19

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 213 356

51 Int. Cl. : A61K 7/48

7

ESPAÑA

12

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99912453 .0

86 Fecha de presentación: 12.03.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1063967

87 Fecha de publicación de la solicitud: 03.01.2001

54 Título: Composiciones para regular el aspecto de la piel.

30 Prioridad: 16.03.1998 US 78158 P

73 Titular/es: THE PROCTER & GAMBLE COMPANY

One Procter & Gamble Plaza Cincinnati, Ohio 45202, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.08.2004

72 Inventor/es: Bissett, Donald, Lynn y

Oblong, John, Erich

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

ES 2 213 356 T3

16.08.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 213 356 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones para regular el aspecto de la piel. 5

La presente invención se refiere a composiciones para prevenir o tratar problemas de la piel utilizando compuestos de vitamina B3 y compuestos policíclicos. La presente invención también se refiere a métodos para corregir las dermatosis. Antecedentes de la invención

10

15

20

25

30

35

Muchos productos de cuidado personal disponibles hoy en día para los consumidores están destinados principalmente a mejorar la salud y/o el aspecto de la piel. Muchos de estos productos para el cuidado de la piel están destinados a retrasar, reducir al mínimo o incluso eliminar la formación de arrugas cutáneas y otros cambios histológicos asociados típicamente con el envejecimiento de la piel o el daño que provoca el medio ambiente en la piel humana. Otros tipos de productos son útiles para comunicar humectación a la piel seca, para aportar fotoprotección a la piel expuesta a la luz solar y para producir un ajuste deseado de pigmentación, especialmente para aclarar la piel oscura o hiperpigmentada. La piel está expuesta a agresiones por muchos factores extrínsecos e intrínsecos. Para muchas personas, las arrugas cutáneas son señal de la pérdida de la juventud. Entre los factores extrínsecos, se incluyen la radiación ultravioleta (p.ej., al exponerse al sol), la contaminación ambiental, el viento, el calor o la radiación infrarroja (IR), la escasa humedad, los tensioactivos ásperos, los abrasivos y similares. Entre los factores intrínsecos, se incluyen el envejecimiento cronológico y otros cambios bioquímicos que se originan dentro de la piel. Ya sean extrínsecos o intrínsecos, estos factores causan los signos visibles del envejecimiento cutáneo y del daño provocado por el medio ambiente, tales como arrugas y otras formas de aspereza (incluyendo el aumento del tamaño de los poros, la descamación y las líneas en la piel), y otros cambios histológicos asociados al envejecimiento de la piel o daños de la misma. Como resultado, la eliminación de las arrugas se ha convertido en un negocio floreciente en las sociedades preocupadas por conservar un aspecto juvenil. Los tratamientos varían desde las cremas cosméticas hasta diversas formas de cirugía estética. Los factores extrínsecos o intrínsecos pueden dar como resultado el adelgazamiento y la degradación general de la piel. Por ejemplo, a medida que la piel envejece de forma natural, hay una disminución de las células y los vasos sanguíneos que abastecen a la piel. También hay un aplanamiento de la unión dérmica-epidérmica que da como resultado una debilitación de la resistencia mecánica de esta unión. Véase, por ejemplo, Oikarinen, “The Aging of Skin: Chronoaging Versus Photoaging,” Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., vol. 7, pp. 3-4, 1990. La memoria de la solicitud PCT número WO 97/39733 y la memoria de la solicitud EP-A-0 052 705 describen composiciones tópicas que contienen un compuesto de vitamina B3 .

40

Ahora se ha encontrado que las composiciones tópicas que contienen un compuesto de vitamina B3 y compuestos policíclicos seleccionados aportan beneficios de corrección de las dermatosis, previamente no reconocidos en el estado de la técnica al alcance de los autores de la presente invención. Por ejemplo, tales composiciones corrigen los signos del envejecimiento cutáneo, especialmente las discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel asociadas a la piel envejecida, incluidas las líneas finas y las arrugas.

45

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones tópicas para corregir profiláctica y/o terapéuticamente las dermatosis de los mamíferos (especialmente de la piel humana, más especialmente del cutis), que contiene un compuesto de vitamina B3 y un compuesto policíclico.

50

Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones tópicas para corregir profiláctica y/o terapéuticamente los signos del envejecimiento de la piel de los mamíferos, que contienen un compuesto de vitamina B3 y un compuesto policíclico.

55

Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones tópicas para corregir profiláctica y/o terapéuticamente las discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel de los mamíferos, incluidas las líneas finas, las arrugas, los poros dilatados, la aspereza, la sequedad y otras discontinuidades en la textura cutánea asociadas con la piel envejecida, que contienen un compuesto de vitamina B3 y un compuesto policíclico. La presente invención también se refiere a métodos para proporcionar dicha corrección utilizando las composiciones de la invención.

60

Estos y otros objetos de esta invención llegarán a ser evidentes a la luz de la siguiente descripción. Sumario de la invención La presente invención se refiere a composiciones tópicas, que comprenden:

65

(a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto de vitamina B3 ; (b) una cantidad segura y eficaz de un compuesto policíclico seleccionado del grupo formado por: 2

ES 2 213 356 T3 (i) flavanonas seleccionadas del grupo formado por flavanonas no sustituidas, flavanonas mono-sustituidas, y sus mezclas; (ii) chalconas seleccionadas del grupo formado por chalconas no sustituidas, chalconas mono-sustituidas, chalconas di-sustituidas, chalconas tri-sustituidas, y sus mezclas;

5

(iii) flavonas seleccionadas del grupo formado por flavonas no sustituidas, flavonas mono-sustituidas, flavonas di-sustituidas, y sus mezclas; (iv) una o más isoflavonas;

10

(v) cumarinas seleccionadas del grupo formado por cumarinas no sustituidas, cumarinas mono-sustituidas, cumarinas di-sustituidas, y sus mezclas; (vi) cromonas seleccionadas del grupo formado por cromonas no sustituidas, cromonas mono-sustituidas, cromonas di-sustituidas, y sus mezclas;

15

(vii) uno o más dicumaroles; (viii) una o más cromanonas;

20

(ix) uno o más cromanoles; y (x) esteroles seleccionados del grupo formado por esteroles no sustituidos, esteroles mono-sustituidos, y sus mezclas;

25

(xi) triterpenoides seleccionados del grupo formado por ácido betulínico, ácido boswéllico, y sus mezclas; y (xii) sus mezclas; 30

y (c) un vehículo dermatológicamente aceptable para el compuesto de vitamina B3 y el compuesto policíclico. 35

La presente invención se refiere además a métodos para tratar y corregir las dermatosis utilizando composiciones tópicas. Descripción detallada de la invención

40

45

50

Todos los porcentajes y relaciones que se emplean aquí son en peso de la composición total y todas las mediciones se hicieron a 25ºC, salvo indicación en contrario. Las composiciones de la presente invención pueden comprender, consistir esencialmente en, o consistir en, los ingredientes y componentes esenciales así como opcionales que se describen aquí. En el sentido en que se utiliza aquí, “que consiste esencialmente en” significa que la composición o el componente puede incluir ingredientes adicionales, pero sólo si los ingredientes adicionales no alteran materialmente las características fundamentales y novedosas de las composiciones o de los métodos reivindicados. La terminología “aplicación tópica”, en el sentido en que se utiliza aquí, significa aplicar o extender las composiciones de la presente invención sobre la superficie de la piel. La terminología “dermatológicamente aceptable”, en el sentido aquí utilizado, indica que las composiciones o sus componentes así descritos son adecuados para uso en contacto con piel humana sin resultar indebidamente tóxicas, incompatibles o inestables y sin producir una respuesta alérgica, y similares.

