UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”

ESTUDIO COMPARATIVO DEL IMIQUIMOD AL 5% Y CREMA QUERATOLÍTICA AL 10% EN EL TRATAMIENTO TÓPICO OCLUSIVO DE LAS VERRUGAS CUTÁNEAS

YENISEY TURBAY

Barquisimeto, 2007 1

UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANTO DE MEDICINA POSTGRADO DE DERMATOLOGÍA

ESTUDIO COMPARATIVO DEL IMIQUIMOD AL 5% Y CREMA QUERATOLÍTICA AL 10% EN EL TRATAMIENTO TÓPICO OCLUSIVO DE LAS VERRUGAS CUTÁNEAS

Trabajo presentado para optar al Grado de Dermatólogo

YENISEY TURBAY

Barquisimeto, 2007

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APROBACIÓN DEL TUTOR

En mi carácter de Tutor del Trabajo titulado: ESTUDIO COMPARATIVO DEL IMIQUIMOD AL 5% Y CREMA QUERATOLÍTICA AL 10% EN EL TRATAMIENTO TÓPICO OCLUSIVO DE LAS VERRUGAS CUTÁNEAS presentado por el (la) ciudadano (a) YENISEY TURBAY, para optar al Grado de Especialista en Dermatología considero que dicho trabajo reúne los requisitos y méritos suficientes para ser sometido (a) a la presentación pública y evaluación por parte del jurado examinador que se designe. En Barquisimeto, a los 06 días del mes de Febrero del 2007

__________________________ Tutor

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ESTUDIO COMPARATIVO DEL IMIQUIMOD AL 5% Y CREMA QUERATOLÍTICA AL 10% EN EL TRATAMIENTO TÓPICO OCLUSIVO DE LAS VERRUGAS CUTÁNEAS

Por: Yenisey Turbay

TRABAJO DE GRADO APROBADO

____________________________ Dra. Carmen Infante Tutor

____________________________ Dra. Houda Drikha de Chami Jurado

____________________________ Dra. Emily Rojo Jurado

Barquisimeto, 12 de Marzo de 2007 4

DEDICATORIA

A mis padres; ejemplos digno de esfuerzo y superación, grandes apoyos en mi vida. A mis amores, Alfredo Alí y Alfredo Alejandro estímulos fundamentales para lograr este triunfo quienes fueron pacientes en la espera para verme alcanzar la meta trazada.

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AGRADECIMIENTO

A los Doctores y Docentes Segundo Barroeta, Carmen Leonor Infante, Houda Drikha de Chami, María Antonieta Mejía; quienes con su altísimo nivel profesional y pedagógico, supieron

transmitirme sus

conocimientos

teóricos, su experiencia práctica y el amor por el fascinante mundo de la Dermatología. Siempre los tendré presentes. A mis amigos Williams, Eustoquia, José Luis y Lenis; de quienes recibí el mejor ejemplo de compañerismo, solidaridad, respeto y apoyo; ya que en los momentos más difíciles siempre estuvieron a mi lado extendiéndome sus manos. Nunca los olvidare.

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INDICE DEDICATORIA......................................................................................................... AGRADECIMIENTO................................................................................................ RESUMEN.................................................................................................................. INTRODUCCIÓN....................................................................................................... CAPITULO EL PROBLEMA............................................................................... I Planteamiento del Problema....................................................... Objetivos................................................................................... Generales............................................................................... Específicos........................................................................... Justificación e Importancia......................................................... MARCO TEÓRICO........................................................................ II Antecedentes de la Investigación............................................. Bases Teóricas......................................................................... Bases Legales……………………………………………….. Operacionalización de las Variables……..…………………..

Pág. iv v viii 1 6 6 9 9 9 10 12 12 18 27 30

IV

MARCO METODOLÓGICO......................................................... Tipo de Estudio……................................................................. Población y Muestra................................................................. Criterios de Inclusión……………………………………….. Criterios de Exclusión………………………………………... Diseño de la Investigación……………………………………. Técnica e Instrumento de Recolección de Datos....................... Técnica de Procesamiento y Análisis de los Datos.................. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS .............

31 31 31 32 32 33 33 34 35

V

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES..............................

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS................................................................... ANEXO....................................................................................................................... ANEXO A. RESUMEN CURRICULAR DEL AUTOR .................................... ANEXO B. FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS.........................................

57 61 63 66

ANEXO C. CONSENTIMIENTO INFORMADO.................................................

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ANEXO D. DEFINICIÓ DE TÉRMINOS.............................................................

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ANEXO E. FOTOGRAFÍAS..................................................................................

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III

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UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANATO DE MEDICINA POSTGRADO DE DERMATOLOGÍA ESTUDIO COMPARATIVO DEL IMIQUIMOD AL 5% Y CREMA QUERATOLÍTICA AL 10% EN EL TRATAMENTO TÓPICO OCLUSIVO DE LAS VERRUGAS CUTÁNEAS Autora: Yenisey Turbay Tutora: Carmen Infante RESUMEN Las verrugas cutáneas consisten en hiperplasias epiteliales benignas bien delimitadas con diferentes grados de hiperqueratosis en la superficie, ocasionadas por el virus de papiloma humano (VPH), cuya intensidad de afectación está determinada por el estado inmunológico del huésped. Existen más de 80 serotipos de VPH clasificados en relación a su estructura de ADN, y en la piel se manifiestan en diversas formas clínicas: verrugas vulgares, palmoplantares, planas, filiformes y anogenitales, siendo múltiples los tratamientos existentes. El objetivo de la presente investigación es comparar la efectividad del imiquimod al 5% y de la crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas en pacientes con esas patología atendidos en la consulta de Dermatología del Hospital Central Antonio María Pineda, Barquisimeto Estado Lara, entre Mayo y Agosto del 2005. Igualmente se plantea determinar la frecuencia de estas lesiones según la edad, género, procedencia, distribución, localizaciones, tipos de verrugas cutáneas, tiempo de tratamiento, efectos colaterales de los medicamentos empleados. Se utilizó una muestra no probabilística intencional, incluyendo pacientes entre 5 y 15 años de edad, tratados o no. Se tomaron pacientes de la consulta de Dermatología, se elaboró historia clínica, biopsia de piel, fotografías, aplicación de tratamiento, laboratorio, vigilancia; se clasificaron en dos grupos escogidos al azar: el grupo A se trató con imiquimod tópico oclusivo semanal y el grupo B con crema queratolítica tópica oclusiva semanal y se evaluó la respuesta terapéutica en un lapso no menor de 3 meses. Se concluyó que ambos medicamentos son efectivos en el tratamiento de las verrugas cutáneas, aplicados en intervalos de tiempo más corto. Palabras

claves:

Verrugas

Cutáneas,

Inmunomodulador. 8

Imiquimod,

Crema

Queratolítica

INTRODUCCIÓN La piel es un órgano que desempeña una gran variedad de funciones, entre las que se destacan la protección frente a agresiones externas, termorregulación, producción de vitamina D, absorción de radiaciones ultravioletas, detección de estímulos sensoriales, protección frente a microorganismos; pero también cuando diversos factores del medio ambiente vencen esa barrera, esta se convierte en asiento de múltiples patologías, y una de ellas son las verrugas cutáneas, las cuales son producidas por el Virus del Papiloma Humano (VPH), quienes están ampliamente diseminados en los seres humanos (Fitzpatrick, 2001). Las verrugas cutáneas son proliferaciones epiteliales benignas de la piel, causadas por la infección de papilomas virus humanos, los cuales son una familia de virus formados por una doble cadena de ADN, altamente específicos y con la existencia de más de 80 serotipos, clasificados en relación a su estructura de ADN, capaces de producir infecciones frecuentes en los humanos. La transmisión de los VPH se produce por contacto a partir de una persona infectada o por autoinoculación desde otra localización y la infección se inicia cuando el virus entra en contacto con los epitelios escamosos, células basales proliferantes, y es ahí donde inicia la infección, multiplicación viral e hiperproliferación que los caracteriza (Iglesias et al, 2004). En la población general las verrugas cutáneas se pueden expresar clínicamente como verrugas comunes o vulgares, las cuales representan aproximadamente el 70% de todas las lesiones verrugosas cutáneas y afectan al 20% de los niños en edad escolar; también se presentan como verrugas palmares y plantares que afectan frecuentemente a niños mayores y representan el 30% de las verrugas cutáneas, verrugas planas que pueden afectar a niños y adultos, constituyendo el 4% de las verrugas cutáneas, así como verrugas filiformes y anogenitales (Rook Wilkinson, 1998). Los factores de riesgo que influyen en la adquisición de la infección persistente 9

