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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 093 833 kInt. Cl. : A61K 31/135

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 92910858.7 kFecha de presentaci´on : 10.03.92 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 576 617 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 05.01.94

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54 T´ıtulo: Composici´ on y m´ etodo que contiene (S)-metoprolol ´ opticamente puro.

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73 Titular/es: Sepracor, Inc.

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72 Inventor/es: Young, James W. y

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

30 Prioridad: 18.03.91 US 670995

33 Locke Drive Marlborough, MA 01752, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.01.97

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 093 833 T3

01.01.97

Aviso:

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Barberich, Timothy J.

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 093 833 T3 DESCRIPCION Antecedentes 5

El metoprolol es un f´ armaco que pertenece a la clase general de los compuestos conocidos como bloqueadores beta. Los bloqueadores beta son agentes que bloquean selectivamente los receptores adren´ergicos beta, e incluyen productos comerciales bien conocidos tales como el propranolol y el atenolol. Es conocido que varios miembros de esta clase de f´armacos son u ´tiles en el tratamiento de la hipertensi´ on, la angina de pecho y el infarto de miocardio.

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Aunque el mecanismo del efecto antihipertensivo del metoprolol (y otros bloqueadores β) no se conoce con certeza, se han adelantado algunas posibilidades mecanicistas, que incluyen: la supresi´on de las catecolaminas end´ogenas en los sitios de las neuronas cardiacas adren´ergicas; un efecto central que lleva a una reducci´ on del flujo simp´ atico hacia la periferia; y la supresi´ on de la actividad de la renina.

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La eficacia del metoprolol en el tratamiento de la angina de pecho se asocia com´ unmente con su tendencia a reducir los requerimientos de ox´ıgeno del coraz´on a distintos niveles de esfuerzo. Este efecto que resulta del bloqueo inducido por las catecolaminas, incrementa la frecuencia cardiaca, la presi´ on sangu´ınea, y la velocidad y extensi´ on de la contracci´on del miocardio.

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Se considera que el metoprolol es un bloqueador β relativamente selectivo. Esto es, tiene un efecto preferencial sobre los receptores adren´ergicos β1 que son predominantes en el m´ usculo cardiaco. Esta selectividad no es absoluta sin embargo, y el metoprolol presenta tambi´en actividad sobre los receptores adren´ergicos β2 localizados en el tejido bronquial y vascular perif´erico.

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El metoprolol es una mezcla rac´emica. Esto es, es una mezcla de is´omeros ´opticos, llamados enanti´ omeros. Los enanti´omeros son compuestos estructuralmente similares que se diferencian solamente en que un is´ omero es una imagen configuracional especular del otro y en que las im´ agenes especulares no se pueden superponer. Este fen´ omeno se conoce como quiralidad. Aunque estructuralmente similares, los enanti´ omeros pueden tener efectos profundamente diferentes en los sistemas biol´ogicos; un enanti´ omero es a menudo biol´ogicamente activo mientras que el otro tiene escasa o ninguna actividad biol´ ogica en absoluto.

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Sumario de la invenci´ on 35