55

60

65

La terminología “cantidad segura y eficaz” como se utiliza aquí, significa una cantidad de un compuesto o de una composición suficiente para inducir significativamente un beneficio positivo, preferiblemente un beneficio de tacto o aspecto positivo de la piel, incluyéndose independientemente los beneficios descritos aquí, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios de consideración, es de decir, para proporcionar una relación razonable de beneficio a riesgo, dentro del alcance de la opinión razonable de un experto en la técnica. Las composiciones de la presente invención son útiles para aplicación tópica y para corregir las dermatosis, incluidas las discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel (especialmente en la superficie de la piel; cuando tales discontinuidades generalmente son no deseadas). Dichas discontinuidades pueden ser inducidas o causadas por factores internos y/o externos, e incluyen los signos de envejecimiento de la piel descritos aquí. “corregir las dermatosis” incluye corregir profilácticamente y/o corregir terapéuticamente las dermatosis, incluidas las discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel, tal como, pero sin limitarse a ello, corregir discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de piel, reducir la hiperpigmentación post-inflamatoria, corregir la discoloración no melanínica de la piel, corregir 3

ES 2 213 356 T3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

la humectación y las propiedades de barrera de la piel, corregir la diferenciación epidérmica de la piel, corregir la exfoliación de la piel, engrosar la piel para reducir su atrofia, corregir la elasticidad de la piel, reducir la piel grasa, reducir la celulitis de la piel, corregir el picor en la piel, estimular la curación de heridas en la piel, proteger la piel de las agresiones del medio ambiente y corregir la inflamación de la piel. En el sentido en que se utiliza aquí, corregir las dermatosis incluye retrasar, reducir al mínimo y/o prevenir las discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel. En el sentido en que se utiliza aquí, corregir terapéuticamente las dermatosis incluye aliviar, por ejemplo, disminuir, reducir al mínimo y/o borrar, las discontinuidades en la piel. corregir las dermatosis implica mejorar el aspecto y/o el tacto de la piel. Las composiciones de la presente invención son útiles para corregir los signos del envejecimiento cutáneo, más especialmente las discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel asociadas con el envejecimiento. “Corregir los signos del envejecimiento cutáneo” incluye corregir profilácticamente y/ o corregir terapéuticamente uno o más de dichos signos (de modo similar, corregir un signo dado de envejecimiento cutáneo, p.ej. líneas, arrugas o poros, incluye corregir profilácticamente y/o corregir terapéuticamente ese signo). En el sentido en que se utiliza aquí, corregir profilácticamente tales signos incluye retrasar, reducir al mínimo y/o prevenir los signos del envejecimiento cutáneo. En el sentido en que se utiliza aquí, corregir terapéuticamente tales signos incluye aliviar, por ejemplo, disminuir, reducir al mínimo y/o borrar, los signos del envejecimiento cutáneo. Los “signos del envejecimiento cutáneo” incluyen, pero sin limitarse a ellos, todas las manifestaciones externas perceptibles por la vista y el tacto, así como cualquier otro efecto macroscópico o microscópico relacionado con el envejecimiento cutáneo. Tales signos pueden estar inducidos o causados por factores intrínsecos o extrínsecos, p.ej., envejecimiento cronológico y/o agresiones medioambientales (p.ej., radiación solar, UV, humo, ozono, contaminantes, estrés, etc.). Estos signos pueden ser el resultado de procesos entre los que se incluyen, sin limitarse a ellos, el desarrollo de discontinuidades texturales, tales como arrugas, incluidas tanto las arrugas superficiales finas como las arrugas profundas y gruesas, las líneas finas de la piel, las arrugas finas faciales del entrecejo, las arrugas finas de expresión, arrugas faciales, dermatoheliosis, fotolesión, envejecimiento prematuro de la piel, grietas, bultos, cicatrices de viruela, poros dilatados (p.ej., asociados con estructuras anejas tales como los conductos de las glándulas sudoríparas, las glándulas sebáceas o los folículos capilares), el aspecto de “piel de naranja”, sequedad, descamación, peladura y/u otras formas de desuniformidad o aspereza de la piel; defectos tales como acné, granos, sarpullidos; problemas de la piel excesivamente grasa, tales como la producción excesiva de sebo, tacto grasiento, brillo facial, agrietamiento de la base de maquillaje; descamación (o exfoliación) anormal o diferenciación epidérmica anormal (p.ej. renovación anormal de la piel) tal como descamación, peladura, queratosis, hiperqueratinización; humectación (o hidratación) inadecuada de la piel tal como la causada por daño en la barrera cutánea, sequedad ambiental; pérdida de elasticidad cutánea (pérdida y/o inactivación de la elastina funcional de la piel) tal como elastosis, embolsamiento (incluida la hinchazón periorbitaria y de las mejillas), pérdida de firmeza de la piel, pérdida de tersitud de la piel, pérdida de retracción de la piel debida a deformación; discoloración no melanínica de la piel (tal como ojeras), manchas (p.ej., pigmentación desuniforme o coloración rojiza debida, p.ej., a rosácea), semblante cetrino (color pálido), discoloración causada por telangiectasia o angioma en araña; regiones cutáneas con hiperpigmentación (o con pigmentación desuniforme) relacionada con la melanina, tales como manchas de la edad (melasmas, manchas parduscas) y pecas; hiperpigmentación posinflamatoria tal como la que ocurre después de un episodio inflamatorio (p.ej. una lesión de acné, un pelo vuelto, una mordedura o picadura de insecto o araña, arañazos, cortes, heridas, abrasiones, y similares); y atrofias tales como las asociadas con el envejecimiento o el uso de esteroides, pero sin limitarse a ellas. otras alteraciones histológicas o microscópicas en los componentes de la piel, tales como una sustancia fundamental (ácido hialurónico, glicosaminoglicanos, etc.), alteraciones o anomalías estructurales y degenerativas del colágeno (p.ej., cambios en el estrato córneo, la dermis, la epidermis, en el sistema vascular de la piel, tales como telangiectasia y angioma en araña); respuesta de los tejidos a agresiones, tal como picor o prurito; y alteraciones en tejidos subyacentes (p.ej. grasa subcutánea, celulitis, músculos, trabéculos, septos y similares), especialmente si son tejidos próximos a la piel. Hay que entender que la presente invención no se limita a la corrección de los “signos de envejecimiento cutáneo” ya mencionados que se deben a mecanismos asociados con el envejecimiento cutáneo, sino que pretende incluir la corrección de dichos signos independientemente del mecanismo de origen. En el sentido en que se utiliza aquí, “corregir las dermatosis” pretende incluir la corrección de dichos signos independientemente del mecanismo de origen. La presente invención es especialmente útil para corregir terapéuticamente las discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel de los mamíferos, incluidas las discontinuidades de la textura que se asocian al envejecimiento de la piel. En el sentido en que se utilizan aquí, corregir terapéuticamente dichas discontinuidades incluye aliviar, p.ej., disminuir, reducir al mínimo y/o borrar las discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel de los mamíferos, para así comunicar un aspecto y/o un tacto mejorado a la piel, p.ej. un aspecto y/o un tacto más liso y uniforme. Tales discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel incluyen grietas, bultos, poros, líneas finas, arrugas, descamación, peladura y/u otras formas de desuniformidad de textura o aspereza asociadas al envejecimiento de la piel. Por ejemplo, la longitud, profundidad y/u otra dimensión de las líneas y/o arrugas disminuyen, el diámetro aparente de los poros se reduce, o la altura aparente del tejido inmediatamente próximo a las aberturas de los poros se aproxima a la de la piel entre anejos.