por el virus del papiloma humano, corresponden a las características propias del hospedador y del medio ambiente que modulan el potencial viral. Los factores más conocidos y de mayor importancia son el compromiso inmune del paciente, puesto que un sistema inmunológico deficiente o alterado puede agravar la afectación por VPH y retardar la efectividad del tratamiento, igualmente propician la infección las carencias nutricionales (Iglesias, ob.cit.). El enfoque para el manejo terapéutico de las verrugas cutáneas es amplio y depende de la edad del paciente, la extensión y duración de las lesiones, el estado inmunológico del paciente y el deseo de ser tratado (Garate, 1990). Existen estudios donde han observado regresiones espontáneas de las verrugas al cabo de 2 años, pero también destacan la permanencia de las lesiones por largos periodos de tiempo, sobre todo en aquellos pacientes donde pueda haber un compromiso de su sistema inmunológico (De Carli et al, 1977). Es conveniente y oportuno recordar dos aspectos de las infecciones por el virus del papiloma humano con clara repercusión a la hora de su tratamiento: la posibilidad de su resolución espontánea y el potencial oncogénico de algunos cuadros producidos por determinados tipos de VPH. La primera nos indica la necesidad de prudencia en el uso de tratamientos agresivos, llevando a la práctica el principio médico básico de que lo primero no es dañar. La segunda nos recuerda que se trata de lesiones que, además de alterar el bienestar general del paciente y de provocar una repercusión estética variable, pero a menudo importante, pueden llegar a tener una grave repercusión sobre su vida, por lo cual deben tomarse en cuenta todos los factores para decidir la terapéutica adecuada (Bosch, 1977).- Así como también debemos pensar en la existencia de una alteración inmunitaria subyacente, sobre todo en los casos de verrugas múltiples y recalcitrantes (Garate, ob.cit.). Son múltiples las posibilidades terapéuticas en la infección por VPH en las verrugas cutáneas, que incluyen desde la destrucción física de las células infectadas, con el uso de sustancias queratolíticas, cáusticos, sustancias citotóxicas, citostáticas; métodos quirúrgicos como afeitado, curetaje, electrocirugía, cirugía clásica, 10

criocirugía, láser de dióxido de carbono, uso de sustancias inmunomoduladoras como interferón; además retinoides tópicos y psicoterapia entre otros; pero antes de decidir la terapéutica a implementar debemos tener presente el dolor, las molestias, formación de cicatrices y la experiencia del médico tratante (Bosch et al, ob.cit.). En la década de 1980, surgieron otros medicamentos de actuación completamente opuesta a los que se venían utilizando y que de alguna manera destruían inexorablemente el sistema inmunológico; como era el uso de sustancias citostáticas; se comenzó a estudiar entonces medicamentos que estimulaban los mecanismos de defensa del individuo y que se le denominó “modificadores de la respuesta biológica”, y de todos ellos, la única sustancia

que hasta ahora ha

demostrado ser un eficaz modificador de la respuesta biológica, con inducción in vivo de alta cifras de interferón ha sido el Imiquimod, efectivo como antiviral (Pérez y Sánchez, 2002). El Imiquimod es un modificador de la respuesta inmunológica que ayuda a eliminar las verrugas cutáneas; su mecanismo de acción es singular ya que no elimina directamente a los virus o a las células infectadas por virus, en lugar de esto el causa la regresión de las verrugas en forma indirecta, induciendo reacciones inmunológicas, síntesis y secreción de citoquinas a partir de queratinocitos epidérmicos, células de Langerhans, linfocitos dérmicos, así como macrófagos y monocitos; aumentando los niveles de interferón alfa, factor de necrosis tumoral y diversas interleucinas; potenciando de esta manera la respuesta Th1, produciendo un efecto antiviral y la consiguiente resolución de las verrugas cutáneas (Dahl, 2002). Se han reportado tratamientos exitosos de pacientes con verrugas cutáneas tratadas con Imiquimod al 5% bajo oclusión, desapareciendo las lesiones en un corto periodo de tiempo y sin efectos colaterales adversos (Carrasco et al, 2002). Incluso, se han descrito informes anecdóticos que muestran una variedad de verrugas comunes resistentes tratadas con Imiquimod y crema queratolítica (ácido salicílico) con una eficacia en el tratamiento y una respuesta entre 6 a 9 semanas de tratamiento (Housman et al, 2002). 11

Las cremas queratolíticas se encuentran también entre los tratamientos más usados para las verrugas cutáneas, el más utilizado, entre ellos la mezcla de ácido salicílico y ácido láctico a concentraciones entre 3 y 10%, en un vehículo que puede ser la vaselina, pero requiere de ciertas recomendaciones para su uso y además se ha demostrado que en cura oclusiva aumenta la actividad y la efectividad del producto, produciendo resolución de las lesiones en un corto periodo de tiempo (Bosch, ob.cit.). En el servicio de Dermatología del Hospital Central Antonio María Pineda, en Barquisimeto Estado Lara, desde hace varios años, se han venido utilizando cremas queratolíticas de manera tópica oclusiva en el tratamiento de las verrugas cutáneas con muy buenos resultados a partir de la cuarta semana de tratamiento y recientemente las terapias con Imiquimod en crema al 5% tópica oclusiva con resultados excelentes, sobre todo con muy pocos efectos colaterales y resolución de las lesiones a partir de la segunda semana de tratamiento. Con este estudio se pretende continuar con la investigación sobre el uso del Imiquimod en crema al 5% tópica oclusiva en el tratamiento de las verrugas cutáneas y demostrar su efectividad como un importante modificador de la respuesta inmune, capaz de producir curación de las verrugas cutáneas en un corto período de tiempo y sin ocasionar grandes molestias en el paciente; así como también demostrar que el ácido salicílico preparado como crema queratolítica también es capaz de eliminar las verrugas cutáneas, no modificando la respuesta inmunológica del paciente, sino actuando sobre el estrato córneo de la epidermis, produciendo una destrucción del cemento intercelular que une las células de dicho estrato. La investigación planteada está estructurada por los siguientes capítulos: - I El Problema, referido al Planteamiento de la situación clínica sometida al estudio. Los objetivos generales y específicos, así como la justificación e importancia. - II Marco Teórico que sirve de contexto para la relación con los antecedentes, bases

teóricas

y

legales.

Sistema

de

operacionalización. 12

Variables

y

su

correspondiente

- III. Marco Metodológico en el cual se describe la naturaleza de la investigación, población, muestra, técnica e instrumento de recolección de información y técnica de interpretación de resultados. - IV. Donde se establecen los resultados de la investigación. - V. Relacionado con las conclusiones y recomendaciones. Finalmente se identifican las referencias bibliográficas utilizadas y se anexa el instrumento de recolección de datos aplicados.

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CAPÍTULO I EL PROBLEMA Planteamiento del Problema La piel puede ser asiento de múltiples patologías y una de ellas son las verrugas cutáneas; éstas se caracterizan por ser proliferaciones benignas, causadas por la infección ocasionada por el Virus del Papiloma Humano. Estos virus no producen signos o síntomas agudos pero inducen lesiones de crecimiento lento que pueden permanecer subclínicas por períodos prolongados (Fitzpatrick, 2001). Las verrugas son conocidas desde el apogeo greco-romano y fueron consideradas como entidad nosológica bien definida por Turner en 1723 (Santos y Alburquerque, 1978). La etiología viral de las verrugas cutáneas se supuso al observar que la inoculación de filtrados de verrugas de las cuales se habían removido los productos celulares y bacterianos, podían inducir papilomas en el sitio de la inyección. Todas las verrugas se consideraban provenientes de un único virus. Hoy en día, por los avances de la tecnología del ADN recombinante, se han identificado en la actualidad más de 80 serotipos diferentes de virus del papiloma humano (Fitzpatrick, ob.cit.). Las verrugas cutáneas son más frecuentes en niños y adultos jóvenes, en quienes la incidencia puede llegar a un 10% sobre la población joven, ya que se ha descrito que la mayoría de los adultos están inmunizados. Las verrugas virales se diseminan por contacto directo de persona a persona o indirectamente por contacto con superficies u objetos contaminados. La transmisión viral es facilitada si la barrera epidérmica es rota por abrasiones menores o maceraciones. Marsing et al citados por Santa Cruz (1991), hallaron una incidencia creciente de verrugas y riesgo aumentado de reinfección en individuos que tuvieron verrugas virales previamente, sugiriendo que la autoinoculación del virus puede ser un modo importante de diseminación. Este 14

