range” de Croda Chemicals Ltd., UK, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia a la misma. Se suministran como concentrados viscosos algo nebulosos u opacos pensados para su dilución y que son conocidos como agentes formadores de película con aplicación especial en champús y acondicionadores de pelo, donde su capacidad para ser esencial para el pelo, es decir de fijarse al pelo de una forma esencial, sin crear una acumulación es valorable. Estos y polímeros similares adecuados para su uso en la práctica de esta invención son bien conocidos en la literatura y se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 5,135,748 (Ziegler et al.), 4,970,067 (Panandiker et al.), 5,288,484 (Tashjian). Preferiblemente, el polímero se selecciona del grupo que comprende poliquaternio 24, laurdimonio hidroxietilcelulosa, cocodimonio hidroxietilcelulosa y esteratodimonio hidroxietilcelulosa, y mezclas de los mismos. Cuantitativamente es posible teóricamente ligar por cada grupo polar una molécula ácida del activo atrapado, suponiendo que la molécula de activo es lo suficientemente pequeña para encajar. Con la finalidad de producir una suspensión cosmética para usuario final con un alto grado deseable de concentración de activo, la capacidad de enlace iónico debe ser tan elevada como práctica y así debe ser el número de grupos catiónicos enlazados con la estructura central del polímero. Aunque pueden ser útiles relaciones tan bajas como 0.2 o próximas al límite teórico de 2.0, se prefiere una relación media de 0.5 moles a 1.5 moles de grupos cuaternarios por unidad de glucosa para proporcionar una alta capacidad de carga del activo a la perla de agar sin una proporción demasiado alta de polímero a agar. En la práctica se usó la relación utilizable comercialmente de 1.2 moles de grupos cuaternarios por unidad de glucosa, siendo éste el número aproximado para estearatodimonio hidroxietilcelulosa, se puede usar un fuerte intercambiador de aniones así como intercambiadores débiles de aniones (aminas terciarias) e intercambiadores de cationes, fuertes (grupos sulfonato o fosfato) o débiles (grupos carboxilo). Otros polímeros polisacáridos que se pueden utilizar cuando se modifican apropiadamente incluyen almidón, celulosa, quitosan karageenan. Se pueden usar otros polímeros como proteínas modificadas, polipétidos de peso molecular conveniente, o polímeros no biológicos (por ejemplo, acrilatos). Los polímeros basados en proteínas o biológicos pueden acusar problemas alergénicos, dependiendo de su heterogeneicidad y en consecuencia no son preferidos en la práctica de la invención. No obstante, los poliaminoácidos relativamente homogéneos, por ejemplo, polilisina, tienen baja inmunogenicidad y son más convenientes para su uso como el polímero continente de la invención. El monómero aminoácido, por ejemplo uno o más de los elementos aminoácidos de los polipétidos naturales, se puede seleccionar para que proporcione la unidad de retención deseada, teniendo las características de enlace deseadas con un activo objetivo particular, como resultará evidente para aquellos con experiencia en la técnica. Así, a niveles adecuados de pH, los grupos amino distales básicos de polilisina o poliarginina pueden proporcionar mitades de retención catiónica para activos aniónicos, mientras que las mitades distales de carboxilo de ácido poliaspártico o de ácido poliglutámico, pueden proporcionar mitades de retención aniónicas para activos catiónicos. Los grupos de retención no tienen necesariamente que ser enlazados de forma covalente a la estructura central del polímero continente, sino que pueden ser proporcionados como componentes de moléculas complejas formadas o de otro modo enlazados o asociados con el polímero continente de una forma que facilite la retención de uno o más de los agentes activos deseados dentro de las perlas de gel. La expresión “polímero continente” tal como se emplea aquí, incluye tales complejos o asociaciones de polímeros. Consecuentemente, en la producción de las perlas, unos ingredientes separados pueden suministrar la estructura central del polímero y los grupos de retención. Por ejemplo, la estructura central del polímero puede proveerse mediante una proteína soluble en agua o hidrolizada, por ejemplo, proteína de trigo integral hidrolizada, tal como está disponible con el nombre comercial de HYDROTRITICUM 2000 (Croda Chemicals Ltd., UK) y los grupos catiónicos pueden ser suministrados mediante una sal de amina cuaternaria que tenga un carácter lípido sustancial, por ejemplo metosulfato de behentrimonio combinado con alcohol cetearilo, disponible con el nombre comercial de INCROQUAT BEHENTYL TMS (Croda Chemicals Ltd., UK), una sustancia cerosa autoemulsificante. Estos dos últimos materiales pueden emplearse en proporciones de peso anhidro relativas de desde 1:10 hasta alrededor de 5:1, preferiblemente desde 5:1 hasta alrededor de 1:1 de proteína de trigo integral hidrolizada con el producto disponible comercialmente INCROQUAT BEHENTYL TMS para proveer el componente continente de la invención. Se pueden emplear otros productos equivalentes para proporcionar una distribución comparable de grupos catiónicos (o posiblemente aniónicos, dependiendo del agente activo) en el polímero continente resultante. Otros polímeros continentes convenientes que pueden satisfacer los requisitos de la invención serán conocidos o evidentes para aquellos con experiencia en la técnica, basado en las enseñanzas de la descripción aquí incluida. También se pueden emplear mezclas de diferentes polímeros continentes. Activos