65

La presente invención también es especialmente útil para corregir profilácticamente las discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel de los mamíferos que se asocian al envejecimiento de la piel. En el sentido en que se utiliza aquí, corregir profilácticamente dichas discontinuidades incluye retrasar, reducir al mínimo y/o prevenir las 4

ES 2 213 356 T3 discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel de los mamíferos, para así comunicar un aspecto y/o un tacto mejorado a la piel, p.ej. un aspecto y/o un tacto más liso y uniforme. 5

10

15

20

25

30

35

Las composiciones de la presente invención también son útiles para favorecer la exfoliación o descamación o renovación de la piel. Sin pretender vincularse o limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que las composiciones que contienen el compuesto de vitamina B3 , en particular niacinamida, fortalece el estado energético de las células corrigiendo la exfoliación, lo que da como resultado la normalización de la diferenciación, queratinización y renovación epidérmicas. Además de todo esto, las composiciones de la presente invención son útiles para humectar la piel. Sin pretender vincularse o limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que las composiciones que contienen el compuesto de vitamina B3 , en particular niacinamida y/o nicotinato de tocoferol, incrementan la humectación o hidratación de la piel por varios mecanismos diferentes. Un mecanismo implica el efecto de los compuestos de vitamina B3 sobre los factores humectantes naturales. Los factores humectantes naturales incluyen los subproductos metabólicos de las proteínas cutáneas, especialmente la filagrina, que son productos que fijan el agua. Se cree que los compuestos de vitamina B3 incrementan el nivel de las proteínas cutáneas mencionadas anteriormente, por lo que incrementan el nivel de factores humectantes naturales y, de ese modo, la humectación. Otro mecanismo implica el efecto de los compuestos de vitamina B3 sobre el nivel y/o el peso molecular de las proteínas queratínicas que hay en el estrato córneo. Estas proteínas fijan el agua y colaboran aportando flexibilidad a la capa celular córnea. El aumento en el nivel de queratina aumenta, por tanto, la concentración de proteínas que fijan la humedad, dando como resultado un humectación mejorada de la piel. El grado obtenido de humectación de la piel o el nivel alcanzado de flexibilidad del estrato córneo como resultado de la hidratación también está relacionado con el tipo de queratina presente. Las capas de células maduras del estrato córneo contienen proteínas de queratina de peso molecular más alto que las encontradas en las capas de células epidérmicas viables. Estas queratinas de peso molecular más elevado (p.ej. queratinas con un peso molecular de aproximadamente 67.000) tienden a fijar más agua y/o aportar mayor flexibilidad al estrato córneo. Se cree que los compuestos de Vitamina B3 estimulan la producción de estas queratinas de peso molecular más alto. Un tercer mecanismo implica el efecto de los compuestos de Vitamina B3 sobre el nivel de involucrina y proteínas desmosomiales. Involucrina es un precursor proteico de la envolvente celular del estrato córneo que envuelve a las proteínas queratínicas y a los factores humectantes naturales. Las proteínas desmosomiales están estrechamente asociadas a la envolvente celular del estrato córneo y sirven para conectar las células del estrato córneo. Los compuestos de vitamina B3 elevan el nivel de involucrina y proteínas desmosomiales. El incremento de los niveles de involucrina y de proteínas desmosomiales aumentan y fortalecen la envolvente de células córneas, ayudando a retrasar la deshidratación de las queratinas envueltas y los factores humectantes naturales y, por lo tanto, mejoran la humectación de la piel. Las composiciones de la presente invención, incluidos sus componentes esenciales y opcionales, se describen detalladamente en lo sucesivo. Componentes esenciales

40

45

Componente de Vitamina B3 Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de vitamina B3 natural o sintético. Las composiciones de la presente invención preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50%, más preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 40%, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, y todavía más preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, lo más preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, del compuesto de vitamina B3 . Según se usa en la presente memoria, compuesto de vitamina B3 quiere decir un compuesto que tiene la fórmula:

50

55

en la que R es - CONH2 (es decir, niacinamida), - COOH (es decir, ácido nicotínico) o - CH2OH (es decir, alcohol nicotinílico); sus derivados; y sales de cualquiera de los anteriores. 60

65

Ejemplos de derivados de los compuestos de vitamina B3 anteriores incluyen ésteres del ácido nicotínico, incluyendo ésteres de ácido nicotínico no vasodilatadores, nicotinil-aminoácidos, ésteres de alcohol nicotinílico de ácidos carboxílicos, N-óxido de ácido nicotínico y N-óxido de niacinamida. Esteres adecuados de ácido nicotínico incluyen ésteres de ácido nicotínico C1-C22, preferiblemente C1 -C16 , más preferiblemente alcoholes C1 -C6 . Los alcoholes son adecuadamente de cadena lineal o de cadena ramificada, cíclicos o acíclicos, saturados o instaurados (incluyendo aromáticos) y sustituidos o no sustituidos. Los ésteres son preferiblemente no ruborizantes. Según se usa en esta memoria “no ruborizante” quiere decir que el éster no produce común5