parece ser el caso de niños que succionan o muerden sus dedos, produciendo esparcimiento de verrugas hacia la región perioral. El trauma también puede facilitar la transmisión desde las manos, la cara o hacia los codos y rodillas, a través de abrasiones menores de la piel. La infección se inicia cuando el virus entra en contacto con la capa de células basales proliferativas que normalmente no es accesible a los virus, por lo que presumiblemente es necesaria una alteración de la barrera cutánea que exponga las células basales a los virus, el ADN viral se replica de forma autónoma en el núcleo de las células basales dando lugar a una infección persistente que puede mantenerse por largos periodos de tiempo, dependiendo del sistema inmunológico del hospedador que pueda o no defenderse de la agresividad viral (Santa Cruz, ob.cit.). El tratamiento de esta patología está rodeada de una gama de posibilidades terapéuticas, para lo cual se debe seleccionar la técnica más adecuada según las localizaciones, el número de lesiones, edad del paciente, tolerancia al dolor, pero también debemos tener en cuenta que la susceptibilidad a la infección vírica y su resolución va a depender de la respuesta del paciente, porque ante un cuadro clínico de verrugas cutáneas se debe pensar en la existencia de una alteración o compromiso inmunológico (Garate, ob.cit.). Los principios del tratamiento médico implican, no sólo la destrucción física o química de la verruga, sino también la estimulación de una respuesta inmune al virus liberado de los queratinocitos tratados. Cada paciente, sin embargo debe ser considerado individualmente para instaurar un régimen terapéutico adecuado dependiendo del tipo y de la extensión de las verrugas, y sobre todo su estado inmune (Santa Cruz, ob.cit.). Dentro de los esquemas terapéuticos se encuentran el uso de cremas queratolíticas, usadas durante años preparadas a base de ácido salicílico, ácido láctico, tricloroacético, podofilina; además, la realización de electrocoagulación, afeitado y curetaje, criocirugía, láser y hasta el uso de inmunoterapia con inmunomoduladores o modificadores de la respuesta biológica. Algunos de estos 15

esquemas terapéuticos no están disponibles ni accesibles a todos los pacientes que presentan verrugas cutáneas, bien sea por su elevado costo, por no ser bien tolerados o por los efectos secundarios que ocasionan (Rook-Wilkinson, ob.cit.). Estudios basados en hospitales han demostrado que desde siglos pasados la enfermedad ha estado presente: en 1894, el Dr. McCall Anderson, en su tratado sobre enfermedades de la piel, analizó más de 10.000 pacientes vistos en la práctica hospitalaria en Glasgow, y reportó que las verrugas virales que representaban un 0,29% de los nuevos casos ocupaban sólo el décimo lugar entre los diagnósticos más comunes. Seis años después, las verrugas representaban entre 25% y 40% de los nuevos pacientes vistos en varios departamentos de Dermatología en el Reino Unido (Benton, 1981). En algunos estudios poblacionales, observaron 8,4 casos de verrugas por cada 1.000 habitantes en una población en el rango de 1 a 20 años de edad. El análisis por edad confirmó que la mayor prevalencia de verrugas estaban en un grupo entre 7 y 15 años y las diversas tasas de prevalencias pueden explicarse por una genuina variación geográfica o relacionada con la edad (Benton, ob.cit.). En Venezuela, la presencia de pacientes con verrugas cutáneas representan un motivo de consulta importante en los servicios de Dermatología del país, y especialmente en el Servicio de Dermatología del Hospital Central Antonio María Pineda, en donde se atendieron durante el año 2003 - 2004 a 620 pacientes, la gran mayoría niños y adultos jóvenes, quienes consultaron por esta patología en busca de soluciones y un gran porcentaje de estos pacientes habían recibido innumerables tratamientos médicos sin buenos resultados. Dentro de los esquemas terapéuticos que maneja el Servicio de Dermatología para tratar estas afecciones, están el uso de sustancias inmunomoduladoras tópicas que modifiquen la respuesta biológica en el huésped, estimulando su sistema inmunológico, produciendo citocinas como interferón α y δ, confiriéndole un estado antiviral a la célula infectada y sus vecindades, así como también es de uso frecuente la aplicación de cremas queratolíticas a base de ácido salicílico y ácido láctico en el tratamiento de las 16

verrugas cutáneas, no como medicamento inmunomodulador, sino como sustancia destructora de la célula infectada. Está descrito el uso de Imiquimod como un tratamiento aún más efectivo en las verrugas cutáneas, con un tiempo de resolución más rápido y con pocos efectos colaterales, lo cual es de gran beneficio para el paciente, ya que tanto ellos como los familiares refieren angustia y un deseo de curación rápida con los menores riesgos posibles (Jacobs et al, 2004). También está descrito el uso de sustancias queratolíticas como tratamientos destructivos convencionales que, si bien no modifican ni modulan la respuesta inmunológica, son capaces de destruir las células infectadas y de este modo tranquilizar al paciente afectado. De acuerdo con las consideraciones señaladas, se plantea un estudio experimental tipo ensayo clínico controlado con dos grupos de personas en edades comprendidas entre 5 y 15 años de edad, pacientes del Servicio de Dermatología del Hospital Central Antonio María Pineda de Barquisimeto, Estado Lara, a quienes se les realizó diagnóstico tanto clínico como histopatológico de verrugas cutáneas, donde se comparó la efectividad del Imiquimod al 5% y la crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Objetivos Objetivo General Comparar la efectividad del Imiquimod al 5% y de la crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas en pacientes que acudan a la consulta de Dermatología del Hospital Central Antonio María Pineda, en Barquisimeto, Estado Lara, entre los meses de Mayo y Agosto del año 2005. Objetivos Específicos 1. Determinar la frecuencia de verrugas cutáneas según grupos de edades. 2. Indicar la frecuencia de verrugas cutáneas de acuerdo al género. 17

3. Identificar la frecuencia de verrugas cutáneas en pacientes según su procedencia. 4. Caracterizar clínicamente las lesiones en los pacientes con verrugas cutáneas. 5. Clasificar el tipo de verruga cutánea. 6. Definir el tiempo máximo de aplicación de los esquemas terapéuticos planteados para el desarrollo del presente trabajo. 7. Determinar el tiempo de resolución de las lesiones en los pacientes tratados con los diferentes esquemas de tratamiento a utilizar. 8. Enumerar las reacciones adversas tópicas como prurito, dolor, eritema, ardor, erosión, sensibilidad, induración y ulceración, así como los efectos colaterales sistémicos como fiebre, escalofríos, mialgias y cefaleas que se presentan en los diferentes esquemas terapéuticos planteados para el desarrollo del presente trabajo. 9. Comparar los tratamientos según el tiempo de aplicación y resolución de las lesiones. Justificación e importancia La realización del presente trabajo de investigación se debió

a que esta

patología representa un motivo de consulta importante por parte de la población infantil y de adultos jóvenes que acuden al Servicio de Dermatología en reiteradas ocasiones y han sido tratados con diversas alternativas terapéuticas sin resultados algunos y debido a la elevada eficacia descrita con el Imiquimod al 5% en los ensayos clínicos y experiencias en trabajos publicados, junto con su excelente perfil de seguridad, hacen de este medicamento una alternativa innovadora y de indudable interés en el abordaje terapéutico de las verrugas cutáneas; a su vez, la actividad modificadora de la respuesta inmunológica por parte del Imiquimod, convierte a este fármaco en una alternativa potencial para el tratamiento de determinados cuadros patológicos de origen viral o en los que de alguna manera se encuentra implicada la inmunidad celular. Además, la experiencia que se tiene en el servicio de 18

Dermatología del Hospital Central Antonio María Pineda en la utilización de medicamentos que actúen como inmunomoduladores, modificando la respuesta biológica, así como el uso de cremas queratolíticas que destruyen las células hiperplásicas afectadas por la carga viral del VPH ha sido buena y no ha sido plasmada en ningún trabajo de investigación. De igual forma, se busca obtener una respuesta favorable y satisfactoria con mejoría total de las lesiones, lo cual favorecería enormemente a los pacientes afectados y a los familiares, repercutiendo en el costo, tiempo y mejoría estética de las lesiones; por ello se considera necesaria la realización del presente trabajo. Este estudio puede llevarse a cabo plenamente, tomando en cuenta que el número de pacientes que acuden al Servicio de Dermatología por esta patología es alto, que el equipo médico y paramédico que labora en el servicio tiene una alta mística y ética de trabajo, lo cual permitirá llevar y hacer un seguimiento serio de los pacientes que se decidan incluir en el protocolo de estudio. Además, el Servicio de Dermatología cuenta con la sección de Dermopatología, que colaborará con el procesamiento del estudio histopatológico que se les realizará a estos pacientes, sin que esto ocasione un gasto excesivo al paciente o a los familiares, y aunque el costo de la terapéutica empleada

sea algo elevada, ello se revertirá en el tiempo de

aplicación del tratamiento y la resolución de las lesiones en un corto período de tiempo.