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Algunos ejemplos de clases de activos dérmicamente o de sustancias efectivas dérmicamente que tienen actividad biológica o cosmética que se pueden liberar tópicamente empleando el sistema de liberación de la invención incluyen: antioxidantes incluyendo polifenoles derivados botánicamente, por ejemplo oligómeros de procianidina; recolectores de radicales libres; enzimas tópicamente activas, por ejemplo antibacterianas, como glucosa oxidasa, antioxidantes como superóxido dismutasa y enzimas proteolíticas como bromelina y papaína (útil para descamación enzimática); otras enzimas como las enzimas de reparación de ADN antes descritas; retinoides exfoliadores como retinol y ésteres de retinol incluyendo acetato de retinol, palmitato de vitamina A; extractos vegetales purificados y proteínas vegetales; aceites vegetales por ejemplo aceite de semilla de uva, girasol, cártamo y yoyoba; ácidos grasos esenciales como 8

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ácido linoleico, ácido linolénico y ácido araquidónico; proteínas animales por ejemplo colágeno, elastina y queratina; hidratantes como ácido hialurónico y otros glicosaminoglucanos; agentes blanqueantes como arbutina; filtros de luz ultravioleta; pigmentos orgánicos o inorgánicos recubiertos o no recubiertos como titanio, zinc y óxidos de hierro y suspensiones o dispersiones antiactínicas como óxidos inorgánicos; extracto de melanina o de tinta de sepia; otros colorantes o tintes y perfumes. Consecuentemente, en una realización preferida, el activo se selecciona de entre antioxidantes, polifenoles derivados botánicamente, oligómeros de procianidina, recolectores de radicales libres, enzimas tópicamente activas, antibacterianos, glucosa oxidasa, antioxidantes, superóxido dismutasa, enzimas proteolíticas, bromelina, enzimas de reparación de ADN, retinoides exfoliadores, retinol, ésteres de retinol, acetato de retinol, palmitato de vitamina A, extractos de plantas purificados, proteínas vegetales, agentes blanqueantes, arbutina, ácidos grasos esenciales, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, proteínas animales, colágeno, elastina, queratina, hidratantes, ácido hialurónico, glicosaminoglucanos, filtros de luz ultravioleta, absorbentes de luz ultravioleta, pigmentos orgánicos o inorgánicos recubiertos o no recubiertos, titanio, zinc y óxidos de hierro, melanina, extracto tinta de sepia, colorantes, tintes y perfumes. Aunque los pigmentos y perfumes pueden tener un papel en la mejora de la apariencia estética de las perlas de gel portadoras en las que se incorporan, también pueden realizar funciones cosméticas cuando se aplican las perlas de gel a la piel o a otras superficies endógenas, por ejemplo las uñas o el pelo, y luego se aplastan comenzando la liberación controlada de activos. La liberación puede ser controlada hasta cierto punto. Así un usuario puede extender firmemente una crema corporal conteniendo perlas de gel-complejo cargadas de perfume según la invención, hasta que estas detectan que se ha liberado bastante perfume o un colorete, maquillaje, base u otro cosmético pigmentado, hasta que el color es de su gusto. Las perlas portadoras y las respectivas proporciones de sus componentes se puede ajustar la proveer liberación controlada para mantener el color o intensidad de perfume. Además, el usuario puede, con perlas pequeñas difíciles de ver, regenerar el activo mediante aplastamiento y extensión adicional de perlas de gel residuales no aplastadas, en un momento posterior. En general se puede usar cualquier activo que ligue satisfactoriamente con el polímero continente y se pueda liberar por contacto con la piel. Muchas formulaciones y mejoras novedosas de cosméticos conocidos que se pueden obtener suplementándolas con activos inestables transportadas dentro y protegidas por las perlas de complejo polímero-gel de la invención, son evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Uno de estos productos comprende una mezcla de activos que proporcionan un tratamiento profiláctico y terapéutico novedoso para exposición solar comprende un absorbente de ultravioleta o agente pantalla, por ejemplo dióxido de titanio, un antioxidante, por ejemplo vitamina E y un enzima de reparación de ADN, incorporadas en perlas de complejo agar-polímero, de acuerdo con la invención. Si se deseara se podría incluir un estimulante de melanocitos. Tales perlas se podrían usar per se o incorporadas a cremas o lociones tradicionales. Consecuentemente se provee también una composición protectora solar caracterizada por comprender una cantidad efectiva de enzima de reparación de ADN incorporada a perlas de gel formuladas con un polímero continente como por la presente invención. Activos preferidos

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Algunos ejemplos de activos particularmente preferidos para liberación por las partículas de gel portadoras de la invención son: ácido ascórbico (vitamina C), alfa-tocoferol (vitamina E), acetato de tocoferol (acetato de vitamina E), extracto de papaína purificado, beta-caroteno, extracto de té verde rico en polifenoles, extractos purificados de oligómeros de procianidólico de semilla de uva o corteza de pino, tinte monoazoico por ejemplo naranja D&C, tinte xanténico (sal disódica), ácido cinámico y octilmetoxicinamato. Sorprendentemente todos estos materiales pueden enlazarse de modo efectivo a un polímero continente de almidón modificado conteniendo grupos amonio, incorporados en las partículas de gel protector de la invención y formulados luego en una crema cosmética de forma que puedan mantener su actividad o sus propiedades cosméticas cuando se aplican tópicamente. Además, múltiples de estos activos se pueden enlazar igualmente a un polímero continente adecuado e incorporados en partículas portadoras de gel protector para liberar sus propiedades deseadas a usuarios finales en formulaciones tópicas, por ejemplo una combinación antioxidante de vitaminas C y E, coloreada con tres colorantes y uno o más colorantes combinados con papaína u otro de estos activos preferidos. Una clase preferida de activos es aniónica, siendo un polímero continente particularmente preferido al que se enlazan los activos, polisacáridos modificados conteniendo grupos amonio cuaternarios que son catiónicos y son capaces de formar enlaces iónicos estables con muchos activos aniónicos. Agua