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La presente invenci´on se refiere a un medicamento transd´ermico para tratar trastornos cardiovasculares, incluyendo angina de pecho, arritmia cardiaca, hipertensi´ on o infarto de miocardio, en un individuo. El medicamento transd´ermico administrado al individuo es una cantidad terap´eutica del enanti´ omero (S) de metoprolol que est´a substancialmente libre del enanti´ omero (R). El medicamento transd´ermico es u ´ til para tratar los trastornos cardiovasculares a la vez que reduce o evita efectos secundarios indeseables tales como: efectos sobre el sistema nervioso central (cansancio, v´ertigo, p´erdida de memoria a corto plazo, dolor de cabeza, pesadillas e insomnio); efectos cardiovasculares (bradicardia, depresi´on cardiaca, fr´ıo en las extremidades, palpitaciones y edema perif´erico); efectos respiratorios (falta de respiraci´ on, jadeo, disnea); reacciones de hipersensibilidad (prurito, erupci´ on); y efectos miscel´aneos tales como v´ertigo, reducci´on de la libido y alucinaciones que se asocian en todo o en parte con el enanti´omero (R). Para los f´ armacos beta-bloqueantes, es importante tener una composici´ on beta-bloqueante que a la vez minimice estos efectos secundarios. Una composici´on que contiene el is´ omero (S) de metoprolol es particularmente u ´ til porque el is´ omero (S) presenta estas dos caracter´ısticas deseadas. De particular importancia es el hecho de que para los pacientes que sufren insuficiencia cardiaca junto con hipertensi´on o angina de pecho, la depresi´ on cardiaca adicional causada por bradicardia y contractilidad reducida del miocardio puede llevar a un empeoramiento de su estado general. Tambi´en estos u ´ ltimos efectos pueden llevar gradualmente a una insuficiencia cardiaca en pacientes que no han presentado este problema. En el m´etodo de la presente invenci´ on, la bradicardia y la contractilidad reducida del miocardio son menos pronunciadas que cuando se administra metoprolol como mezcla rac´emica. El presente medicamento transd´ermico proporciona un m´etodo seguro, altamente efectivo para tratar los trastornos cardiacos asociados con hipertensi´ on, angina de pecho o infarto de miocardio.

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Descripci´ on detallada de la invenci´ on La presente invenci´on se basa en la actividad beta-bloqueante del enanti´ ometro configuracional (S) del metoprolol, denominado (S)-metoprolol, para proporcionar una actividad beta-bloqueante mejorada, por 2

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ejemplo, en el tratamiento de la hipertensi´on, angina de pecho o infarto de miocardio, sin muchos de los efectos secundarios indeseables asociados con los bloqueadores beta, entre otros, efectos sobre el sistema nervioso central, efectos cardiovasculares, efectos respiratorios y efectos miscel´aneos tales como v´ertigo, disminuci´on de la libido y alucinaciones. El presente medicamento transd´ermico, (S)-metoprolol, que est´a substancialmente libre de su enanti´omero (R), se administra solo, a un individuo que sufre un trastorno cardiovascular tal como enfermedad cardiaca, angina o hipertensi´ on. “(S)-metoprolol” como se usa aqu´ı se refiere al is´omero configuracional S del 1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxi-etil)fenoxi]-2-propanol, y tambi´en a sus sales farmac´euticamente aceptables, tales como la sal tartrato del compuesto. El t´ermino “substancialmente libre del enanti´ omero (R)” como se usa aqu´ı significa que la composici´ on contiene como m´ınimo 90% en peso del (S)-metoprolol y 10% en peso o menos del (R)-metoprolol. Previamente a esta invenci´on, el metoprolol ha sido administrado como la mezcla rac´emica. Sin embargo, por el m´etodo de la presente invenci´on el (S)-metoprolol se administra substancialmente libre del enanti´ omero (R). El (R)-metoprolol puede contribuir a los efectos secundarios adversos en algunos individuos sin ninguno de los efectos terap´euticos deseados. Por ello, es deseable usar el is´omero (S) puro en las aplicaciones cardiovasculares, porque es mucho m´as cardioactivo que el is´omero (R) y porque minimiza la actividad asociada con los efectos secundarios indeseables del is´ omero (R). El (S)-metoprolol se administra a un individuo que padece un trastorno cardiovascular tal como angina de pecho, arritmia cardiaca, hipertensi´ on o infarto de miocardio. Por ejemplo, el (S)-metoprolol se administra terap´euticamente a un individuo despu´es de un ataque cardiaco o para reducir o mejorar la hipertensi´ on y regular los latidos cardiacos o para reducir los s´ıntomas de la angina de pecho. Alternativamente, el (S)-metoprolol se puede administrar profil´ acticamente para reducir la probabilidad de ocurrencia de un ataque cardiaco.