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CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO Antecedentes Las verrugas cutáneas son proliferaciones benignas de la piel provocadas por el VPH, virus ADN de la familia papovaviridae y de carácter epidermotropo. Las verrugas son una patología frecuente en la práctica diaria, motivo de consulta de alrededor de un 20% de los pacientes que acuden por primera vez a una clínica dermatológica (Garate, ob.cit.). Son muchas las probabilidades terapéuticas a nuestro alcance, debiendo seleccionar la técnica más adecuada según la localización y número de lesiones, edad del paciente, tolerancia al dolor

y estado general entre otros. El médico debe

mantener una actitud firme ante el paciente, quien en general tiende a exigirle los tratamientos que considera más rápidos y radicales (cirugía, electrocoagulación, entre otros), advirtiéndole claramente de sus posibles secuelas y apoyándoles en la aplicación de tratamientos tópicos más lentos y laboriosos, los cuales son elegidos o propuestos en un gran número de casos (Garate, ob.cit.). Los tratamientos empleados para la erradicación de las verrugas cutáneas van desde la extirpación quirúrgica, curetaje, cauterización con ácidos cáusticos como el ácido tricloroacético, hipertermia, corriente de alta frecuencia, criocirugía, radioterapia, queratolíticos como el ácido salicílico, alfahidroxiácidos, ácido retinoico, citotóxicos como la podofilina, 5-fluorouracilo y bleomicina (Pérez, R. 1992). La mayoría de los tratamientos se basan en una destrucción física o química de las lesiones. Otros estimulan la respuesta a la inmunidad celular, como el dinitroclorobenceno, y en la actualidad se han estudiado sustancias que inhiben la replicación vírica, como el interferón (Garate, ob.cit.). 20

La infección por virus es uno de los más frecuentes padecimientos de la especie humana. La lucha contra este tipo de infecciones ha sido un gran reto para la medicina. Dentro de la virología, uno de sus grandes objetivos ha sido el de poder combatir los llamados “virus persistentes”, como los VPH. El gran desconocimiento por parte de los médicos del sistema inmunológico ha ocasionado que hasta hace pocos años no se hayan diseñado estrategias farmacológicas eficaces para luchar contra los virus. Frente a potentes sustancias citostáticas, surgidas en los años sesenta y setenta, que impedían la progresión viral y destruían inexorablemente el sistema inmunológico; en los años ochenta aparecieron otros medicamentos, de actuación completamente opuesta, que estimulaban los mecanismos de defensa del individuo, a éstos se les denominó “modificadores de la respuesta biológica”, donde el más importante de ellos es el interferón (IFN). A finales del siglo XX, otras moléculas con efectos inmunológicos fueron implementadas, entre ellas las vacunas antivirales (TAGW y TA-HPV, Theradiym – HPV), terapias antivirales con pequeñas moléculas (Imiquimod, cidofovir tópico), nuevos citostáticos tópicos (citarabina tópica) y oligonucleótidos, entre otros. De todos ellos, la única sustancia que hasta ahora ha demostrado ser un eficaz modificador de la respuesta biológica, con inducción in vivo de altas cifras de interferón, ha sido el Imiquimod (Pérez, A. et al, 2002). Pérez A. et al, 2002 describieron en su artículo “Imiquimod, un medicamento del siglo XXI”, los estudios comparativos que utilizan el Imiquimod a dos concentraciones diferentes, 5% y 1%, frente a placebo. En ambos se confirma que el Imiquimod al 5% en crema es más eficaz que a menor concentración así como el placebo, con un buen perfil de seguridad. Señala esta autora que Beutner et al observaron en 108 pacientes, el 51% donde se aplicó Imiquimod al 5% curaron su infección, mientras que sólo el 11% de los que recibieron tratamiento con placebo curaron. Asimismo, Schwab y Elston, y Oster Schmidt citados por esta investigadora publicaron resultados excelentes con la aplicación de Imiquimod al 5%, 3 veces por semana, resultando en una curación rápida de las verrugas planas en un período menor a 3 semanas. 21

Posteriormente, Housman et al (2002), presentaron informes anecdóticos de tres casos que muestran una variedad de verrugas comunes resistentes tratadas con criocirugía, seguido de Imiquimod y ácido salicílico en tres pacientes con presentaciones clínicas de verrugas: un caso de verruga vulgar solitaria en un dedo de un pie, un caso de verrugas comunes en las manos con compromiso periungueal y un caso de verrugas plantares. Todos los pacientes fueron tratados y evaluados en forma prospectiva en el Departamento de Dermatología de la Escuela de Medicina de la Universidad de Wake Forest (EE.UU.). El primer caso, una niña de diez años de edad, presentaba una verruga vulgar solitaria en el primer dedo del pie derecho, de un año de evolución, que había sido refractaria a múltiples criocirugías y medicamentos tópicos. Después de obtener el consentimiento informado verbal se trató la verruga una vez con criocirugía (nitrógeno líquido), se prescribieron ácido salicílico al 17% a aplicarse a la hora de acostarse e Imiquimod en crema al 5% a aplicarse cada mañana. En la visita de seguimiento luego de siete semanas, la paciente presentaba una resolución completa de la verruga, no refirió haber presentado dificultad para el tratamiento combinado y negó todo efecto adverso. En el exámen, presentaba una lesión plana eritematosa residual de 1 cm de diámetro en el primer dedo del pie derecho, pero ninguna verruga activa. El segundo caso correspondió a un hombre de 23 años de edad que presentaba verrugas vulgares en manos, que habían estado presentes durante 5 a 6 años y eran resistentes a la criocirugía y a diversos tratamientos tópicos. No estaba tomando ninguna medicación sistémica, no era alérgico a fármacos, ni presentaba antecedentes relevantes. Al examen clínico se observaron múltiples verrugas redondeadas, elevadas, de 3 a 6 mm de diámetro, con una superficie áspera, localizadas en manos; se le solicitó consentimiento informado verbal, se le indicó el mismo tratamiento descrito en el primer caso, visita de seguimiento a las 4 semanas, y el paciente no refirió dificultades en la administración del tratamiento y presentaba una mejoría parcial de un 40% en todas las verrugas. Se le dieron instrucciones repetidas y detalladas con respecto al fármaco, y una vez más se trataron las verrugas con 22

criocirugía. En la visita de seguimiento 3 semanas más tarde, el paciente informó una mejoría significativa de las lesiones. El tercer caso se trató de una mujer de 34 años de edad con evolución de verrugas plantares en su talón derecho de 3 años, resistentes al tratamiento con tretinoína (Retin-A) y criocirugía. La paciente refirió ser alérgica a la penicilina y las sulfas, y presentaba antecedentes de rinitis alérgica e hipotiroidismo. Los medicamentos que recibía en ese momento eran multivitaminas, levotiroxina, fexofenadina y comprimidos de gluconato ferroso. Al examen físico, la paciente presentaba cuatro verrugas asentadas en su talón derecho. Después de obtener consentimiento informado verbal, se trataron las verrugas una vez con criocirugía, se prescribieron ácido salicílico al 17% a aplicarse cada noche al acostarse e Imiquimod al 5% a aplicarse cada mañana. En la visita de seguimiento a las seis semanas, la paciente informó que el farmacéutico había cometido un error al rotular los fármacos, y que ella había invertido los momentos de aplicación de los mismos y al examen clínico presentaba una mejoría del 10% al 20% en el espesor de las verrugas plantares. Se dieron instrucciones nuevamente a la paciente y en la visita de seguimiento realizada a las 3 semanas (9 semanas después de la primera visita), presentó una mejoría significativa y notable, quedando una porción muy pequeña por resolver de las verrugas plantares. Con este trabajo se pretendió demostrar la eficacia de tratamientos combinados destructivos e inmunomoduladores, mostrando una eficacia del 50% al 100% luego de seis a nueve semanas de tratamiento. Rivera y Tyring (2002), en su trabajo titulado “Imiquimod: Actualización Internacional sobre Usos Terapéuticos en Dermatología”, describen que el Imiquimod es el primer miembro de una nueva clase de modificadores de la respuesta inmunológica, el cual es utilizado para el tratamiento de las verrugas, su efecto consiste en la estimulación de citoquinas, las cuales inducen activación del sistema inmunológico. La aplicación tópica del Imiquimod aumenta la producción de la principal citoquinas, con actividad antiviral como lo es el interferón alfa y potencia 23