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El agua es asimismo un ingrediente significativo de las partículas portadoras de la invención, siendo el medio a través del cual las partículas de agar coloidal se dispersan para proporcionar un gel semisólido o casi sólido. El agua puede sustituirse por otros medios acuosos o posiblemente por alcoholes o glicoles polares. En la preparación de las perlas de agar de la invención, el agar y otros ingredientes se mezclan con agua y se inyectan a través de una aguja como solución o dispersión caliente, a una velocidad controlada para formar perlas, luego se enfrían para cuajar el gel. 9

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La proporción de sólidos a agua debería ser suficiente para disolver o dispersar los sólidos y asegurar que permanecerán en solución o dispersos hasta que la deseada formación de gel en el medio oleoso, después de que las gotitas abandonan la aguja de inyección. Preferiblemente, los sólidos comprenden desde alrededor del 0.5 hasta alrededor del 40 por ciento en peso de la solución o dispersión y más preferiblemente desde alrededor del 1.5 hasta alrededor del 25 por ciento en peso. La proporción relativa de polímero continente 14 a agar 12 puede ser tan pequeña como 1:10, pero para obtener una carga satisfactoria de agente activo 16 (que puede ser en ciertos casos el propio polímero, por ejemplo ácido hialurónico) es deseable una proporción de al menos 1:1 hasta alrededor de 10:1 de polímero continente 14 a agar 12. Preferiblemente se usa una proporción desde alrededor de 2:1 hasta alrededor de 6:1. La proporción de agente activo 16, suponiendo esta adicional al polímero continente 14, se hará normalmente tal alta en tanto sea práctica, sin afectar a la integridad de la partícula o producir inestabilidades inaceptables en el almacenamiento. La carga de activo práctica máxima, un objetivo deseable, variará sustancialmente dependiendo de la naturaleza del agente activo 16 y normalmente estará relacionada con la cantidad de polímero continente 14. Dependiendo de la potencia del activo y de otros factores como su forma física, la proporción de agente activo a polímero continente puede oscilar desde alrededor de 0.01:1 hasta alrededor de 10:1, preferiblemente desde alrededor de 0.1:1 hasta alrededor de 5.0:1. Preferiblemente también el agente activo comprende desde alrededor del 0.01 hasta alrededor del 20 por ciento de la solución o dispersión en la aguja de inyección, más preferiblemente desde alrededor del 0.1 hasta alrededor del 10 por ciento. Las proporciones relativas precedentes están, como se estableció previamente, basadas en peso y también están basadas en los ingredientes de la solución o dispersión en la aguja de inyección. Con procedimientos de fabricación o producción adecuados, estas proporciones se reflejarán ampliamente en el producto final de las propias perlas de gel complejo agar, pero pueden producirse variaciones. Formulaciones cosméticas

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Las formulaciones cosméticas, los diluyentes o vehículos cosméticos son composiciones aplicadas externamente a la piel, pelo o uñas con fines de limpieza, embellecimiento, acondicionamiento o protección de la superficie corporal. Las formulaciones cosméticas incluyen pero no están limitadas a emulsiones de agua-en-aceite o aceite-en-agua en forma de cremas o lociones, protectores solares, tonificadores, astringentes, maquillajes faciales, polvos y composiciones de limpieza de la piel. Las recetas de tales composiciones son bien conocidas para aquellos con experiencia en la técnica y pueden encontrase en muchas publicaciones en este ámbito. En la Patente U.S. No. 5,449,519 de Wolf et al. aparece un breve resumen de algunos de estos “diluyentes” cosméticos que pueden usarse en la práctica de la invención, por ejemplo en la columna 4, línea 25 hasta la columna 6, línea 56. Las partículas de complejo-gel de la invención son generalmente adecuadas para su incorporación en estas composiciones cosméticas o “diluyentes ” y la invención se extiende a las composiciones que contienen partículas de gel-complejo resultantes que tienen propiedades beneficiosas que surgen de la presencia de partículas de gel-complejo, por ejemplo nuevos ingredientes activos, nuevas concentraciones de ingredientes activos o sencillamente mejor liberación de ingredientes activos con pérdida reducida de actividad.

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Las perlas de gel de la invención se pueden usar en estas composiciones cosméticas en cualquier concentración o proporción deseada que proveerá una cantidad efectiva de agente activo tras la aplicación, por ejemplo desde el 0.1 hasta el 90 por ciento en peso de la composición total, preferiblemente desde el 1 hasta el 50 por ciento y más preferiblemente desde el 5 hasta el 25 por ciento en peso de la composición total.