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El metoprolol, como el propranolol y algunos otros bloqueadores beta, experimentan un metabolismo substancial de primer paso en el h´ıgado antes de entrar en el sistema circulatorio. Aproximadamente 40-50% de la dosis oral administrada aparece intacta en la circulaci´ on sist´emica. Shetty y Nelson olico del (J. Med. Chem., 31, 55-59, 1988) han estudiado los aspectos estereoqu´ımicos del proceso metab´ metoprolol y han demostrado que el proceso metab´ olico primario, la hidroxilaci´ on benc´ılica, se efect´ ua estereoselectivamente. Ambos enanti´omeros del metoprolol se hidroxilan para formar metabolitos de la configuraci´ on (R) en el nuevo centro quiral (1’) benc´ılico. El (S)-metoprolol se hidroxila con un grado de estereoselectividad significativamente m´as alto que el (R)-metoprolol (con un cociente R/S en el nuevo centro quiral (1’) benc´ılico, de 26 frente a 9,4).

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El alto grado de metabolismo de primer paso del metoprolol requiere la administraci´ on de dosis m´as altas por v´ıa oral que aquellas que de no ser as´ı ser´ıan necesarias. Un aspecto de la presente invenci´ on, por tanto, es que el enanti´omero (S)-metoprolol es lo suficientemente potente para que se pueda administrar por medios que eviten dicho metabolismo de primer paso (por ejemplo transd´ermicamente), con lo cual se consigue una concentraci´on sist´emica dentro del intervalo terap´euticamente efectivo con una reducci´on substancial de la dosis necesaria. El metoprolol rac´emico no se administra de modo conveniente en tales formas, debido a las dosis substancialmente m´ as altas implicadas. Los m´etodos de administraci´ on que ofrecen tales ventajas incluyen los parches transd´ermicos, las cremas y pomadas t´ opicas, los sistemas de administraci´on transd´ermica estimulados el´ectricamente y los sistemas de administraci´on por inyecci´ on calibrada. La cantidad del f´ armaco a ser administrado se determinar´ a sobre base individual y se basar´a al menos en parte en la consideraci´ on del tama˜ no del individuo, la gravedad de los s´ıntomas a ser tratados y el resultado buscado. En general, se administrar´ an cantidades de (S)-metoprolol suficientes para tratar la hipertensi´ on, la angina de pecho o el infarto de miocardio.

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El metoprolol rac´emico se administra usualmente en dosis de 100-450 mg al d´ıa, en dosis u ´nica o dividida. En el m´etodo de la presente invenci´ on, las dosis de (S)-metoprolol est´ an en el intervalo de 50-300 mg diarios cuando se administra oralmente. Se pueden administrar dosis de 2-100 mg diarios por m´etodos que evitan el metabolismo hep´atico de primer paso y preferiblemente dosis en el intervalo de 5-25 mg diarios.

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En general, con la presente invenci´ on, el (S)-metoprolol se administra a un individuo peri´ odicamente seg´ un sea necesario para reducir o mejorar los s´ıntomas de hipertensi´ on, angina de pecho o infarto de miocardio a la vez que se reducen o se evitan los efectos secundarios indeseables asociados con los bloqueadores beta, incluyendo efectos cardiacos, efectos sobre el sistema nervioso central y efectos respiratorios. 3

ES 2 093 833 T3 El espacio de tiempo durante el cual se administran los f´ armacos y las dosis depender´ an del trastorno que se est´a tratando, del tipo y gravedad de los s´ıntomas y de la condici´on f´ısica del individuo en tratamiento.

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La invenci´on se ilustra adicionalmente por el siguiente ejemplo. No se pretende de ninguna forma que este ejemplo sea limitante de la invenci´on. Ejemplo 1 Preparaci´ on de (S)-metorpolol