la actividad citolítica mediada por células contra las dianas virales, también induce la producción de otras citoquinas en células mononucleares periféricas (IL-1, IL-6, IL8, TNF). Por este efecto sobre la inmunidad, el Imiquimod ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las infecciones virales como lo son las verrugas cutáneas. También se han descrito otros trabajos, como el de Tucker S et al (2003), denominado “Tratamiento de Verruga Plantar con una Combinación de Imiquimod y Parches de Ácido Salicílico”, en donde se reportó el tratamiento exitoso de un paciente con una gran verruga plantar usando crema Imiquimod al 5% bajo oclusión con un parche de ácido salicílico al 40%; lo cual permitió la penetración exitosa del Imiquimod a través de la gruesa piel de la superficie plantar. Recientemente, se demostró la efectividad del tratamiento con Imiquimod desde el punto de vista molecular para verrugas cutáneas comunes, como se describe en el trabajo realizado por Jacobs et al (ob.cit.), titulado “Análisis Molecular del Efecto del Tratamiento con Imiquimod Tópico de Verrugas Comunes Inducidas por VPH 2/27/57”. Ellos describieron que el Imiquimod es efectivo en el tratamiento de verrugas genitales, y estudios clínicos sugieren también su actividad contra verrugas comunes. Ellos analizaron el efecto del Imiquimod tópico sobre la expresión genética y carga viral en verrugas comunes inducidas por el VPH 2/27/57. Se extrajo ARNm de un cultivo de queratinocitos de la piel normal, de tres verrugas comunes no tratadas y de tres verrugas comunes tratadas tópicamente con crema de Imiquimod al 5% BID. Se demostró la expresión genética diferencial mediante reacción de cadena de polimerasa en tiempo real y por hibridización de microarray de ADNc. También se analizó el contenido de ADN viral en escala de tres verrugas tratadas con Imiquimod con pares superficiales mediante reacción de cadena de polimerasa en tiempo real. La comparación de la piel normal con el tejido hiperqueratósico reveló que la infección por VPH 2/27/57 llevó a la inducción de IL-6, IL-10 y proteínas producidas por el interferón gamma. También se demostró que el Imiquimod mejoró la expresión de IL-6 e indujo IL-8, GM-CSF, MRP-8 y MRP-14. Al igual que se determinó que el Imiquimod llevó a una infiltración del tejido hiperqueratósico con macrófagos y a 24

reducir fuertemente el número de copias virales en verrugas a los 3 meses de tratamiento. Otras terapias médicas reportadas como los queratolíticos han sido utilizadas con beneficios en la resolución de las verrugas cutáneas; ellas incluyen utilización de mezclas de ácido salicílico, ácido láctico, ácido tricloroacético en colodión flexible o en vaselina y que es un tratamiento que resulta poco doloroso, económico, fácil de aplicar, pero que requiere de constancia del paciente y de los familiares para el cumplimiento del tratamiento. Los preparados con ácido salicílico sólo o asociado con otros ácidos en una base de secado rápido se encuentran entre los más usados para el tratamiento inicial de las verrugas cutáneas, siempre que se tengan en cuenta algunos aspectos como lo es el de una aplicación constante y cuidadosa, el cuidado de la piel perilesional, la eliminación de la lesión destruida y la importancia de la oclusión, así como los efectos adversos que se pudieran presentar posterior a la aplicación tópica del medicamento. En base a los estudios revisados sobre el uso del Imiquimod como un modificador de la respuesta biológica en el tratamiento de las verrugas cutáneas, actuando como un mecanismo de acción singular, ya que no elimina directamente a los virus o a las células infectadas por ellos, sino que produce la regresión de las verrugas en forma indirecta al inducir reacciones inmunológicas y síntesis y secreción de citoquinas a partir de queratinocitos epidérmicos, células de Langerhans, linfocitos dérmicos y en especial monocitos y macrófagos, modificando

la respuesta

inmunológica al producir interferón-α, factor de necrosis tumoral α, interleuquinas 1, 6, 8 y otras; convirtiéndose este medicamento en el primer inmunomodulador tópico para el tratamiento de las verrugas cutáneas, así como también al revisar la gran variedad de alternativas terapéuticas para el tratamiento de las verrugas, dentro de los que se destacan las sustancias queratolíticas como lo son: el uso de ácido salicílico, sólo o combinado, con un mecanismo de acción diferente al utilizado por el Imiquimod ya que actúa como destructor del estrato córneo, produciendo la solubilización del cemento intercelular que une a las células del estrato córneo. Se 25

pretende realizar una investigación que permita comparar la efectividad del Imiquimod al 5% y de la crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Bases Teóricas La piel constituye tanto la envoltura que separa el medio interno del ambiente, como el órgano que cumple múltiples funciones vitales para mantener la homeóstasis del organismo, así como regula el balance de los líquidos y electrolitos, contribuye a mantener el volumen vascular sanguíneo y sus demandas de emergencia, modula los cambios de temperatura corporal. Igualmente importante son sus funciones inmunológicas, integradas a la inmunidad sistémica, fundamentales para establecer mecanismos defensivos contra agresiones externas e internas (Fitzpatrick, ob.cit.). Anatómicamente, la piel comprende tres capas fundamentales: epidermis, dermis e hipodermis. La epidermis corresponde a la capa más superficial y consiste en una delgada hoja constituida por dos tipos de células: los queratinocitos y las células dendríticas. Los queratinocitos están dispuestos en capas celulares, que de la profundidad a la superficie se denominan estrato basal o germinativo, espinoso, granuloso y córneo; y en algunos sectores corporales como las palmas y plantas podemos observar el estrato lúcido, entre las capas granulosa y córnea. En la capa basal, se encuentran tanto las células productoras de pigmento cutáneo, denominadas melanocitos, como las células de Merckel, quienes en conjunto conforman el grupo de células dendríticas de la piel (Rook-Wilkinson, ob.cit.). Las células de Langerhans cumplen una importante función y desempeñan un papel activo en la inmunidad cutánea, especialmente en la presentación antigénica. Se localizan entre la capa basal y la capa granulosa, (posición suprabasal), también se encuentran en el corión y están involucradas en una variedad de respuestas de las células T. Se unen a los queratinocitos a través de los receptores E-cadherina, provienen de la médula ósea y migran a la epidermis mediada por los receptores de α6 integrina y el FNTα. 26

Los queratinocitos también desempeñan un papel importante en los procesos de respuesta inmune. Los factores de crecimiento son moléculas importantes que intervienen en la proliferación epidérmica por mecanismos autocrinos y paracrinos; el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) estimulan la proliferación de las células basales epidérmicas (Fitzpatrick, ob.cit.). Esta capacidad inmunológica de las células de la piel, que en cualquier momento pueden alterarse y el papel de la inmunidad y la susceptibilidad genética a la infección por virus de papiloma humano, el cual tiene la particularidad de atacar a aquellos individuos con una deficiente inmunidad mediada por células es lo que hace posible o hace susceptibles a los pacientes a la infección por virus de papiloma humano, el cual representa un grupo heterogéneo de agentes que infectan tejidos epiteliales y producen papilomas y tumores benignos, pero en algunos casos, la infección viral predispone hacia procesos malignos. No fue sino hasta 1949, cuando por microscopía electrónica, se identificaron partículas virales en verrugas humanas y hasta ahora se han identificado más de 80 serotipos de Virus de Papiloma Humano que pueden producir la enfermedad clínicamente (Ball, 1999). El Virus de Papiloma Humano forma parte de la familia de los papovavirus, miden aproximadamente 55 nm y tienen una estructura icosaédrica compuesta por 72 proteínas capsométricas que encierran el genoma viral. Dentro de los tipos de Virus de Papiloma Humano que afectan la piel y producen lesiones benignas están involucrados el tipo 1, el cual produce verrugas profundas palmares y plantares, como lesión clínica más frecuente, luego le siguen los tipos 2, 4, 27, 29 que producen verrugas planas y los tipos 75, 76 y 77 que son capaces de producir verrugas vulgares en pacientes inmunosuprimidos. El contagio con Virus de Papiloma Humano depende probablemente de varios factores, como la localización de las lesiones, la cantidad de virus infecciosos 27

presentes, el grado y tipo de contacto, y el estado inmunológico general y específico para virus del papiloma humano. Una de las hipótesis que describen la etiopatogenia de las verrugas cutáneas es que aquellos pacientes que tienen alteraciones de la inmunidad mediada por células son los que resultan altamente susceptibles a contraer la enfermedad. Se cree además que la fuente o reservorio del Virus de Papiloma Humano son los individuos con infección clínica o subclínica, así como también los virus infecciosos pueden estar presentes en el medio ambiente (Ball, 1998). Las verrugas cutáneas son más frecuentes en niños y adultos jóvenes, en quienes la incidencia puede llegar al 10% y la infección se adquiere por inoculación del virus dentro de la epidermis viable a través de defectos en el epitelio y el período de incubación oscila entre 6 semanas y 8 meses; y el lecho ungueal constituye uno de los sitios anatómicos más susceptibles a infectarse. El virus infecta a las células basales con 1 ó 2 copias de DNA viral por célula epitelial y estas células basales experimentan un retardo en su diferenciación y se dividen lateralmente produciendo un clon de células basales infectadas. Durante la fase proliferativa de las células basales, la replicación del DNA viral está restringida y coordinada con la división celular normal (periodo de latencia). Este modo de infección garantiza que una célula originalmente infectada produzca toda una población clonal de las células infectadas en la superficie de la lesión en desarrollo. Sin embargo, si un gran número de células basales son infectadas, la lesión será policlonal (Ball, 1999). Por otra parte, la expresión del ARN viral (transcripción) es baja hasta la parte superior de la capa de Malpighi, inmediatamente antes de la capa granulosa. Ahí se inicia la replicación del DNA viral y pueden producirse cientos de copias de DNA viral por células. En ese sitio, las proteínas de cápside viral (L1 y L2) son sintetizadas y ensambladas en viriones en los núcleos de las células. El DNA viral recién sintetizado también es incorporado dentro de los viriones en los núcleos de estas células diferenciadas de la capa de Malpighi y la abundancia de estas partículas virales estables en una verruga varía según el contexto clínico y el tipo de virus del 28