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Fabricación

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Como se muestra en la Fig. 3, es conocida la producción de perlas de gel de agar por disolución de agar granular en agua desionizada o destilada calentada a una temperatura suficiente para disolver el agar, empleando una proporción de agar a agua efectiva para formar gel a temperaturas inferiores, enfriando la solución caliente de agar hasta una temperatura intermedia adecuada por encima del punto de gelificación de la solución de agar, típicamente alrededor de 30ºC, en inyectando la solución enfriada a través de una aguja de inyección, dimensionada de acuerdo con el tamaño deseado de perla de agar, en un líquido hidrofóbico mantenido a una temperatura conveniente por debajo del punto de gelificación del agar para la formación de la perla, a una velocidad de inyección controlada para favorecer la formación de perlas. Como se indica en el ejemplo ilustrativo de la Fig. 3, el agar disuelto es enfriado hasta alrededor de 50ºC y es inyectado en un medio oleoso, por ejemplo un baño de parafina, a alrededor de 25ºC, después de lo cual las perlas de gel de agar solidifican según salen de la aguja de inyección. En el método de la invención, se mezclan con la disolución de agar, antes de la inyección en líquido hidrofóbico, un polímero continente y el agente activo si lo hay, disueltos o dispersos en agua o en un sistema de disolvente acuoso. Los polímeros continentes apropiados y muchos activos son generalmente estables en temperatura y se pueden mezclar con los gránulos de agar y calentarse a la temperatura elevada para proporcionar una solución limpia de todos los ingredientes. Los activos menos estables, por ejemplo enzimas, se pueden introducir en la solución agar-polímero a la temperatura intermedia, preferiblemente en solución o suspensión acuosa. 10

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Las temperaturas de la mezcla de agar y del baño de parafina se eligen y ajustan de acuerdo con el tipo de perla que se está produciendo, es decir sus constituyentes, con el objetivo de producir perlas separables y capaces de fluir que se puedan aplastar o extender sobre la piel. En especial se ajustan para asegurar que la viscosidad de la mezcla caliente de agar es suficientemente baja como para permitir que la mezcla se bombee a través de la aguja de inyección. La viscosidad variará con diferentes formulaciones de perla, siendo incrementada por concentraciones más altas de activos iónicos. Por aquellos con experiencia en la técnica se conocerán o serán evidentes otros métodos para formar perlas gelatinosas y pueden adaptarse a los fines de la invención. Por ejemplo, en vez de inyectar gotitas de solución caliente de agar en un baño oleoso frío, la solución caliente se puede gotear desde encima sobre la superficie del medio oleoso frío. Un proceso especialmente eficiente comprende dispersar mecánicamente la solución caliente en un aceite o similar inmiscible frío empleando un agitador. La velocidad o grado de agitación determina el tamaño de las perlas de gel producidas.

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Si se desea, se pueden premezclar el agente activo y el polímero continente para fomentar el enlace del activo con el polímero continente, en un paso preliminar. Los ácidos lipofílicos, pueden si se desea, ser enlazados al polímero continente en un paso de mezclado preliminar empleando un disolvente lipofílico que es evaporado o extraído de otra forma, antes de la mezcla con la solución de agar.

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Las perlas resultantes comprenden un complejo de polímero continente cargado de activo atrapado en una matriz de agar. Las perlas son blandas, claras, brillantes, libres de olor y estéticamente atrayentes, estables en pH y estables en temperatura hasta unas temperaturas de hasta alrededor de 80ºC. La firmeza, o preferiblemente la suavidad de las perlas es preferiblemente escogida de forma cuidadosa, mediante una selección apropiada de los parámetros de proceso, de acuerdo con los componentes de la perla, de forma que las perlas sean suficientemente firmes para ser manejadas convenientemente, trasferidas desde bidones a vasos de formulación y similares, y suficientemente firmes para resistir la rotura en mezcladores u homogeneizadores, aunque suficientemente blandas para ser aplastadas sobre la piel y preferiblemente suficientemente blandas para ser extendidas y “desaparecer”.

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Un parámetro principal que afecta a la firmeza es la concentración de agar (concentraciones más altas forman perlas más firmes), pero los activos oleosos ablandarán la perlas y la concentración y composición del polímero continente puede afectar también a la firmeza de la perla. Estos parámetros se seleccionan y controlan preferiblemente para proporcionar la firmeza deseada, que es la de una sensación de aplastamiento suave, agradable. En referencia al proceso de fabricación ilustrado esquemáticamente en la Fig. 4, los gránulos de agar 12, de polímero continente 14 y de agente activo estable 16, si se emplea, se disuelven y si es adecuado se dispersan en un paso de mezclado 24 en agua desionizada o destilada, llevada a una elevada temperatura, preferiblemente entre alrededor de 70 y alrededor de 100ºC, más preferiblemente entre alrededor de 85 y alrededor de 95ºC, o alrededor de 90ºC. Tras el calentamiento, la suspensión se vuelve una solución clara. Opcionalmente, se enfría la solución o dispersión en un paso intermedio de enfriamiento 26 hasta una temperatura intermedia por encima del punto de gelificación de la solución o dispersión donde debe perderse menos calor de la solución o dispersión para precipitar la gelificación. La temperatura intermedia puede oscilar entre alrededor de 40 y alrededor de 70ºC, preferiblemente entre alrededor de 50 y alrededor de 60ºC. Los activos menos estables, por ejemplo enzimas, disueltos o dispersos en agua son incorporados en y mezclados con la solución agar-polímero a la temperatura intermedia para evitar los efectos perjudiciales de una temperatura más elevada. Las soluciones conteniendo enzimas deben mantenerse cerca de aproximadamente 50ºC para evitar la desnaturalización que puede producirse a temperaturas alrededor de 60ºC. Preferiblemente, la solución se estabiliza en temperatura a la temperatura intermedia, empleando por ejemplo una camisa o baño de agua, mantenido a una temperatura alrededor de 50ºC, en un paso de estabilización de temperatura 28. Luego la solución o dispersión líquida es bombeada a través de una aguja sumergida en un baño oleoso de parafina líquida mantenido a una temperatura por debajo del punto de gelificación de la solución o dispersión, a saber por debajo alrededor de 30ºC, preferiblemente por debajo alrededor de 25ºC, más preferiblemente alrededor de 0 a 10ºC, mientras se mezcla en el paso de inyección oleoso 30. Como el agua y el aceite son inmiscibles, la solución bombeada de agar caliente, polímero y activo, forma gotitas cuando se extruye en el aceite. La baja temperatura del aceite “congela” a las gotitas en su forma, produciendo que el medio agar gelifique en perlas de complejo polímero-agar 10. Alternativamente, la solución caliente de agar, a partir del paso 24, puede ser introducida directamente en el aceite frío a una velocidad tal que proporcione un enfriamiento adecuado para producir la formación de perlas. Luego, las perlas de complejo agar-polímero 10 se separan, se lavan para eliminar el aceite de parafina, se filtran y secan en el paso de separación 32.

