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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 210 957

51 Int. Cl. : A61K 31/445

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A61K 45/06 A61P 37/08

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99200247 .7

86 Fecha de presentación: 03.09.1993

87 Número de publicación de la solicitud: 0920865

87 Fecha de publicación de la solicitud: 09.06.1999

54 Título: Composiciones farmacéuticas que contienen norastemizol.

30 Prioridad: 03.09.1992 US 940054

73 Titular/es: Sepracor Inc.

84 Waterford Drive Marlborough, Massachusetts 01752, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.07.2004

72 Inventor/es: Woosley, Raymond L. y

Aberg, A.K. Gunnar

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

ES 2 210 957 T3

01.07.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 210 957 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas que contienen norastemizol. 5

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Esta invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que contienen norastemizol. Estas composiciones poseen potente actividad antihistamínica y son útiles para tratar la rinitis alérgica, evitando al mismo tiempo los efectos adversos asociados a la administración de otros antihistamínicos, tales como el astemizol, incluyendo, aunque sin estar limitados a ellos, arritmias cardíacas, somnolencia, nauseas, fatiga, debilidad y cefalea. También, estas composiciones en combinación con agentes antiinflamatorios no esteroides y otros analgésicos no narcóticos, son útiles para el tratamiento de síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares y/o gripe y malestar, cefalea, dolor, fiebre y molestias generales asociadas con los síntomas anteriores. Las combinaciones antes citadas pueden comprender opcionalmente uno o más componentes activos incluyendo un descongestionante, un supresor de la tos/antitusígeno o un expectorante. Además, estas nuevas composiciones farmacéuticas que contienen norastemizol son útiles en el tratamiento de mareo debido al movimiento, vértigo, retinopatía diabética, complicaciones de los vasos pequeños debido a la diabetes y otros estados que puedan estar relacionados con la actividad de estos derivados como antagonistas del receptor H-1 de la histamina, evitando al mismo tiempo los efectos adversos asociados con la administración de otras antihistaminas, tales como el astemizol.

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También se describen métodos para tratar los estados anteriormente descritos en un ser humano, evitando al mismo tiempo los efectos adversos que están asociados con la administración de otras antihistaminas, tal como el astemizol, administrando a dicho ser humano las composiciones farmacéuticas antes mencionadas. 25

El compuesto activo de estas composiciones y métodos es un derivado metabólico del astemizol. Químicamente, este derivado es norastemizol. Este compuesto está descrito por Kamei et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 41: 932-36 (1991).

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El astemizol es un antagonista de la proteína constituida por el receptor H-1 de la histamina. Las proteínas constituidas por los receptores de la histamina existen en dos formas bien identificadas en los tejidos como receptores H-1 y H-2. Los receptores H-1 son los que median la respuesta antagonizada por las antihistaminas convencionales. Los receptores H-1 están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel y el músculo liso bronquial del hombre y otros mamíferos. El astemizol antagoniza el efecto de la histamina en el íleo aislado de cobaya, suprime la formación de cardenales inducida por la histamina en la piel de cobayas y protege a las cobayas de la broncoconstricción inducida por la histamina.

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Por medio de las respuestas mediadas por el receptor H-2, la histamina estimula la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en atrios de mamíferos aislados. El astemizol no tiene efecto sobre la secreción del ácido gástrico inducida por histamina, ni altera el efecto cronotrópico de la histamina sobre los atrios. Así, el astemizol no tiene efecto evidente sobre el receptor H-2 de la histamina.

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El astemizol es absorbido bien pero es ampliamente metabolizado. Véase Uchiyama et al., Pharmacometrics, 40: 77-93 (1990). Se han identificado tres metabolitos principales y se ha descrito que todos los metabolitos tienen actividad antihistamínica. Véase Kamei et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 41: 932-36 (1991). 45

Basándose en su actividad antihistamínica, los investigadores evaluaron los efectos farmacológicos del astemizol en el hombre. Las pruebas clínicas de eficacia indicaron que el astemizol es un eficaz antagonista del H-1. Véase Howarth, Clin. Exp. Allergy, 20 (Suppl. 2): 31-41 (1990). 50