papiloma humano. Las lesiones nuevas suelen contener más viriones que las verrugas antiguas y las verrugas plantares tienen mayor cantidad de viriones; de ahí lo recalcitrante de sus lesiones (Ball, 1999). El sistema inmunológico media la presentación de algunos antígenos o sustancias ajenas, vía anticuerpos y la formación del complejo mayor de histocompatibilidad formando una célula presentadora de antígeno. Los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad interactúan con los receptores de linfocitos helper T CD4+, activando un segundo sistema mensajero mediado por la proteína calcineurina. La calcineurina es mediada por el DNA, la cual estimula la producción de citocinas como las interleucinas, interferón, factor estimulante de colonias y factor de necrosis tumoral, todos con una función donde ellos están relacionados, incluyendo el incremento de la actividad de las células T. El papel de la inmunidad y la menor frecuencia de verrugas con la edad implica que se desarrolla una resistencia a la infección y que ésta resistencia pueda ser de carácter inmunológico, pero en aquellos casos en que el sistema inmunológico esté alterado y nos encontremos frente a un paciente inmunocompetente, éste sería un candidato ideal para adquirir no sólo la enfermedad sino también para diseminar las verrugas cutáneas hacia nuevos sitios (Fitzpatrick, ob.cit.). Las verrugas cutáneas se clasifican generalmente por su localización o su morfología clínica y pueden dividirse en: verrugas vulgares, que pueden localizarse en cualquier superficie cutánea; verrugas palmoplantares, que se ubican especialmente en las palmas y plantas, pueden ser dolorosas y en ocasiones exhiben tumefacción y enrojecimiento, pueden ser múltiples; y las verrugas planas, que son más frecuentes en la cara, dorso de las manos y la parte inferior de la pierna. En general se caracterizan clínicamente por presentarse como lesiones elevadas o discretamente elevadas, hemiesféricas o en casquete de esfera, eritematosas o color piel normal, de bordes definidos, de aspecto áspero y superficie rugosa al tacto, aisladas o con tendencia a agruparse y en algunos casos pueden presentarse filiformes o como cuernos cutáneos (Rook-Wilkinson, ob.cit.). 29

Histológicamente, las verrugas vulgares y palmoplantares se caracterizan por presentar

una

epidermis

con

acantosis,

papilomatosis,

hiperqueratosis

y

paraqueratosis, las crestas interpapilares alargadas, con frecuencia apuntan hacia el centro de la verruga, los capilares dérmicos son prominentes y están trombosados, pueden haber células mononucleares y se aprecian grandes queratinocitos con un núcleo excéntrico picnótico, rodeado de un halo perinuclear. Las verrugas planas revelan hiperqueratosis, acantosis y elongación leve de las redes de crestas, sin papilomatosis ni áreas de paraqueratosis (Lever, 1999). Los tratamientos actuales para las verrugas cutáneas pueden ser desde la destrucción física de las células infectadas, con cremas queratolíticas, cantaridina, ácido salicílico, láctico, mono y tricloroacético, criocirugía, electrocoagulación, afeitado y curetaje de las lesiones, hasta el uso de medicamentos inmunomoduladores como el dinitroclorobenceno, bleomicina, interferón, etretinato oral, levamisol y cimetidina; los cuales pueden comportarse como sustancias inmunomoduladoras; para lo cual debemos recordar que ellas pueden actuar sobre el sistema inmune respondiendo, bien sea estimulando o deprimiendo el sistema o mecanismo de defensa del cuerpo humano (Garate, ob.cit.). El Imiquimod es una imidazoquinolina de 240,3 Å de peso molecular. Es un sólido cristalino, de color blanco y carente de olor. Es un producto químicamente estable, insoluble en sistemas acuosos y en la mayoría de los solutos orgánicos. El Imiquimod sublima a una temperatura entre 297-299º C. Su constante de ionización es de 7,5. Cada gramo de crema al 5% contiene 50 mg de Imiquimod en una solución que contiene ácido isoteárico, alcohol etílico, alcohol estearílico, vaselina blanca, polisorbato 60, monoestearato de sorbitano, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeno. En cuanto a la farmacología del medicamento, estudios in vitro e in vivo en ratones, cobayas, monos y humanos han demostrado que el Imiquimod es un gran inductor de citoquinas. Las experiencias en cultivos tisulares demostraron que las primeras células que responden son las de estirpe monocitaria/macrofágica. La principal citoquina inducida por el 30

Imiquimod fue el interferón-α (IFN-α), pero puede también inducir sus otros cuatro subtipos de forma similar a como lo hace el organismo frente a una infección viral. Asimismo, el Imiquimod produce un incremento dosis dependiente de otras citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleuquinas (IL) IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-12. Igualmente, el queratinocito y el fibroblasto pueden producir citoquinas bajo la inducción del Imiquimod (Pérez, A. et al, ob.cit.). La absorción, distribución, metabolismo y excreción del Imiquimod han sido bien estudiados. La absorción percutánea es mínima. Su metabolito sistémico mayor, el S26704, es un producto hidroxilado equipotente con el Imiquimod.

Se han

detectado citoquinas de 1 a 2 horas después de la aplicación del Imiquimod, con notable incremento de la mayoría de ellas dentro de las primeras 8 horas y menos del 0,9% de su dosis son excretadas en orinas y heces. Su uso ha sido aprobado para el tratamiento tópico de las verrugas genitales, pero los diferentes estudios y experiencias anecdóticas han sugerido otros usos, como verrugas cutáneas, moluscos contagiosos, cáncer de células escamosas, cáncer basocelular, queratosis actínicas, queloides, léntigo maligno, melanoma y vitiligo (Zuluaga, 2003). Las verrugas sortean las reacciones inmunológica que de otro modo conducirían a su eliminación. Para que se instale la infección, el VPH debe afectar a los queratinocitos basales. Luego, el VPH permanece en la capa basal de la epidermis en un estado relativamente latente. En estas células epidérmicas basales sólo se sintetizan pequeñas cantidades de proteínas de las verrugas, y quizás ninguna se libere o se “hace visible” a los sistemas inmunes epidérmicos, dérmicos o innatos. Cuando el queratinocito se divide, el ADN de la verruga se divide junto con el ADN de la célula huésped y los queratinocitos que se encuentran por encima de las células basales heredan el ADN diseñado a partir de su célula hermana para construir VPH, pero el ensamblado de las verrugas se restringe hasta que los queratinocitos dejan de dividirse. Sólo después de esto empieza la total producción de VPH. Durante este tiempo, el queratinocito está destinado ya a desprenderse de la superficie celular, pero esto no le preocupa al VPH, ya que su ADN se encuentra en queratinocitos 31

situados por debajo de éste último, pronto para producir nuevos VPH. El ingenio de las estrategias evasivas del VPH se hace evidente cuando el huésped trata de defenderse. En primer lugar, el VPH infecta queratinocitos no adyacentes a la célula de Langerhans, aunque las células de Langerhans están colocadas estratégicamente en la epidermis para iniciar respuestas inmunes por procesamiento y presentación de antígenos, no están infectadas ni necesariamente adyacentes a queratinocitos que estén construyendo virus de verrugas en forma activa. ¿Cómo pueden entonces encontrar antígenos que presentar? En segundo lugar, el virus de las verrugas está oculto en los queratinocitos, los cuales no son lisados por el virus. El VPH no produce inflamación inespecífica que pueda “activar” a las células de Langerhans, las cuales parecen disparar una reacción inmune cuando la “actividad” desarrollada a su alrededor supera un plano determinado. En tercer lugar, dado que la síntesis de VPH en la epidermis es elevada, el virus proliferante es protegido del sistema inmune dérmico por una capa externa de queratinocitos, infectados pero “en buen estado”, desde el punto de vista viral, ubicados en las capas celulares basales y suprabasales (Dahl, ob.cit.). ¿Cómo lucha el huésped contra los virus del papiloma humano que causan las verrugas cutáneas? Inicialmente, el huésped cuenta con un sistema inmune innato. Los interferones