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En referencia a la Fig. 5, un método alternativo de la invención no requiere inyección de aguja de la solución polímero continente-agar en el baño de aceite frío. La preparación de la solución agar-polímero caliente o tibia en el paso de mezclado 24 y en el paso de enfriamiento opcional 26, con adición de agente activo 16 en un punto conveniente, es similar al proceso representado en la Fig. 4. La solución (o dispersión) de agar en fase acuosa tibia se introduce 11

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luego en un exceso sustancial de aceite frío con agitación, por ejemplo mediante una paleta rotatoria. En lugar del proceso relativamente lento y más difícil de suministrar la solución a través de una aguja hueca sumergida, un paso sencillo, relativamente rápido de vertido basta para introducir la fase acuosa al aceite más frío. Los componentes de las dos fases se seleccionan para que sean inmiscibles de manera que las perlas se formarán según se agita la dispersión. El tamaño medio de las perlas se puede controlar mediante la velocidad de agitación y preferiblemente está por debajo de 5 mm, más preferiblemente desde alrededor de 2 micrones hasta alrededor de 1.5 mm. Las partículas o perlas grandes de gel, hasta aproximadamente 2 mm de diámetro, se pueden colorear, rellenar con activos y formular en un gel transparente, siendo incorporados los colorantes y activos en la solución o dispersión de inyección. Se pueden producir diferentes tamaños de perla ajustando la dimensión del diámetro de aguja o la velocidad de agitación del baño de aceite, produciéndose menores perlas a velocidades más altas. Se describirán ahora algunos ejemplos no limitadores de la práctica de la invención a modo de ilustración.

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Ejemplo 1 Preparación de Perlas de Complejo Agar usando Poliquaternio 24

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Se mezclan 1.5 g de gránulos de agar (OSI-France) con un punto de gelificación alrededor de 30ºC y 1.5 g de poliquaternio 24 [QATRISOFT LM-200 marca comercial Union Carbide Corporation (Amechol-France)] en 97 g de agua destilada y se calienta a 90ºC. La suspensión se vuelve una solución clara a esta temperatura y luego se la deja enfriar en un baño de agua hasta 50ºC. Luego se bombea la solución a través de una aguja por medio de una bomba peristáltica (Bioblock-France) y la aguja se coloca dentro de un baño de aceite de parafina líquida mantenido a 5ºC mientras se mezcla (250 rpm). La velocidad de flujo de la bomba se ajusta a 2.5 ml por minuto y el líquido se inyecta en el baño oleoso. Se forman perlas de gel en la fase aceite y sus tamaños dependen del diámetro interior de la aguja. Para este ejemplo se usaron dos tamaños de aguja diferentes: 0.45 x 12 mm o 0.8 x 50 mm (diámetro interior x longitud). Las perlas de gel se separan por filtración en una malla de 0.2 mm y se lavan extensivamente con agua. En este ejemplo se forman perlas típicamente de 2 mm. Se forman perlas menores empleando mayores velocidades de mezclado (por ejemplo 1200 rpm) mientras que diámetros menores de aguja ayudan a mantener pequeños diámetros. Las perlas formadas de gel son suaves, brillantes y blandas. Sorprendentemente, la presencia del polímero continente no altera significativamente la capacidad de gelificar del agar y de formar perlas cuando se enfría en aceite. Ejemplo 2

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Preparación de Perlas de Complejo Agar usando Ácido Hialurónico como Copolímero Aniónico

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Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se mezcla ácido hialurónico (Soliance-France) con agar en vez de poliquaternio 24. Las perlas formadas por este procedimiento son adecuadas para su uso bien como hidratante, liberando ácido hialurónico, o bien como sistema de liberación para activos catiónicos fijados o ligados al ácido hialurónico. Ejemplo 3 Preparación de Perlas de Complejo Agar usando Estearatodimonio Hidroxietilcelulosa

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Se empleó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto que el Poliquaternio 24 fue sustituido por 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa (CRODACEL QS, marca comercial, Croda Inc.). Se obtuvieron perlas similares tras extrusión en un baño de aceite a 5ºC. 50

Ejemplo 4 Preparación de Perlas de Complejo Agar conteniendo un Enzima, Papaína

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Se mezclan 1.5 g de agar y 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa en 56 g de agua destilada y se calienta a 90ºC con mezclado hasta obtener una solución clara. La mezcla de deja enfriar a 60ºC y se añaden a la solución 5 g de papaína en 30 g de agua destilada. La mezcla se mantiene a 50ºC en un baño de agua, y luego se inyecta en aceite de parafina líquida a 5ºC con mezclado (250 rpm). Se forman perlas de 2 mm de diámetro, se separan y se lavan con agua. Ejemplo 5 Preparación de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Colorante

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Siguiendo el procedimiento de los ejemplos anteriores, se dispersaron al tiempo 1,5 g de agar, 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa y 0.5 g de Azul FD&C (Colorants Wackherr-France) en 90.5 g de agua destilada. Se forman perlas de 2 mm de diámetro en el baño de aceite, luego se separan y se lavan con agua.