ES 2 213 356 T3

5

10

15

mente una respuesta de enrojecimiento visible después de aplicarse a la piel en las composiciones objeto (la mayoría de la población general no experimentaría una respuesta de enrojecimiento visible, aunque dichos compuestos pueden causar vasodilatación no visible a simple vista). Alternativamente, un material de ácido nicotínico que es ruborizante a dosis más altas, se podría usar a dosis más bajas a las que no se produce el efecto ruborizante. Ésteres no ruborizantes de ácido nicotínico incluyen, pero sin limitarse a ellos, nicotinato de tocoferol y hexanicotinato de inositol; se prefiere el nicotinato de tocoferol. Otros derivados del compuesto de vitamina B3 son derivados de niacinamida procedentes de la sustitución de uno o más de los hidrógenos del grupo amido. Ejemplos no limitantes de derivados de niacinamida útiles en esta memoria incluyen nicotinil-aminoácidos, derivados, por ejemplo, de la reacción de un compuesto de ácido nicotínico activado (por ejemplo, azida de ácido nicotínico o cloruro de nicotinilo) con un aminoácido, y ésteres de alcohol nicotinílico de ácidos carboxílicos orgánicos (por ejemplo, C1 - C18). Ejemplos específicos de tales derivados incluyen ácido nicotinúrico y ácido nicotinil hidroxámico, que tienen las siguientes estructuras químicas: Ácido nicotinúrico

20

25

Ácido nicotinil hidroxámico

30

35

40

Ejemplos de ésteres de alcohol nicotinílico incluyen ésteres de alcohol nicotinílico de los ácidos carboxílicos, ácido salicílico, ácido acético, ácido glicólico, ácido palmítico, y ácidos similares. Otros ejemplos no limitantes de compuestos de vitamina B3 útiles en la presente memoria son 2-cloronicotinamida, 6-aminonicotinamida, 6-metilnicotinamida, n-metil-nicotinamida, n,n-dietilnicotinamida, n-(hidroximetil)-nicotinamida, amida de ácido quinolínico, nicotinanilida, n-bencilnicotinamida, n-etilnicotinamida, nifenazona, nicotinaldehído, ácido isonicotínico, ácido metilisonicotínico, tionicotinamida, nialamida, 1-(3-piridilmetil)-urea, ácido 2-mercaptonicotínico, nicomol y niaprazina. Ejemplos de los anteriores compuestos de vitamina B3 son bien conocidos en la técnica y se encuentran comercialmente disponibles de diversas fuentes, por ejemplo, The Sigma Chemical Company (St Louis, MO); ICN Biomedicals, Inc (Irvin, CA) y Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI).

45

50

55

60

65

Se pueden usar en esta memoria uno o más compuestos de vitamina B3 . Los compuestos de vitamina B3 preferidos son la niacinamida y el nicotinato de tocoferol. La niacinamida es el más preferido. Cuando se usan, las sales, derivados, y derivados de sales de niacinamida son preferiblemente aquellos que tienen sustancialmente la misma eficacia que la niacinamida en los métodos para corregir las dermatosis descritos en esta memoria. Las sales del compuesto de vitamina B3 son también útiles en esta memoria. Ejemplos no limitantes de sales del compuesto de vitamina B3 útiles en esta memoria incluyen sales orgánicas o inorgánicas, tales como sales inorgánicas con especies inorgánicas aniónicas (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, carbonato, preferiblemente cloruro) y sales de ácidos carboxílicos orgánicos (incluyendo sales de ácidos mono, di y tricarboxílicos de C1-C18, por ejemplo, acetato, salicilato, glicolato, lactato, malato, citrato, preferiblemente sales de ácidos monocarboxílicos tales como acetato). Estas y otras sales del compuesto de vitamina B3 se pueden preparar fácilmente por los expertos, por ejemplo, como se describe por W. Wenner, en “The Reaction of L-Ascorbic and D-Isoascorbic Acid with Nicotinic Acid and Its Amide”, J. Organic Chemistry, VOL. 14, 22-26 (1949). Wenner describe la síntesis de sal de ácido ascórbico de niacinamida. En una realización preferida, el nitrógeno del anillo del compuesto de vitamina B3 se encuentra sustancialmente químicamente libre (por ejemplo, no enlazado y/o no impedido), o después de ser administrado a la piel resulta sustancialmente químicamente libre (“químicamente libre” se denomina, en adelante, alternativamente “no complejado”. Más preferiblemente, el compuesto de vitamina B3 es esencialmente no complejado. Por lo tanto, si la composición contiene el compuesto de vitamina B3 en forma de sal u otra forma complejada de otro modo, dicho complejo es preferiblemente sustancialmente reversible, más preferiblemente esencialmente reversible, cuando se suministra la 6

ES 2 213 356 T3 composición a la piel. Por ejemplo, dicho complejo ha de ser sustancialmente reversible a un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0. Dicha reversibilidad se puede determinar fácilmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. 5

10

15

Más preferiblemente, el compuesto de vitamina B3 se encuentra sustancialmente no complejado en la composición antes de ser administrado a la piel. Ejemplos de planteamientos para reducir al mínimo o evitar la formación de complejos indeseables incluyen la omisión de materiales que formen complejos sustancialmente irreversibles u otros complejos con el compuesto de vitamina B3 , el ajuste del pH, el ajuste de fuerza iónica, el uso de tensioactivos, y formulaciones en las que el compuesto de vitamina B3 y los materiales que forman complejos con éste están en diferentes fases. Dichos planteamientos están comprendidos en el nivel de alguien de experiencia ordinaria en la técnica. De este modo, en una realización preferida, el compuesto de vitamina B3 contiene una cantidad limitada de la forma de sal y más preferiblemente se encuentra sustancialmente libre de sales de un compuesto de vitamina B3 . Preferiblemente, el compuesto de vitamina B3 contiene menos de aproximadamente 50% de dicha sal, y más preferiblemente está esencialmente libre de la forma de sal. El compuesto de vitamina B3 en las composiciones de esta invención que tienen un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, contiene típicamente menos de aproximadamente 50% de la forma de sal.

20

El compuesto de vitamina B3 puede estar incluido como el material sustancialmente puro, o como un extracto obtenido mediante aislamiento físico y/o químico adecuado a partir de fuentes naturales (por ejemplo, vegetales). El compuesto de vitamina B3 se encuentra preferiblemente sustancialmente puro, más preferiblemente esencialmente puro.

25

Compuestos policíclicos También es esencial para las composiciones de la presente invención un compuesto policíclico seleccionado del grupo formado por ciertos flavonoides, triterpenoides (también llamados saponinas), esteroles, y mezclas de ellos.