confieren un “estado antiviral” a la célula infectada y sus

vecindades. Luego de la infección viral, los queratinocitos y otras células producen IFN-α e IFN-δ, pero llega un momento en que el “estado antiviral” del huésped conferido por los interferones se opone al mismo, perpetuándose de esta manera la proliferación, difusión y mantenimiento de las verrugas cutáneas. El Imiquimod, a través de su metabolito S-26704, tiene una gran afinidad por unirse a fracciones de la membrana plasmática. Esta unión es tanto por saturación como por competición, y no se aprecia en el núcleo o en el citoplasma. Esto sugiere que se une a un receptor de superficie de los monocitos y macrófagos. Posteriormente, se estimula la fosforilación de NF-KB (Kappa Gen Enhancer Binding Protein) y los factores de transcripción del IFN, por la activación de la tirosincinasa o 32

bien de la activación de la proteincinasa C. Estas moléculas activadas fosforiladas regulan múltiples citoquinas inducidas por el Imiquimod. Los factores activados de transcripción del IFN y el NF-KB actúan sobre el ADN celular induciendo la síntesis del ARN mensajero (ARNm), codificando IFN y otras citoquinas como factor de necrosis tumoral, interleuquinas IL-1, 6, 8, 10, 12. La adición de cicloheximida, que bloquea la síntesis proteica, no inhibe la producción de IFN, TNF e interleuquinas generada por el Imiquimod. Esto indica que ninguna de estas citoquinas es inducida por una cascada de sucesos, por lo que la inducción de citoquinas por el Imiquimod es un hecho primario y esta sustancia ocasiona la producción de ARNm de forma directa e independiente. Las citoquinas inducidas por el Imiquimod pueden tener un efecto sobre la inmunidad celular. El interferón produce una conocida acción sobre el crecimiento celular y la diferenciación; también es capaz de inducir la síntesis de un número amplio de proteínas que tienen un importante papel viral. También se ha comprobado que el Imiquimod induce la producción de 2’ 5’ oligoadenilato sintetasa, una enzima muy importante en la producción de la actividad antiviral, con elevación de las células Natural Killer (NK), para destruir las células dañadas o infectadas por virus; además, hace una sobrerregulación de las células NK (Pérez A. et al, ob.cit.). El Imiquimod no activa directamente a los linfocitos T; pero puede aumentar la producción de células T y la proliferación de IL-2 en respuesta a la estimulación por mutágenos. El Imiquimod además tiene poco efecto en la fagocitosis y muerte celular, pero tiene una clara activación del óxido nítrico, el cual es una sustancia con una potente acción antitumoral y antibacteriana. Igualmente, el Imiquimod no activa de forma directa los neutrófilos, sino que induce la producción de IL-8 (un potente quimiotáctico para la activación de los neutrófilos), así como también induce la producción de IL-1 e IL-6, que actúan activando los linfocitos T, los cuales podrían contribuir al disparo de la respuesta inmune. Favorece la secreción de TNF-α que puede destruir preferencialmente a los queratinocitos infectados por verrugas. La aplicación tópica de Imiquimod, que estimula la producción de TNF-α, puede 33

acelerar y cooperar en esta destrucción. Por lo tanto, el Imiquimod no tiene efecto antiviral; no obstante muestra un potente efecto antiviral indirecto (Zuluaga, ob.cit.). Se han descrito efectos colaterales con el uso tópico del Imiquimod en crema al 5% dentro de los que se describen reacciones cutáneas locales, como eritema, ulceración, edema, hipopigmentación, irritación, ardor, prurito, dolor, excoriación, erupción, parestesias, sensibilidad, sangrado y efectos sistémicos como fatiga, fiebre, cefalea, náusea, vómitos, diarreas, mialgias. No tiene ninguna contraindicación conocida, pero se debe tener precaución para su uso, debido a los efectos colaterales que puede ocasionar, es poco probable que se produzca una sobredosis debido a que la absorción percutánea es mínima. Se ha aplicado en tratamientos desde una vez al día, hasta semanales con una respuesta segura y efectiva (diariomedico.com, 2005). Las cremas queratolíticas son sustancias capaces de desprender la capa córnea o reducir su espesor, siendo

potentes irritantes. Dentro de las más conocidas se

encuentran el ácido salicílico, que es un derivado hidroxilado del ácido benzóico, que se presenta como cristales incoloros o polvos blanco, inodoro y con sabor dulzaino y acre al final. Tiene una acción antiséptica marcada en ciertas afecciones piógenas y micóticas de la piel, es más aprovechable en la práctica dermatológica, por su acción queratolitica, por lo que se aplica sobre procesos hiperqueratósicos, aprovechando su acción queratolítica cuando se prepara a concentraciones entre 5-10% y el cual es una sustancia sumamente irritante sobre piel y mucosas normales. El ácido láctico es un ácido poco volátil que se presenta como un líquido siruposo, incoloro o ligeramente amarillo, transparente, inodoro y con sabor ácido fuerte. Es un antiséptico muy débil y su uso en concentraciones elevadas se usa combinado con ácido salicílico para la remoción de las verrugas y actúa creando una reacción ácida transitoria que tiene un efecto bacteriostático y usado en combinación con el ácido salicílico se convierten en potentes queratolíticos capaces de provocar la caída del estrato córneo o reducir su espesor anormal, siendo irritantes enérgicos (Gatti, 1986). En base a lo descrito, sabemos que la piel constituye el órgano que cumple una diversidad de funciones vitales que ayudan a mantener la homeostasis del organismo; 34

así como servir de barrera de defensa contra las agresiones del medio ambiente, y esa defensa la establece en la mayoría de las veces a través de sus funciones inmunológicas, lo cual es fundamental para establecer mecanismos de defensa contra agresiones externas, como es el caso de la infección por VPH, el cual es un virus del ADN perteneciente a la familia papovaviridae, del que se conocen más de 80 serotipos, el cual es capaz ante la presencia de una puerta de entrada a través de una abrasión en la piel, invadir y afectar los queratinocitos basales en donde, a partir de la división de estos queratinocitos basales comienza la proliferación del VPH, por lo que las células que se encuentran por encima de las células basales heredan el VPH diseñado para replicar el virus de VPH hasta que el queratinocito deja de dividirse; llegado un momento en que el “estado antiviral” del huésped no puede defenderse de este ataque viral; por lo que dada a la implicación de la inmunidad celular en los procesos virales se ha intentado abordar el problema mediante una estrategia inmunomoduladora, obteniéndose buenos resultados en las experiencias descritas con el uso del Imiquimod capaz de inducir la síntesis de citoquinas, principalmente interferón-α, factor de necrosis tumoral y diversas citoquinas, potenciando de esta manera la respuesta inmunitaria de tipo Th1, consiguiendo un efecto antiviral y la consiguiente desaparición de las verrugas; sin olvidar el uso de otras sustancias como los queratolíticos que, aunque no actúan modulando la respuesta inmunológica, logran erradicar las verrugas cutáneas por un mecanismo destructor del epitelio; es por lo que se pretende comparar la efectividad del uso del Imiquimod al 5% y de la crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Bases Legales El fundamento legal de este trabajo de investigación está basado en el artículo 83 de la Constitución de la República Bolivariana de Venezuela, de fecha 24 de Marzo del año 2000, que expresa que “la salud es un derecho social fundamental, obligación del Estado, que lo garantizará como parte del derecho a la vida. El Estado promoverá y desarrollará políticas orientadas a elevar la calidad de vida, el bienestar colectivo y el acceso a los servicios. Todas las personas tienen derecho a la protección de la salud, así como el deber 35