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Weintraub et al., Hosp. Formul., 22: 918-27 (1987) describe la eficacia clínica del astemizol en el tratamiento de las alergias tanto estacionales como perennes. También se ha sugerido que el astemizol sería útil para el tratamiento del asma. El astemizol puede también ser útil para el tratamiento del mareo debido al movimiento y del vértigo. Se ha encontrado que algunas antihistaminas son eficaces para la profilaxis y tratamiento del mareo debido al movimiento. Véase Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979). También se ha demostrado que algunas antihistaminas son útiles para tratar trastornos vestibulares, tales como la enfermedad de Meniere, y en otros tipos de vértigo. Véase Cohen et al., Archives of Neurology, 27: 129-135 (1972). Además, el astemizol puede ser útil en el tratamiento de la retinopatía diabética y otros trastornos de los vasos pequeños asociados con la diabetes mellitus. En ensayos en ratas con diabetes inducida por estreptozocina, el tratamiento con antihistaminas evitó la activación de los receptores retinales de la histamina que han sido implicados en el desarrollo de la retinopatía diabética. El uso de antihistaminas para tratar la retinopatía y los trastornos de vasos pequeños asociados con la diabetes mellitus está descrito en la patente de EE.UU. Nº 5.019.591.

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Muchas antihistaminas provocan efectos adversos algo similares. Estos efectos adversos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, sedación, malestar gastrointestinal, sequedad de boca y estreñimiento o diarrea. Se ha encontrado 2

ES 2 210 957 T3 que el astemizol provoca relativamente menos sedación en comparación con otras antihistaminas. Véase Weintraub et al., Hosp. Formul. 22:918-27 (1987). 5

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Sin embargo, se ha encontrado que la administración de astemizol a un ser humano provoca otros efectos adversos. Estos efectos adversos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, arritmias cardíacas, incluyendo taquiarritmias ventriculares, torsades de pointes y fibrilación ventricular. Recientemente, los médicos clínicos han observado un aumento en la aparición de estas arritmias cardíacas por co-administración de astemizol con otros fármacos, tales como ketoconazol y eritromicina o por sobredosis de astemizol. Véase Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm. 45: 33,37 (1992); Craft, British Medical Journal, 292: 660 (1986); Simons et al., Lancet, 2: 624 (1988); y autor desconocido, Side Effects of Drugs Annuall, 12: 142 y 14:135. Un efecto secundario no deseado adicional del astemizol es la estimulación del apetito y la ganancia de peso en pacientes que toman el fármaco por diversas indicaciones. Véase Krstenansky et al., Drug Intell. Clin. Pharm. 21: 947-53 (1987). Así, sería particularmente deseable encontrar un compuesto con las ventajas del astemizol que no tuviera las desventajas antes citadas. Se ha descubierto ahora que el norastemizol, (un derivado metabólico del astemizol) es una antihistamina eficaz. También se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que contienen norastemizol son útiles para tratar trastornos alérgicos y otros estados que pueden estar relacionados con la actividad de la composición como una antihistamina, incluyendo la rinitis alérgica, la urticaria solar y el dermografismo sintomático, aunque sin estar limitado a ellos. Además, se ha de descubierto también ahora que el norastemizol es útil en el tratamiento de asma. También, el norastemizol es útil para el tratamiento del mareo y del vértigo y para tratar trastornos tales como retinopatía y trastornos de los vasos pequeños asociados con la diabetes melitus. También se ha descubierto que el norastemizol, en combinación con agentes anti-inflamatorios no esteroides u otros analgésicos no narcóticos, es útil para el tratamiento de síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares y/o gripe y malestar, dolor, cefalea, fiebre y molestias generales asociadas con los síntomas anteriores. El uso de composiciones farmacéuticas de la invención, que contienen (1) norastemizol y (2) analgésicos no narcóticos o agentes antiinflamatorios no esteroides, tal como aspirina, acetaminofeno o ibuprofeno, pueden incluir opcionalmente uno o más componentes activos incluyendo un descongestionante (tal como pseudoefedrina), un supresor de la tos/antitusígeno (tal como dextrometorfano) o un expectorante (tal como guaifenesina). Por consiguiente, y en un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende norastemizol, cuya estructura está representada por la fórmula I:

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en un tratamiento anti-histamínico que no induce arritmia cardíaca significativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I a un paciente humano. Antes de la presente invención, los expertos en la técnica habrían esperado que los compuestos de fórmula I indujeran una forma de arritmia cardíaca conocida como torsades de pointes (estudiada por Brian P. Monahan et al., en JAMA, 5 de diciembre de 1990, Vol. 264, No. 21, pp. 2788-90, y Sandra Knowles en The Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, No. 1, 1 de febrero de 1992, p. 33), puesto que está arritmia potencialmente letal era considerada como un “efecto de clase” entre las anstihistaminas no sedantes, en el sentido de que se consideraba la arritmogenicidad asociada a la potencia anti-histamínica de dichos compuestos. Por consiguiente, el hecho de que las composiciones, de acuerdo con la presente invención, no induzcan ninguna arritmia cardíaca es un nuevo efecto técnico muy útil y sorprendente, que permite que las composiciones del invento sean administradas a individuos susceptibles a arritmia cardíaca, y en dosis potencialmente mayores que las anti-histaminas no sedantes, tal como el astemizol, de uso frecuente en la actualidad. El tratamiento anti-histamínico puede ser un método para tratar un ser humano afectado o susceptible de padecer: un trastorno alérgico; mareo debido al movimiento; vértigo; retinopatía u otras enfermedades de los vasos pequeños asociadas a la diabetes melitus; síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares o gripe; o malestar, dolor, fiebre o molestias generales asociadas con los síntomas anteriores. En las realizaciones preferidas, la invención puede referirse a uno, una combinación o todos los métodos de tratamiento antes mencionados. 3

ES 2 210 957 T3 Preferiblemente, la invención se refiere al tratamiento de un trastorno alérgico que se manifiesta por asma o rinitis alérgica. 5

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En las realizaciones preferidas, la composición de la invención comprende además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Particularmente cuando el tratamiento anti-histamínico es el de síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares o gripe o malestar, dolor, fiebre o molestias generales asociadas con los síntomas anteriores, en un ser humano, la composición puede comprender además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-inflamatorio no esteroide o analgésico no narcótico, tal como ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno o naproxeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Alternativa o adicionalmente, una composición de acuerde con la presente invención puede comprender además una cantidad terapéuticamente eficaz de un descongestionante, tal como la pseudoefedrina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En un segundo aspecto, la invención se refiere a un método para proporcionar un tratamiento anti-histamínico que no induce arritmia cardíaca de modo significativo, a un paciente humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto de la invención, preferiblemente en una de sus realizaciones preferidas, a dicho paciente humano. Preferiblemente, el método de la invención es un método para tratar un ser humano afectado o susceptible de padecer: un trastorno alérgico; mareo debido al movimiento; vértigo; retinopatía u otra enfermedad de los vasos pequeños asociada con la diabetes melitus; síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares o gripe; o malestar, dolor, fiebre o molestias generales asociadas con los síntomas anteriores. Preferiblemente, el método es un método para tratar un ser humano afectado o susceptible de padecer trastornos alérgicos y más preferiblemente, el trastorno alérgico es asma o rinitis alérgica. En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, o con cualquiera de sus realizaciones preferidas, para la fabricación de un medicamento para uso en un tratamiento anti-histamínico que no induce arritmia cardiaca significativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente humano. Preferiblemente, dicho uso es para la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento de un ser humano afectado o susceptible de padecer: un trastorno alérgico; mareo debido al movimiento; vértigo; retinopatía u otra enfermedad de los vasos pequeños asociados con la diabetes melitus; síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares o gripe; o malestar, dolor, fiebre o molestias generales asociadas con los síntomas anteriores. Más preferiblemente, dicho método es un método para tratar un ser humano afectado o susceptible de padecer trastornos alérgicos que, preferiblemente, se manifiesta por asma o rinitis alérgica.

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El astemizol tiene actividad antihistamínica y proporciona terapia y reducción de los síntomas de una variedad de estados y alteraciones relacionados con los trastornos alérgicos, diabetes melitus y otros estados; sin embargo, este utilizando norastemizol se producen menos efectos adversos y por consiguiente, un mejor índice terapéutico. Por tanto es más deseable utilizar norastemizol que utilizar astemizol propiamente dicho. En efecto, puede administrarse norastemizol en mayor dosis que la que sería apropiada para el astemizol.