30

35

40

45

50

55

60

Los flavonoides se describen ampliamente en las patentes de EE.UU. nº 5.686.082 y 5.686.367. Los flavonoides adecuados para uso en la presente invención son flavanonas seleccionadas del grupo formado por flavanonas no sustituidas, flavanonas mono-sustituidas, y mezclas de ellas; chalconas seleccionadas del grupo formado por chalconas no sustituidas, chalconas mono-sustituidas, chalconas di-sustituidas, chalconas tri-sustituidas, y sus mezclas; flavonas seleccionadas del grupo formado por flavonas no sustituidas, flavonas mono-sustituidas, flavonas di-sustituidas, y sus mezclas; una o más isoflavonas; cumarinas seleccionadas del grupo formado por cumarinas no sustituidas, cumarinas mono-sustituidas, cumarinas di-sustituidas, y sus mezclas; cromonas seleccionadas del grupo formado por cromonas no sustituidas, cromonas mono-sustituidas, cromonas di-sustituidas, y sus mezclas; uno o más dicumaroles; una o más cromanonas; uno o más cromanoles; sus isómeros (p.ej. isómeros cis/trans); y sus mezclas. El término “sustituidos” tal como se utiliza aquí significa flavonoides en donde uno o más átomos de hidrógeno del flavonoide ha sido reemplazado independientemente por hidroxilo, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C4, O-glicósido, y similares, o una mezcla de estos sustituyentes. Ejemplos de flavonoides adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, flavanona no sustituida, mono-hidroxiflavanonas (p.ej., 2’-hidroxiflavanona, 6-hidroxiflavanona, 7-hidroxiflavanona, etc.), mono-alcoxiflavanonas (p.ej., 5metoxiflavanona, 6-metoxiflavanona, 7-metoxiflavanona, 4’-metoxiflavanona, etc.), chalcona no sustituida, (especialmente trans-chalcona no sustituida), mono-hidroxichalconas (p.ej., 2’-hidroxichalcona, 4’-hidroxichalcona, etc.), dihidroxichalconas (p.ej., 2’,4-dihidroxichalcona, 2’,4’-dihidroxichalcona, 2,2’-dihidroxichalcona, 2’,3-dihidroxichalcona, 2’,5’-dihidroxichalcona, etc.), and tri-hidroxi chalconas (p.ej., 2’,3’,4’-trihidroxichalcona, 4,2’,4’-trihidroxichalcona, 2,2’,4’trihidroxichalcona, etc.), flavona no sustituida, 7,2’-dihidroxiflavona, 3’,4’dihidroxinaftoflavona, 4’hidroxiflavona, 5,6-benzoflavona, y 7,8benzoflavona, isoflavona no sustituida, daidzeína(7,4’-dihidroxiisoflavona), 5,7dihidroxi-4’-metoxi isoflavona, isoflavonas de soja (una mezcla extraída de soja), cumarina no sustituida, 4-hidroxicumarina, 7-hidroxicumarina, 6-hidroxi-4-metilcumarina, cromona no sustituida, 3-formilcromona, 3-formil-6isopropil cromona, dicumarol no sustituido, cromanona no sustituida, cromanol no sustituido y sus mezclas. Para uso aquí, se prefieren flavanona no sustituida, metoxiflavanonas, chalcona no sustituida, 2’,4-dihidroxichalcona, y sus mezclas. Las más preferidas son flavanona no sustituida, chalcona no sustituida (especialmente el isómero trans), y sus mezclas. Pueden ser materiales sintéticos u obtenerse como extractos a partir de fuentes naturales (p.ej. plantas).El material obtenido de una fuente natural también puede ser modificado ulteriormente (p.ej., puede ser un derivado éster o éter preparado después de la extracción de una fuente natural). También se pueden usar mezclas de los compuestos flavonoides anteriores.

65

Los triterpenoides útiles aquí también son bien conocidos en la técnica y están descritos en las patentes de EE.UU. 5.679.828; 5.643.884; 5.629.351; 5.529.769; y 5.064.823. Triterpenoides preferidos incluyen ácido betulínico, ácido boswéllico, y sus mezclas. 7

ES 2 213 356 T3 Los esteroles útiles en la presente invención se describen en la patente de EE.UU. 5.665.366; 4.883.659; y 4.224.319. Los esteroles preferidos incluyen estigmastanol, estigmasterol, brasicasterol, campesterol y mezclas de ellos. 5

También se pueden usar mezclas de los compuestos policíclicos anteriores. Los compuestos policíclicos descritos aquí están presentes preferiblemente a una concentración de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20%, más preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso.

10

Los compuestos policíclicos útiles aquí están disponibles en el mercado a partir de diversas fuentes, p.ej., Indofine Chemical Company, Inc. (Somerville, New Jersey), Steraloids, Inc. (Wilton, New Hampshire), y Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, Wisconsin). 15

Vehículo

20

Otro ingrediente esencial de la presente invención es un vehículo dermatológicamente aceptable. La frase “vehículo dermatológicamente aceptable”, en el sentido aquí utilizado, significa que el vehículo es adecuado para aplicación tópica a la piel, que tiene buenas propiedades estéticas, que es compatible con los principios activos de la presente invención y con cualquier otro componente, y que no causará ningún problema indeseable de seguridad o toxicidad. Una cantidad segura y eficaz de vehículo es de aproximadamente 50% a aproximadamente 99,99%, preferiblemente de aproximadamente 99,9% a aproximadamente 80%, más preferiblemente de aproximadamente 98% a aproximadamente 90%, y lo más preferiblemente de aproximadamente 95% a aproximadamente 90%, de la composición.

25

30

35

El vehículo puede estar en una amplia gama de formas. Por ejemplo, son útiles aquí los vehículos en emulsión, incluyéndose, pero sin limitación, emulsiones de aceite en agua, agua en aceite, agua en aceite en agua y aceite en agua en silicona. Estas emulsiones pueden abarcar un amplio intervalo de viscosidades, p.ej. de aproximadamente 100 cosh a aproximadamente 200.000 cps. Estas emulsiones también se pueden administrar en forma de pulverizaciones utilizando envases de bombeo mecánico o envases de aerosol presurizado con propelentes convencionales. Estos vehículos también se pueden administrar en forma de espuma. Otros vehículos tópicos adecuados incluyen disolventes líquidos anhidros tales como aceites, alcoholes y siliconas (p.ej., aceite mineral, etanol, isopropanol, dimeticona, ciclometicona y similares); disolventes líquidos monofásicos, basados en agua (p.ej. sistemas disolventes hidroalcohólicos); y versiones espesadas de estos disolventes monofásicos anhidros y basados en agua (p.ej., en donde la viscosidad del disolvente se ha incrementado para formar un sólido o semisólido por adición de gomas apropiadas, resinas, ceras, polímeros, sales y similares).Ejemplos de sistemas portadores tópicos útiles en la presente invención se describen en las cuatro referencias siguientes; “Sun Products Formulary” Cosmetics & Toiletries, vol. 105, pp. 122-139 (Diciembre 1990); “Sun Products Formulary”, Cosmetics & Toiletries, vol. 102, pp. 117-136 (Marzo 1987); patente de EE.UU. nº 4.960.764, por Figueroa et al., expedida el 2 de octubre de 1990; y patente de EE.UU. nº 4.254.105 por Fukuda et al., expedida el 3 de marzo de 1981.