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ES 2 218 828 T3 Ejemplo 6 Preparación de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Extracto Vegetal 5

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Siguiendo el procedimiento de los ejemplos anteriores, se dispersaron 0.6 g de agar, 0.2 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa (marca comercial) y 1.0 g de poliquaternio 24 y 1.0 g de extracto de té verde en 30 g de agua destilada y se calentó a 90ºC con mezclado. Se forman perlas de 2 mm de diámetro en el aceite, luego se separan y se lavan con agua. Ejemplo 7 Preparación de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Activo Lipofílico, Beta-Caroteno

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Se dispersan 1.5 g de agar en 70.5 g de agua y se calienta a 90ºC con mezclado hasta obtener una solución clara que se deja enfriar a 60ºC. Luego se dispersan 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa y 0.5 g de β-caroteno (Cooperation Pharmaceutique Française-France) predispersos en aceite, en 20 g de agua destilada y se mezcla con la solución anterior. El polímero continente facilita la dispersión del β-caroteno hidrofóbico. La mezcla se mantiene a 50ºC y se inyecta por medio de una aguja (0.45 x 12 mm) en aceite de parafina líquida a 5ºC con mezclado. Las perlas producidas conteniendo β-caroteno tienen un diámetro medio de 2 mm.

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Ejemplo 8 Preparación de Perlas de Complejo Agar Conteniendo Activos Hidrofílicos y Lipofílicos: Vitamina C y Vitamina E 25

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, se mezclan 1.5 g de agar, 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa, 7.5 g de ácido ascórbico (Cooperation Pharmaceutique Française-France), 2.5 g de α-tocoferol (Fluka-Switzerland) en 81 g de agua destilada. Se obtienen perlas de 2 mm de diámetro conteniendo vitaminas C y E en la fase aceite, luego se separan y se lavan con agua.

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Ejemplo 9 Preparación de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Pigmento

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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, se mezclan 1.5 g de agar, 1.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa, 5 g de dióxido de titanio (ADF Chimie-France) y 2.5 g de óxido de hierro (Kobo Products USA) en 89.5 g de agua destilada. Se forman perlas de 2 mm de diámetro conteniendo el pigmento en la fase aceite, luego se separan y se lavan con agua. Ejemplo 10

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Modificación del Método de Preparación de Perlas de Complejo Agar

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Siguiendo el procedimiento de los ejemplos anteriores, una solución clara de agar con varios ingredientes adicionales, como se ha enumerado, se mantiene a 50ºC, luego se bombea a través de una aguja. Sin embargo, en este ejemplo la aguja se coloca 10 cm por encima de la superficie del baño de aceite de parafina. En el aire se forman gotitas individuales y caen en el líquido enfriado, generando perlas. Las perlas tienen la misma apariencia que las perlas descritas más arriba, pero su tamaño medio depende también de la velocidad de agitación del baño de aceite. Se pueden generar perlas de 0.5 a 2 mm de diámetro empleando el mismo tipo de aguja con velocidades oscilando desde 100 rpm hasta 250 rpm. Las perlas de gel formadas son suaves, blandas y brillantes.

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Ejemplo 11 Preparación de Perlas de Complejo Agar por Dispersión con Agitación 55

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Se mezclan 1.5 g de agar-agar, 7.5 g de Crodacel-QS acuoso (conteniendo 1.5 g de cloruro de estearilodimonio hidroxietilcelulosa-PG) con 91 g de agua y se calienta a una temperatura por encima de 80ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfría a 50ºC y se vierte en un vaso de 1000 mL conteniendo 350 mL de aceite de parafina a 10ºC, al tiempo que se mezcla la fase oleosa con un motor y una pala en forma de U a alrededor de 200 rpm. Se forman perlas de la fase acuosa aproximadamente de 1 mm en la fase oleosa y la baja temperatura del aceite induce la gelificación. Después de aproximadamente 10 minutos, se filtra la fase oleosa en un tamiz de acero inoxidable de 500 micrones y las perlas se separan y se lavan meticulosamente con agua. Ejemplo 12

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Preparación de Perlas de Complejo Agar Cargadas con Vitamina E por Dispersión con Agitación En este ejemplo, el compuesto atrapado, vitamina E, es sensible al calor y se deterioraría si se calentara a 80ºC. En consecuencia, la solución de agar se enfría antes de agregar la vitamina E. Se mezclan 1.5 g de agar-agar con 50 g 13

ES 2 218 828 T3

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de agua y se calientan por encima de 80ºC durante 15 minutos. Separadamente se mezclan 7.5 g de Crodacel-QS acuoso (conteniendo 1.5 g de cloruro de estearilodimonio hidroxietilcelulosa-PG) con 2 g de alfa-tocoferol (RocheSwitzerland) y con 39 g de agua. La mezcla de agar se enfría hasta alrededor de 60ºC y se agrega la mezcla de Crodacel QS. La mezcla resultante se enfría más hasta alrededor de 50ºC y se vierte en un vaso de 1000 mL conteniendo 350 mL de aceite de parafina a 10ºC, al tiempo que se mezcla la fase oleosa con un motor y una pala en forma de U a alrededor de 200 rpm. Se forman perlas de la fase acuosa aproximadamente de 1 mm en la fase oleosa y la baja temperatura del aceite induce la gelificación. Después de aproximadamente 10 minutos, se filtra la fase oleosa en un tamiz de acero inoxidable de 500 micrones y las perlas se separan y se lavan meticulosamente con agua.