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Preparaci´ on de S-glicidil-m-nitrobencenosulfonato (reacci´ on 1): Una soluci´on de R-glicidol y trietilamina en tolueno, se enfri´ o con agua-hielo (a aproximadamente nadi´ o cloruro de m-nitrobencenosulfonilo en porciones a la vez que se mantiene la temperatura 5◦C). Se a˜ on, se form´ o un precipitado blanco (hidrocloruro de trietilamina). por debajo de 10◦C. Durante la adici´ Se agit´ o la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. Seguidamente se diluy´ o la mezcla con un peque˜ no volumen de acetato de etilo y se filtr´ o. El residuo s´ olido se lav´ o perfectamente con acetato de etilo. Se concentr´ o entonces el filtrado hasta sequedad para dar un aceite amarillo que por reposo y enfriamiento se convirti´o en un s´ olido. El s´ olido se recristaliz´o dos veces en acetato de etilo/hexano hasta que la rotaci´on o´ptica permaneci´o sin cambio. Preparaci´ on de p-(S-glicidiloxi)-metoxietilbenceno (reacci´ on 2):

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nadi´ o entonSe enfri´ o con agua-hielo hasta aproximadamente 5◦ C dimetilformamida (DMF) seca. Se a˜ ces t-but´ oxido de potasio para formar una soluci´ on. Despu´es se a˜ nadi´ o lentamente p-hidroxi-metoxietilbenceno en DMF seca a 5 - 10◦C con agitaci´on vigorosa. La mezcla resultante se calent´o entonces a temperatura ambiente y se agit´ o durante varias horas antes de volver a enfriar a 5◦ C con agua-hielo. Se a˜ nadi´ o entonces lentamente S-glicidil-m-nitrobencenosulfonato en DMF. Despu´es de la adici´ on, se agit´ o la mezcla a la vez que se dej´o que se calentara a temperatura ambiente. La reacci´ on se ajust´ o entonces o la mezcla y el residuo se lav´o con DMF. El filtrado reunido se a pH neutro con NaH2 PO4 . Se filtr´ o sobre soluci´on saturada de NaCl a 5◦ C con agitaci´on. El s´ olido concentr´o entonces en vac´ıo y se verti´ resultante se recogi´o por filtraci´ on y se sec´o para dar el compuesto del ep´ıgrafe como un s´ olido h´ umedo. El producto se us´ o sin purificaci´ on adicional en la siguiente reacci´on. Preparaci´ on de (S)-metoprolol (reacci´ on 3) El s´olido h´ umedo de la reacci´on anterior se a˜ nadi´ o a agua seguido de isopropilamina. La suspensi´ on se calent´o a reflujo y se agit´ o durante varias horas. Se hizo seguimiento de la reacci´on por HPLC. Se enfri´ o entonces la reacci´on a temperatura ambiente y se separ´ o por destilaci´on el exceso de isopropilamina. La mezcla resultante se satur´o entonces con NaCl. Se a˜ nadi´ o entonces una soluci´ on de NaOH para hacer o. El s´ olido se lav´ o que la mezcla contenga el 2% de NaOH. Se agit´o la mezcla, se enfri´o a 5◦ C y se filtr´ con agua y se sec´o en vac´ıo para dar el compuesto del ep´ıgrafe.

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ES 2 093 833 T3 REIVINDICACIONES 1. El uso de (S)-metoprolol, que est´a substancialmente libre de (R)-metoprolol, para la fabricaci´ on de un medicamento transd´ermico para el tratamiento no cardiaco-depresor de un trastorno cardiovascular. 5

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2. El uso de la reivindicaci´on 1 en el que el trastorno cardiovascular es hipertensi´ on, arritmia cardiaca, angina de pecho o infarto de miocardio. 3. El uso de la reivindicaci´on 1 en el que la cantidad de (S)-metoprolol es superior a aproximadamente 90% en peso de la porci´ on de metoprolol. 4. El uso de la reivindicaci´on 3 en el que la cantidad de (S)-metoprolol es superior a aproximadamente 99% en peso de la porci´ on de metoprolol.

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5. El uso de la reivindicaci´on 1 para la fabricaci´ on de un medicamento en forma de dosis unitaria que tiene hasta aproximadamente 300 mg de (S)-metoprolol. 6. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el medicamento transd´ermico se selecciona entre un parche transd´ermico, una crema t´opica, una pomada t´ opica, un sistema de liberaci´ on transd´ermica estimulado el´ectricamente y un sistema de liberaci´ on por inyecci´on calibrada.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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