40

Los vehículos de la presente invención pueden representar de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de las composiciones de la presente invención, preferiblemente de aproximadamente 75% a aproximadamente 99%, y lo más preferiblemente de aproximadamente 85% a aproximadamente 95%. 45

50

55

Los vehículos tópicos preferidos cosmética y/o farmacéuticamente aceptables incluyen sistemas hidroalcohólicos y emulsiones de aceite en agua. Cuando el vehículo es un sistema hidroalcohólico, el vehículo puede comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 99% de etanol, isopropanol o mezclas de ellos, y de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% de agua. Es más preferido un vehículo que comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de etanol, isopropanol o mezclas de ellos, y de aproximadamente 40% a aproximadamente 95% de agua. Es especialmente preferido un vehículo que comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de etanol, isopropanol o mezclas de ellos y de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de agua. Cuando el vehículo es una emulsión de aceite en agua, el vehículo puede incluir cualquiera de los ingredientes excipientes comunes para preparar estas emulsiones. Se encuentra una discusión más detallada de vehículos adecuados en la patente de EE.UU. 5.605.894 por Blank et al., y, patente de EE.UU. 5.681.852 por Bissett, las cuales se incorporan aquí íntegramente como referencia. Componentes opcionales

60

65

Las composiciones de la presente invención que corrigen la piel pueden comprender opcionalmente principios activos adicionales. Ejemplos no limitantes de tales principios activos para la piel incluyen los hidroxiácidos, tales como el ácido salicílico; agentes exfoliantes o desescamantes tales como tensioactivos del tipo ion híbrido; filtros solares tales como p-metoxicinamato de 2-etilhexilo, 4,4’-t-butilmetoxidibenzoilmetano, octocrileno, ácido fenilbencimizadolsulfónico; bloqueantes solares, tales como óxido de cinc y dióxido de titanio; agentes anti-inflamatorios; antioxidantes/captadores de radicales tales como tocoferol y sus ésteres; quelantes de metales, especialmente quelantes de hierro; retinoides tales como retinol, palmitato de retinilo, acetato de retinilo, propionato de retinilo, y retinal; N-acetil-L-cisteína y sus derivados; hidroxiácidos tales como ácido glicólico; cetoácidos tales como ácido pirúvico; derivados de benzofurano; agentes depilatorios (p.ej., compuestos sulfhidrílicos);agentes que aclaran la piel (p.ej., arbutin, ácido kójico, hidroquinona, ácido ascórbico y derivados tales como sales de fosfato de ascorbilo, extracto de 8

ES 2 213 356 T3

5

10

15

placenta y similares);agentes anticelulíticos (p.ej., cafeína, teofilina); agentes humectantes; agentes anti-microbianos; anti-andrógenos; y protectores de la piel. También se pueden utilizar mezclas de cualquiera de los principios activos para la piel mencionados anteriormente. En la patente de EE.UU. 5.605.894 por Blanck et al., se encuentra una descripción más detallada de estos principios activos. Los principios activos preferidos para la piel incluyen hidroxiácidos tales como ácido salicílico, filtros solares, antioxidantes y sus mezclas. En las composiciones de la presente invención también se pueden incluir otros aditivos convencionales de los productos para el cuidado de la piel. Por ejemplo, se pueden utilizar urea, guanidina, glicerol, vaselina, aceite mineral, ésteres y poliésteres de azúcares, poliolefinas, isoestearato de metilo, isoestearato de etilo, ricinoleato de cetilo, isononanoato de isononilo, isohexadecano, lanolina, ésteres de lanolina, colesterol, ácido pirrolidona-carboxílico (PCA) o sus sales, trimetilglicina (betaína), ácido tranexámico, aminoácidos (p.ej., serina, alanina, treonina, histidina) y/o sus sales, pantenol y sus derivados, colágenos, ácido hialurónico, elastina, hidrolizados, aceite de onagra, aceite de yoyoba, factor de crecimiento epidérmico, saponinas de soja, mucopolisacáridos y sus mezclas. Otros aditivos o principios activos adecuados para la piel se describen más detalladamente en la solicitud PCT WO 97/39733, publicada el 30 de octubre de 1997, por Oblong et al. Preparación de composiciones

20

Las composiciones de la presente invención se preparan en general por métodos convencionales tales como los conocidos en la técnica de fabricación de composiciones tópicas. Típicamente, dichos métodos implican mezclar los ingredientes en una o más etapas hasta lograr un estado relativamente uniforme, con o sin calefacción, refrigeración, aplicación de vacío y similares. Métodos para corregir dermatosis

25

30

35

40

45

Las composiciones de la presente invención son útiles para corregir las dermatosis de los mamíferos (especialmente de la piel humana, más especialmente del cutis humano), incluidas las discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel, los signos del envejecimiento cutáneo y discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel que se asocian con el envejecimiento cutáneo (incluidos, las líneas finas, las arrugas, los poros dilatados, la aspereza superficial, la sequedad y otras discontinuidades de textura que se asocian con el envejecimiento de la piel).Dicha corrección incluye la corrección profiláctica y la corrección terapéutica. Corregir las dermatosis implica aplicar tópicamente a la piel una cantidad segura y eficaz de una composición de la presente invención. La cantidad de composición que se aplica, la frecuencia de aplicación y el período de uso variarán ampliamente dependiendo del nivel de compuesto de vitamina B3 y/u otros componentes de una composición dada y el nivel de corrección que se desea, p.ej., a la luz del nivel de envejecimiento cutáneo presente en el individuo y del ritmo ulterior de envejecimiento cutáneo. En una realización preferida, la composición se aplica crónicamente a la piel. Por “aplicación tópica crónica” se pretende señalar la aplicación tópica continuada de la composición a lo largo de un período prolongado durante la vida del individuo, preferiblemente durante un período de al menos aproximadamente una semana, más preferiblemente durante un período de al menos aproximadamente un mes, incluso más preferiblemente durante al menos aproximadamente tres meses, más preferiblemente aun durante al menos aproximadamente seis meses, y todavía más preferiblemente durante al menos aproximadamente un año. Si bien se pueden obtener beneficios después de varios períodos máximos de uso (p.ej., cinco, diez o veinte años), se prefiere que la aplicación crónica continúe durante toda la vida del individuo. Típicamente, las aplicaciones serían del orden de aproximadamente una vez al día a lo largo de dichos períodos prolongados, sin embargo, la frecuencia de aplicación puede variar desde aproximadamente una vez por semana hasta aproximadamente tres veces al día o más.