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Ejemplo 13 Preparación de Perlas de Complejo Agar Empleando Poliquaternio 11 15

Se repite el procedimiento del ejemplo 11 excepto que se sustituye la solución de Crodacel-QS por 10 gramos de una solución acuosa al 20% de Poliquaternio 11(Gafquat 755N). Ejemplo 14

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Preparación de Perlas de Complejo Agar Empleando una Combinación de Proteína de Trigo Hidrolizada con Alcohol Cetearilo y Cloruro de Behentrimonio como Polímero Continente Catiónico

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Se mezclan 1.5 g de agar-agar con 50 g de agua y la preparación se calienta hasta una temperatura por encima de 80ºC durante 15 minutos. Se calientan a 80ºC 1.5 g de Incroquat Behenyl TMC (metosulfato de behentrimonio combinado con alcohol cetearilo). Separadamente se calientan 6 g de agua a 90ºC y se añade lentamente al Incroquat Behenyl TMC disuelto y se mezcla durante 15 minutos hasta obtener una emulsión. Se agregan 0.5 g de proteína de trigo hidrolizada a la emulsión que es enfriada a 50ºC. Cuando la solución de agar-agar se ha enfriado a 60ºC se mezcla con la emulsión de Incroquat Behenyl conteniendo proteína. Se añaden 40.5 g de agua, se mezcla el producto y se vierte en una fase oleosa que comprende 350 mL de aceite de parafina en un vaso de 1000 ml, con mezclado a 200 rpm. Las perlas se forman y tamizan como se describió en el ejemplo 11.

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Las perlas de gel formadas por los métodos de los ejemplos 11-14 son uniformes, blandas y brillantes con una apariencia atractiva y con poco o ningún olor. Son estables a temperatura ambiente y pueden aplastarse fácilmente sobre al piel permitiendo que los contenidos interiores de las perlas se extiendan tópicamente con una fresca y placentera sensación.

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Test de actividad Actividad del Ácido Ascórbico tras su Atrapamiento en Perlas de Complejo Agar 40

Para determinar si un activo permanece estable tras su atrapamiento en perlas mezcladas de agar, se mide la actividad del ácido ascórbico mediante un test DPPH. En este test, el difenilo-1-picrihidracilo (DPPH), un radical libre que muestra una banda de absorción a 515 nm (color violeta) que desaparece tras reducción mediante un agente anti-radicales libres. 45

El ácido ascórbico se atrapa dentro de las perlas de agar mezclado tal como se estableció en el procedimiento del ejemplo 8. Se agregaron tres perlas de 2 mm de diámetro conteniendo un contenido medio de ácido ascórbico de 2.25 mg y con un peso aproximado de 30 mg cada una a una solución metanólica de DPPH (concentración de DPPH 0.6 x 10−5 moles). 50

Las perlas se aplastaron en el tubo de test y la coloración ligada al DPPH desapareció en pocos segundos. El experimento demostró que el ácido ascórbico atrapado en perlas complejas de agar según la invención retiene su actividad de recolección de radicales libres. 55

Consecuentemente, en una realización preferida de la invención se provee una composición cosmética antiactínica para aplicación tópica que comprende un agente filtrante para tamizar lo indeseado y un recolector de radicales libres caracterizado además por comprender además una enzima de reparación, incorporados a perlas de gel como por la presente invención.

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Aunque se ha hecho referencia a la aplicación tópica de composiciones conteniendo los novedosos sistemas de liberación de partículas de gel de la invención, se entenderá que ciertamente este sistema de liberación puede ser aplicado beneficiosamente a tejidos, por ejemplo tejido dañado, y a otros entornos donde la liberación controlable de activos de protección, especialmente activos dispersos en un excipiente, es importante y donde la liberación de activos ligados se puede iniciar fácilmente.

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ES 2 218 828 T3 Aplicabilidad industrial