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La expresión “efectos adversos” incluye, aunque sin estar limitados a ellos, arritmias cardíacas, trastornos de la conducción cardíaca, estimulación del apetito, ganancia de peso, sedación, malestar gastrointestinal, sequedad de boca, estreñimiento y diarrea. La expresión “arritmias cardíacas” incluye, aunque sin estar limitadas a ellas, taquiarritmias ventriculares, torsades de pointes y fibrilación ventricular.

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La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la invención que proporciona una ventaja terapéutica en un tratamiento anti-histamínico, incluyendo el tratamiento de trastornos alérgicos, asma, retinopatía u otros trastornos de los vasos pequeños asociados con la diabetes melitus, mareo debido al movimiento, vértigo o síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares y/o gripe y malestar, dolor, fiebre y molestias generales asociadas con los síntomas anteriores. Ejemplos de trastornos alérgicos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, rinitis alérgica, urticaria solar y dermografismo sintomático. Los síntomas asociados con estos trastornos alérgicos y los síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares y/o gripe incluyen, aunque no están limitados a ellos, estornudo, rinorrea, lacrimación e irritación dérmica. El término “asma” se define como un trastorno caracterizado por el aumento de sensibilidad de la traquea y los bronquios a diversos estímulos dando como resultado síntomas que incluyen jadeo, tos y disnea. El término “vértigo” como se usa en la presente memoria significa el mareo asociado al movimiento, altura y cambios posicionales del cuerpo, aunque sin estar limitado a ellos. La expresión “retinopatía diabética” o “retinopatía asociado con la diabetes melitus” es el trastorno causado por el aumento de permeabilidad de los vasos capilares de los ojos lo que conduce a hemorragias y edema y puede finalizar en ceguera. La expresión “trastornos de los vasos pequeños asociados con la diabetes melitus” incluye retinopatía diabética y enfermedad vascular periférica, aunque sin estar limitada a ellas. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de norastemizol en el tratamiento de la etapa aguda o crónica de la enfermedad variará con la gravedad del estado que ha de tratarse y la vía de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, variará también de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria total, para el estado aquí descrito, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg administrado en una única dosis o en dosis divididas de forma oral, tópica, transdérmica o local por aerosol. Por ejemplo, un intervalo de dosis diaria oral preferido debe ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 4

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mg. Se recomienda además que los niños, los pacientes mayores de 65 años y los que presentan una función renal o hepática deteriorada reciban inicialmente dosis bajas, y que se valoren a continuación basándose en la(s) respuesta (s) individual(es) o en e(los)l nivel(es) en sangre. Como será evidente para los expertos en algunos casos puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos intervalos. Además, se observa que el médico clínico o de tratamiento sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia en relación con la respuesta individual del paciente. Las diversas expresiones “una cantidad suficiente para aliviar dichos trastornos alérgicos pero insuficiente para provocar dichos efectos adversos”, “una cantidad suficiente para aliviar dicho asma pero insuficiente para provocar dichos efectos adversos”, “una cantidad suficiente para aliviar dicho mareo debido al movimiento pero insuficiente para provocar dichos efectos adversos” y “una cantidad suficiente para aliviar dicha retinopatía y otras enfermedades de los vasos pequeños asociadas con la diabetes melitus pero insuficiente para provocar dichos efectos adversos” son abarcadas por las cantidades de dosificación antes descritas y el plan de frecuencia de la dosis. Además, las expresiones “una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares y/o gripe y malestar, dolor, fiebre y molestias generales asociadas con los síntomas anteriores, en un ser humano, comprendiendo dicha composición (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de norastemizol, con (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente anti-inflamatorio no esteroide o un analgésico no narcótico” y “una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares y/o gripe y malestar, dolor, fiebre y molestias generales asociadas con los síntomas anteriores, en un ser humano, comprendiendo dicha composición (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de norastemizol, con (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un descongestionante son también abarcadas por las cantidades de dosificación antes descritas y el plan de frecuencia de la dosis. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende norastemizol como ingrediente activo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y pueden contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse, por ejemplo, de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónico, ejemplos de los cuales son ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico y galacturónico. Ejemplos de dichas bases inorgánicas incluyen sales metálicas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las bases orgánicas apropiadas pueden seleccionarse, por ejemplo, de N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina y procaina. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan formas unitarias de dosificación oral ventajosas, en las que se emplean vehículo farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser revestidos por técnicas acuosas o no acuosas típicas. Además de las formas de dosificación comunes antes descritas, los compuestos de la presente invención pueden también administrarse por medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada tales como los descritos en las patente de EE.UU. Nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719.