50

Para aportar un beneficio en el aspecto y/o en el tacto, se puede aplicar un amplio intervalo de cantidades de las composiciones de la presente invención. Las cantidades de las presentes composiciones que se aplican típicamente por aplicación son de aproximadamente 0,1 mg/cm2 a aproximadamente 10 mg/cm2 , en mg de composición por cm2 de piel. Una cantidad de aplicación particularmente útil es aproximadamente 2 mg/cm2 .

55

La corrección de una dermatosis se pone en práctica preferiblemente aplicando una composición en forma de loción cutánea, crema, gel, emulsión, pulverización, acondicionador, cosmético, barra de labios, fondo de maquillaje, brillo de uñas, o similares, que está destinada a dejarse sobre la piel para producir algún beneficio estético, profiláctico, terapéutico o de otro tipo (es decir, una composición para “dejar puesta”).Después de aplicar la composición a la piel, preferiblemente se deja sobre la piel durante un período de al menos aproximadamente 15 minutos, más preferiblemente al menos aproximadamente 30 minutos, incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 1 hora, lo más preferiblemente durante al menos varias horas, p.ej. hasta aproximadamente 12 horas. Se puede tratar cualquier parte de la porción externa de la cara, el pelo y/o las uñas, p.ej., cara, labios, área periorbitaria inferior, párpados, cuero cabelludo, cuello, torso, brazos, manos, piernas, uñas de las manos, uñas de los pies, cabello, pestañas, cejas, etc.

60

65

Otra estrategia para garantizar una exposición continua de la piel a un nivel, mínimo al menos, de compuesto de vitamina B3 es aplicar el compuesto utilizando un parche aplicado, p.ej., a la cara. Tal estrategia es particularmente útil para áreas cutáneas problemáticas que necesitan un tratamiento más intensivo. El parche puede ser oclusivo, semioclusivo o no oclusivo. La composición de compuesto de vitamina B3 puede estar contenida dentro del parche 9

ES 2 213 356 T3

5

o aplicarse a la piel antes de la aplicación del parche. El parche también puede incluir principios activos adicionales tales como iniciadores químicos para reacciones exotérmicas, tales como los descritos en la solicitud PCT número de publicación WO9701313, por Burkett et al. Preferiblemente el parche se deja sobre la piel durante un período de al menos aproximadamente 15 minutos, más preferiblemente al menos aproximadamente 30 minutos, incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 1 hora, lo más preferiblemente por la noche, como forma de terapia nocturna. Ejemplos

10

Los siguientes ejemplos describen y demuestran adicionalmente realizaciones dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos se dan tan sólo con el objeto de ilustrar y no se deben interpretar como limitaciones de la presente invención, ya que son posibles muchas variaciones de la misma sin apartarse de su espíritu y alcance. Ejemplo 1

15

Se prepara una crema para la piel por métodos convencionales a partir de los siguientes componentes.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10

ES 2 213 356 T3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Se mezclan los componentes que van a constituir la fase A utilizando un mezclador adecuado (p.ej.,Tekmar modelo RW20DZM), calentando mientras se agita a una temperatura de 70-80ºC. Aparte, se mezclan los componentes que constituyen la fase B utilizando un mezclador adecuado y se calienta con mezcla para fundir los componentes. Aparte, se muelen los componentes de la fase C y se muelen para obtener una mezcla aceptablemente lisa (p.ej., utilizando un molino Tekmar T50). Se añade la mezcla de la fase C a la mezcla de la fase B y se mezclan. Después se añade la mezcla resultante a la mezcla de la fase A mezclando, se enfría con un baño de agua fría y se muele y luego se sigue agitando. Se aparta la combinación del baño con agitación continuada una vez que la temperatura alcanza los 40ºC. Aparte, se mezclan los componentes de la fase D agitando hasta su disolución, y luego se añade esto a la combinación de los materiales A-C. Aparte, se mezclan los componentes de la fase E mezclando hasta obtener uniformidad y luego se añade esto a la combinación de los materiales A-D. Se añade y mezcla la fragancia y después el NaOH. Se ajusta el pH lo necesario hasta un valor de 5,5.

50

Se aplica la composición al cutis arrugado, envejecido o fotodañado de un individuo con una frecuencia de 2 mg de composición/cm2 de piel una o dos veces al día durante un período de al menos 3-6 meses para disminuir las líneas finas y las arrugas y mejorar la textura superficial de la piel. 55

Alternativamente, la 2’,4-dihidroxichalcona se puede sustituir por una cantidad equivalente de otro compuesto policíclico (p.ej., otra chalcona, flavanona, isoflavona, cumarina, flavona, cromona, dicumarol, cromanona, cromanol, triterpenoide (p.ej., ácido betulínico), esterol (p.ej., estigmasterol), o mezclas de ellos. Ejemplo 2

60

Se prepara una emulsión por métodos convencionales a partir de los siguientes componentes.

65

11

ES 2 213 356 T3

5

10

15

20

25

30

35

40

En un recipiente adecuado que contiene agua se forma la fase oleosa como se indica a continuación: se añade la glicerina y después niacinamida al agua con agitación. A esta mezcla, se añade con agitación el metil parabén disuelto en el alcohol bencílico. A esta mezcla, se añade con agitación el EDTA. Se forma la fase de silicona en un recipiente adecuado separado por adición y agitación conjunta de los fluidos de silicona y la flavanona sin sustituir. Se añade la fase acuosa a la fase silicónica lentamente y con agitación para formar la emulsión.

45

50

Se aplica la composición resultante al cutis arrugado, envejecido o fotodañado de un individuo con una frecuencia de 2 mg de composición/cm2 de piel una o dos veces al día durante un período de al menos 3-6 meses para disminuir las líneas finas y las arrugas y mejorar la textura superficial de la piel. Alternativamente, la flavanona se puede sustituir por una cantidad equivalente de otro compuesto policíclico (p.ej., chalcona, otra flavanona, isoflavona, cumarina, flavona, cromona, dicumarol, cromanona, cromanol, triterpenoide (p.ej., ácido betulínico), esterol (p.ej., estigmasterol), o mezclas de ellos. Ejemplo 3 Se prepara una crema para la piel por métodos convencionales a partir de los siguientes componentes.