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La presente invención es especialmente adecuada para su aplicación en la industria cosmética proporcionando productos cosméticos novedosos para el consumidor, por ejemplo cremas, geles y lociones conteniendo perlas de complejo de gel y las propias perlas de complejo-gel. Además, la capacidad de las perlas de complejo de agar para liberar agentes biológicamente activos inestables en la epidermis hace posible contemplar composiciones cosméticas antiactínicas novedosas que proporcionan tres líneas de defensa contra los estragos de la radiación ultravioletas u otras radiaciones solares. La primera línea de defensa es el agente filtrante, por ejemplo dispersión de óxido de zinc o de dióxido de titanio para resguardar contra las radiaciones ultravioleta u otras indeseadas. La segunda línea de defensa es un recolector de radicales libres, por ejemplo vitamina E o vitamina C, para reparar o prevenir el daño a nivel molecular y la tercera línea de defensa es una enzima de reparación de ADN, tal como se ha aludido antes aquí para reparar daños a nivel genético. Estos tres agentes defensivos pueden, según otro aspecto de la invención, ser producidos en una composición antiactínica simple formulada con excipientes como se sabe por aquellos con experiencia en la técnica, en cantidades conocidas para que sean efectivos los agentes defensivos individuales. Las perlas de gel complejo-agar descritas antes proporcionan un vehículo de liberación particularmente preferido para la enzima de reparación de ADN, posiblemente también para el recolector de radicales libres y opcionalmente para el agente protector. Aunque todos los tres agentes pueden ser liberados en las mismas perlas, una opción alternativa es emplear diferentes perlas para diferentes agentes o combinaciones de agentes, suponiendo que estos están sustancialmente distribuidos de manera uniforme en el producto final de forma que el usuario final pueda generar una mezcla adecuada de agentes activos mediante aplastamiento y extensión de una multiplicidad de perlas sobre la piel. Para aquellos con experiencia en la técnica serán evidentes los productos equivalentes a los agentes defensivos individuales que se pueden emplear en esta composición antiactínica de tres líneas y otros medios para liberarlos en una composición cosmética o terapéutica.

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Aunque antes se han descrito algunas realizaciones ilustrativas de la invención, por supuesto se comprende que para aquellos con experiencia en la técnica serán evidentes varias modificaciones y equivalencias de las realizaciones descritas. Algunas equivalencias se reconocerán fácilmente por aquellos con una experiencia corriente mientras que otras pueden requerir no más que experimentación rutinaria. 30

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ES 2 218 828 T3 REIVINDICACIONES

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1. Un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas protectoras para un agente activo aplicado tópicamente comprendiendo partículas discretas de gel formadas en gel de agar y caracterizado porque comprende además un polímero continente disperso en el gel de agar, teniendo el polímero continente un peso molecular de al menos 50,000 Dalton para evitar la salida del polímero continente del gel de agar, teniendo grupos de retención para enlazar el agente activo al polímero continente para su retención en la partículas de gel y estando presente en una proporción suficiente para liberar una cantidad efectiva del agente activo donde las partículas de gel son aplastables manualmente sobre la piel para aumentar el área superficial del material de partículas de gel y exponer el polímero continente a la piel o a otra superficie corporal para liberación del agente activo. 2. Un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas según la reivindicación 1, caracterizado por comprender además moléculas de agente activo ligadas a los grupos de retención del polímero continente donde el polímero continente tiene un peso molecular medio de al menos 100,000 dalton, ambos, el agente activo y los grupos de retención comprenden grupos polares y son de polaridad opuesta por lo cual el agente activo se puede enlazar iónicamente con los grupos de retención. 3. Un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el polímero continente es un polisacárido modificado soluble en agua y los grupos de retención son grupos sustituyentes de amonio cuaternario. 4. Un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque ambos, el agente activo y los grupos de retención comprenden grupos lipofílicos por lo que el agente activo puede enlazarse lipofílicamente a los grupos de retención. 5. Un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero continente se selecciona del grupo compuesto por poliquaternio 24, laurdimonio hidroxietilcelulosa, cocodimonio hidroxietilcelulosa y estearatodimonio hidroxietilcelulosa, y mezclas de los mismos.

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6. Un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente activo se selecciona del grupo compuesto por antioxidantes, polifenoles derivados botánicamente, oligómeros de procianidina, recolectores de radicales libres, enzimas tópicamente activas, antibacterianos, glucosa oxidasa, antioxidantes superóxido dismutasa, enzimas proteolíticas, bromelina, enzimas de reparación de ADN, retinoides exfoliadores, retinol, ésteres de retinol, acetato de retinol, palmitato de vitamina A, extractos vegetales purificados, proteínas vegetales, agentes blanqueantes, arbutina, ácidos grasos esenciales, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, proteínas animales, colágeno, elastina, queratina, hidratantes, ácido hialurónico, glicosaminoglucanos, filtros de luz ultravioleta, absorbentes de luz ultravioleta, pigmentos orgánicos e inorgánicos recubiertos y no recubiertos, óxidos de titanio, zinc y hierro, melanina, extracto de tinta de sepia, colorantes, tintes y perfumes. 7. Un sistema de liberación de gel de partículas cosméticas protectora según una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo partículas de gel discretas automantenidas de tamaño medio desde 50 micrón hasta 10 mm, sustancialmente insolubles en agua a 25ºC y formadas en un gel polimérico. 8. Un método de preparación de las partículas gel de agar que comprende los pasos de: a) disolver agar en agua a una temperatura suficientemente elevada para disolver el agar, en una proporción de agar a agua efectiva para formar un gel a temperaturas inferiores; y

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b) dispersar mecánicamente la solución de agar en un líquido hidrofóbico frío inmiscible con la solución de agar mantenido a una temperatura por debajo del punto de gelificación del agar; caracterizado porque se incluye un polímero continente soluble en agua en la solución de agar por lo que las perlas se forman en perlas de gel que incorporan el polímero continente según cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

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9. Una composición protectora solar caracterizada por comprender una cantidad efectiva de una enzima de reparación de ADN incorporada en las perlas de gel formuladas con un polímero continente según cualquiera de las reivindicaciones 1-7. 10. Una composición cosmética antiactínica para aplicación tópica que comprende un agente filtrante para resguardar de los no deseados y un recolector de radicales libres caracterizada por comprender además una enzima de reparación de ADN, incorporado en las perlas de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

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