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Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se presentan como unidades individuales tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en forma de polvo o gránulos. Dichas composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos farmacéuticos, pero todos los métodos incluyen la operación de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, dándole al producto la forma de presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse comprimiéndolo o moldeándolo, opcionalmente, con uno o más ingrediente accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluyente, tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Deseablemente, cada comprimido o tableta contiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg del ingrediente activo, y cada sello o cápsula contiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg del ingrediente activo, es decir, norastemizol. Más preferiblemente, el comprimido, el sello o la cápsula contienen una de las tres dosificaciones, 5 mg, 10 mg o 20 mg del ingrediente activo. La invención se define además con referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de los compuestos y las composiciones de la presente invención, así como su utilidad. Será evidente para los expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto a materiales como a métodos, que pueden ser realizados están dentro del alcance de la invención. 5

ES 2 210 957 T3 Ejemplos Ejemplo 1 5

Preparación de astemizol y norastemizol El astemizol puede sintetizarse por métodos descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.219.559. El norastemizol se prepara igualmente, por las etapas de reacción convencionales en la técnica, que se describen a continuación:

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La reacción del isotiocinato mostrado con fenilendiamina proporciona la tiourea correspondiente. La N-alquilación con bromuro de p-fluorobencilo proporciona la amina secundaria que, por ciclación, da como resultado el bencimidazol sustituido mostrado. El tratamiento del bencimidazol con una base hidroliza el resto uretano dando el norastemizol. La alquilación en N del norastemizol con bromuro de p-metoxifenetilo proporciona el astemizol. Ejemplo 2

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Las actividades del astemizol y del norastemizol en el receptor H1 de la histamina se valoraron utilizando el ensayo de fijación de [3 H]pirilamina descrito por Chang et al., en J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979). En resumen, se incubaron membranas de cerebelo bovino con [3 H]pirilamina y concentraciones variables del compuesto de ensayo. Las reacciones se llevaron a cabo en tampón de fosfato sódico 50 mM (pH 7,5) a 25ºC durante 30 minutos. La reacción se terminó por una filtración a vacío rápida a través de filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad atrapada en los filtros y se comparó con los valores testigo para averiguar la interacción del compuesto de ensayo con el receptor H1 . El metabolito (norastemizol) es aproximadamente 100 veces más potente que el compuesto precursor (astemizol).

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Ejemplo 3 Se realizó una investigación de laboratorio para estudiar las propensiones comparativas del astemizol y el norastemizol a inducir una forma de arritmia cardíaca, principalmente torsades de pointes, que resulta de la prolongación 6

ES 2 210 957 T3 de la duración del potencial de acción cardíaca (“APD”). Dichas arritmias letales son el efecto secundario más grave conocido del astemizol. 5

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Se anestesiaron y heparinizaron gatos que pesaban 2-3 kg. Se les extrajo rápidamente el corazón por medio de una toracotomía media-esternal y se canuló para perfusión retrógrada en un “aparato de Langendorff”. La temperatura se mantuvo a 37EC y se colocaron electrodos de estimulación eléctrica en el vértice ventricular derecho y se estimularon a una longitud del ciclo de 400 milisegundos. Se destruyó el nódulo AV por cauterización para producir un bloqueo cardíaco completo y permitir observaciones a longitudes de ciclo lentas. Se colocaron los electrodos en el baño y se situaron para registrar un ECG que permitiera la medida exacta del intervalo QT. Se colocaron catéteres para el potencial de acción monofásico (“MAP”) en la superficie ventricular izquierda para registrar la duración del potencial de acción cardíaca. Todos los datos se guardaron en una grabadora de video para análisis posterior.

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Después de 20 minutos de estabilización, se observaron el intervalo QT y la duración del MAP hasta que tres registros separados (separados 2-3 minutos) indicaban la presencia de medidas estables (cambios