55

60

65

12

ES 2 213 356 T3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

* Un monoéster o poliéster C1-C30 de azúcares y uno o más restos de ácido carboxílico que se describen aquí, 13

ES 2 213 356 T3

5

10

15

preferiblemente un poliéster de sacarosa cuyo grado de esterificación es 7-8, y en el que los restos de ácido graso son ácidos C18 mono- y/o di-insaturados y behénicos, en una relación molar de ácidos insaturados: ácidos behénicos de 1:7 a 3:5, más preferiblemente el octaéster de sacarosa en el que hay aproximadamente 7 restos de ácidos grasos behénicos y aproximadamente 1 resto de ácido oleico en la molécula, p.ej., éster de sacarosa con ácidos grasos de aceite de semilla de algodón. Se mezclan los componentes que van a constituir la fase A utilizando un mezclador adecuado (p.ej.,Tekmar modelo RW20DZM), calentando mientras se agita a una temperatura de 70-80ºC. Se añade la cetil-hidroxietil-celulosa y el metilparabén mezclando a aproximadamente 70-80ºC para fundir los componentes. Aparte, se mezclan los componentes de la fase C y se muelen para obtener una mezcla aceptablemente lisa (p.ej., utilizando un molino Tekmar T50). Se añade la mezcla de la fase C a la mezcla anterior y se mezclan. Se aparta la combinación del baño con agitación continuada una vez que la temperatura alcanza aproximadamente 45ºC. Se añade la dimeticona y se mezcla. Aparte, se mezclan los componentes de la fase E mezclando hasta obtener uniformidad y luego se añade esto a la mezcla anterior. Se añade y mezcla el alcohol bencílico y después el NaOH. Se ajusta el pH lo necesario hasta un valor de 7.

20

Se aplica la composición al cutis arrugado, envejecido o fotodañado de un individuo con una frecuencia de 2 mg de composición/cm2 de piel una o dos veces al día durante un período de al menos 3-6 meses para disminuir las líneas finas y las arrugas y mejorar la textura superficial de la piel. 25

Alternativamente, el ácido boswéllico se puede sustituir por una cantidad equivalente de otro compuesto policíclico (p.ej., chalcona, flavanona, isoflavona, cumarina, flavona, cromona, dicumarol, cromanona, cromanol, otro triterpenoide (p.ej., ácido betulínico), esterol (p.ej., estigmasterol), o mezclas de ellos. Ejemplo 4

30

Se prepara una crema para la piel por métodos convencionales a partir de los siguientes componentes.

35

40

45

50

55

60

65

Se mezclan los componentes que constituyen la fase A con un mezclador adecuado (p.ej. Tekmar modelo RW20DZM). Se mezclan los componentes que constituyen la fase B incorporándolos en la fase A con un mezclador adecuado. Aparte, se mezclan los componentes que constituyen la fase C hasta uniformidad. Se añade la mezcla 14

ES 2 213 356 T3 de la fase C a la mezcla de las fases A/B, se mezcla hasta uniformidad y se emulsiona, y luego se muele para obtener una mezcla aceptablemente lisa (p.ej. utilizando un molino Tekmar T50). 5

10

Se aplica la composición resultante al cutis arrugado, envejecido o fotodañado de un individuo con una frecuencia de 2 mg de composición/cm2 de piel una o dos veces al día durante un período de al menos 3-6 meses para disminuir las líneas finas y las arrugas y mejorar la textura superficial de la piel. Se puede preparar de la misma manera una crema alternativa para la piel con un nivel más bajo de retinol utilizando los componentes anteriores y añadiendo el retinol en una cantidad de 0,025% (0,25% de retinol al 10% en aceite de soja), completando el 100% con agua, siendo las cantidades de los demás componentes las que se indican. Alternativamente, el estigmastanol se puede sustituir por una cantidad equivalente de otro compuesto policíclico (p.ej., otra chalcona, flavanona, isoflavona, cumarina, flavona, cromona, dicumarol, cromanona, cromanol, triterpenoide (p.ej., ácido betulínico), otro esterol (p.ej., estigmasterol), o mezclas de ellos.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

ES 2 213 356 T3 REIVINDICACIONES 1. Una composición tópica que comprende: 5

(a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto de vitamina B3; (b) una cantidad segura y eficaz de un compuesto policíclico seleccionado del grupo formado por: (i) flavanonas seleccionadas del grupo formado por flavanonas no sustituidas, flavanonas mono-sustituidas, y sus mezclas;

10

(ii) chalconas seleccionadas del grupo formado por chalconas no sustituidas, chalconas mono-sustituidas, chalconas di-sustituidas, chalconas tri-sustituidas, y sus mezclas; 15

(iii) flavonas seleccionadas del grupo formado por flavonas no sustituidas, flavonas mono-sustituidas, flavonas di-sustituidas, y sus mezclas; (iv) una o más isoflavonas;

20

(v) cumarinas seleccionadas del grupo formado por cumarinas no sustituidas, cumarinas mono-sustituidas, cumarinas di-sustituidas, y sus mezclas; (vi) cromonas seleccionadas del grupo formado por cromonas no sustituidas, cromonas mono-sustituidas, cromonas di-sustituidas, y sus mezclas;

25

(vii) uno o más dicumaroles; (viii) una o más cromanonas; 30

(ix) uno o más cromanoles; y (x) esteroles seleccionados del grupo formado por esteroles no sustituidos, esteroles mono-sustituidos, y sus mezclas;

35

(xi) triterpenoides seleccionados del grupo formado por ácido betulínico, ácido boswéllico, y sus mezclas; y (xii) sus mezclas;

40

y (c) un vehículo dermatológicamente aceptable para el compuesto de vitamina B3 y el compuesto policíclico.

45

2. Una composición cosmética según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de vitamina B3 se elige entre niacinamida, derivados de niacinamida, ésteres no vasodilatadores de ácido nicotínico, y sus combinaciones. 3. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto de vitamina B3 se selecciona entre niacinamida, nicotinato de tocoferol y mezclas de ellos.

50

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho compuesto de vitamina B3 es niacinamida. 5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto policíclico se selecciona del grupo formado por flavanonas, chalconas o mezclas de ellos.

55

60

65

6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto policíclico se selecciona del grupo formado por flavanona sin sustituir, chalcona sin sustituir, o una mezcla de ellas. 7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende además un principio activo adicional para la piel, seleccionado del grupo formado por hidroxiácidos, agentes desescamantes, filtros solares, antioxidantes, retinoides, agentes humectantes y mezclas de ellos. 8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho hidroxiácido es ácido salicílico; el agente desescamante se selecciona del grupo formado por tensioactivos del tipo ión híbrido y sus mezclas; el bloqueante solar se selecciona del grupo formado por óxido de zinc, dióxido de titanio y sus mezclas; el filtro solar se selecciona del grupo formado por p-metoxicinamato de 2-etilhexilo, 4,4’-t-butilmetoxi-dibenzoil-metano, ácido fenilbencimidazolsulfónico, octocrileno y sus mezclas; el antioxidante se selecciona del grupo formado por tocoferol, ésteres de los mismos y sus mezclas, el agente humectante se selecciona del grupo formado por glicerol, 16

ES 2 213 356 T3 urea, guanidina, vaselina, pantenol, ésteres de ácidos grasos de polioles y azúcares, y sus mezclas; y el retinoide se selecciona del grupo formado por retinol, acetato de retinilo, propionato de retinilo y sus mezclas. 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 17