de participar activamente en su promoción y defensa, y de cumplir con las medidas sanitarias y de saneamiento que establezca la ley, de conformidad con los tratados y convenios internacionales suscritos y ratificados por la República”. Igualmente se orienta por los artículos 41 y 42 de la Ley Orgánica de Protección al Niño y al Adolescente, que expresan: Todos los niños y adolescentes tienen derecho a disfrutar del nivel más alto posible de salud física y mental. Asimismo, tienen derecho a servicios de salud, de carácter gratuito y de la más alta calidad, especialmente para la prevención, tratamiento y rehabilitación de las afecciones a su salud. Parágrafo Primero: El Estado debe garantizar a todos los niños y adolescentes acceso universal e igualitario a planes, programas y servicios de prevención, promoción, protección, tratamiento y rehabilitación de la salud. Asimismo, debe asegurarles posibilidades de acceso a servicios médicos y odontológicos periódicos, gratuitos y de la más alta calidad. Parágrafo Segundo: El Estado debe asegurar a los niños y adolescentes que carezcan de medios económicos, el suministro gratuito y oportuno de medicinas, prótesis y otros recursos necesarios para su tratamiento médico o rehabilitación. Artículo 42. Responsabilidad de los Padres, Representantes o Responsables en Materia de Salud. Los padres, representantes o responsables son los garantes inmediatos de la salud de los niños y adolescentes que se encuentren bajo su patria potestad, representación o responsabilidad. En consecuencia, están obligados a cumplir las instrucciones y controles médicos que se prescriban con el fin de velar por la salud de los niños y adolescentes (p.6061). Asimismo, el artículo 191 del Código de Deontología Médica, que señala siguiente: La investigación clínica debe inspirarse en los más elevados principios éticos y científicos, y no debe realizarse si no está precedida de suficientes pruebas de laboratorio y del correspondiente ensayo en animales de investigación. La investigación clínica es permisible cuando es realizada y supervisada por personas científicamente calificadas y sólo puede efectuarse cuando la importancia del objetivo guarde proporción con los riesgos a los cuales sean expuestas las personas. En este mismo particular el artículo 199 del mismo código, expresa: Los niños no deben ser sometidos a investigaciones que puedan igualmente ser realizadas en personas adultas, de cualquier manera su participación es 36

lo

indispensable para la investigación de las enfermedades propias de la infancia y de aquellas condiciones a las cuales los niños son particularmente susceptibles. Se considera imprescindible el consentimiento de los padres o representantes legales, dado por escrito, luego de pormenorizada explicación de los objetivos del experimento o de los riesgos o molestias. Por lo tanto, tomando en cuenta el desarrollo de estos artículos, a través de este trabajo estamos brindando como personal de salud preparado y capacitado para tratar la patología de verrugas cutáneas, salud y una mejor calidad de vida a los pacientes, al poder resolverles la patología que los afecta. Igualmente, como los pacientes motivo del estudio son menores de edad y también requieren y tienen derecho a la prestación de salud, se necesita la aprobación y autorización de su representante legal para poder ser incluidos en el protocolo de estudio del trabajo de investigación. Sistema de Hipótesis Hipótesis de Investigación (HI) La efectividad del Imiquimod al 5% y de la crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo en pacientes con edades comprendidas entre 5 y 15 años con verrugas cutáneas. Hipótesis Nula (H0) No existen diferencias en la efectividad del Imiquimod al 5% y de la crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo en pacientes con edades comprendidas entre 5 y 15 años con verrugas cutáneas. Hipótesis Alternativa (HA) Existen diferencias en la efectividad del Imiquimod al 5% y de la crema queraztolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo en pacientes con edades comprendidas entre 5 y 15 años con verrugas cutáneas.

37

Operacionalización de las variables Variable Verrugas cutáneas

Definición Proliferaciones benignas de la piel producidas por la infección por virus de papiloma humano y que inducen lesiones de crecimiento lento.








Edad Género Procedencia Tipo de verruga cutánea Tiempo de aplicación del tratamiento Tiempo de resolución de las lesiones Efectos colaterales

Grupos etarios que presentan verrugas cutáneas Sexo más frecuente de aparición de las verrugas cutáneas Medio donde provienen los pacientes con verrugas cutáneas Clasificación clínica de las verrugas cutáneas tomando en cuenta su localización Lapso comprendido desde el inicio del tratamiento hasta la culminación o interrupción del mismo. Lapso en que se inicia la curación de las lesiones Alteraciones secundarias que se presentan en los pacientes durante la aplicación del tratamiento

38














Indicadores Número de lesiones. Superficie hiperqueratósica, rugosa al tacto. Aspecto áspero. Diámetro: tamaño de las lesiones, desde puntiforme hasta el mayor tamaño. Localización: ubicación en la superficie corporal: aisladas o agrupadas. Edades comprendidas entre 5 y 15 años Femenino Masculino Urbano Rural Verrugas vulgares Verrugas filiformes Verrugas palmoplantares Verrugas planas Verrugas perianales Días, semanas o meses


Días, semanas o meses
Signos y síntomas: − Sistémicos: náuseas, vómitos, dolor abdominal, mareo, diarrea, cefalea, somnolencia, taquicardia. − Cutáneos: prurito, dolor, ardor, eritema, erosión, sensibilidad, induración, ulceración, descamación.

CAPÍTULO III MARCO METODOLÓGICO Tipo de Investigación De acuerdo al problema planteado, referido al estudio comparativo del Imiquimod al 5% y crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas en pacientes en edades comprendidas entre 5 y 15 años de edad atendidos en el Servicio de Dermatología del Hospital Central Universitario Antonio María Pineda, en Barquisimeto Estado Lara, durante el período comprendido entre los meses de Mayo y Agosto de 2005, consistió en un ensayo clínico controlado no ciego, el cual se define como un estudio prospectivo que tiene la finalidad de comparar el efecto y el valor de una intervención experimental en contra de un control o testigo. Población y Muestra La población consistió en pacientes que acudieron al Servicio de Dermatología del Hospital Central Antonio María Pineda, durante el período comprendido entre Mayo de 2005 y Agosto 2005. La muestra es de tipo no probabilística intencional, y en este trabajo de investigación se usó un número no menor de 20 pacientes entre 5 y 15 años de edad, con diagnósticos de verrugas cutáneas, tanto vulgares, palmoplantares, planas, filiformes y anogenitales, clínica e histológicamente comprobadas. En este sentido se establecieron los siguientes criterios de inclusión y exclusión.

39

Criterios de Inclusión 1. Pacientes en edades comprendidas entre 5 y 15 años de edad. 2. Pacientes con diagnóstico clínico e histopatológico de verrugas cutáneas. 3. Pacientes a los cuales les habían indicado tratamiento previamente sin resultados positivos. 4. Pacientes que no habían recibido tratamiento médico previo. 5. Consentimiento voluntario, firmado por el representante legal en donde aceptaría que su representado sea incluido en el protocolo de estudio. 6. Pacientes cuyo representante legal estuviera en condiciones económicas que le permitan costear los medicamentos indicados para el tratamiento médico. Criterios de Exclusión 1. Mal control de la patología 2. Pacientes que no cumplieran con el tratamiento indicado. 3. Pacientes que no asistieron a los controles periódicos. 4. Pacientes que presentaron intolerancias a los medicamentos. 5. Pacientes que no desearon continuar. 6. Representantes que no estuvieran de acuerdo en firmar la autorización para que su representado fuera incluido en el protocolo de estudio. Diseño de la Investigación o Procedimiento Para la realización del presente estudio, se seguieron los siguientes pasos: 1. Todos los pacientes fueron captados en la consulta de triaje de Dermatología y fueron considerados los pacientes en edades comprendidas entre 5 y 15 años de edad, que acudieron a la consulta de triaje por presentar “verrugas o cadillos”, previa conversación con el médico responsable de la consulta. 2. Una vez aceptado el paciente en el triaje de Dermatología, se le realizó historia clínica se solicitaron exámenes de laboratorio (hematología completa, 40

glicemia heces, orina) y se practicó biopsia para estudio histológico; tomando en cuenta que los grupos que formaron parte del estudio presentaron edades comprendidas entre 5 y 15 años, tanto del sexo femenino como masculino, procedente del medio urbano y rural y con un número de lesiones características que incluyeron desde una hasta múltiples lesiones cutáneas. Se realizó la respectiva ficha de datos y se tomo fotografía previa al inicio del tratamiento. Se dividió la muestra al azar en dos grupos, a saber: Grupo A: conformado por no menos de 10 pacientes, que recibieron terapia con Imiquimod crema al 5%, en aplicación tópica oclusiva semanal hasta por un período no mayor de 3 meses o el equivalente a 12 semanas, que es el tiempo estipulado para el cumplimiento del tratamiento en el presente estudio. Grupo B: 10 pacientes que recibieron tratamiento con crema queratolítica al 10% en aplicación tópica oclusiva semanal, hasta por un período no mayor de 3 meses, que es el tiempo estipulado para el cumplimiento del tratamiento. El estudio histológico de las lesiones fue procesado por una citotecnólogo que labora en el servicio y leído por un dermopatólogo también adscrito al Servicio de Dermatología. 3. Se llevó un control semanal de evaluación de los pacientes, siguiendo o valorando todos los parámetros clínicos descritos: disminución del diámetro de las lesiones o desaparición de las mismas, aspecto, superficie, localizaciones, efectos colaterales del uso del esquema terapéutico. 4. Se suprimió la terapéutica indicada una vez fueron cumplidos los lapsos establecidos o si se presentará cura total de las lesiones. 5. Fotografía de resultado final. Técnica e Instrumento de Recolección de Datos Los datos fueron obtenidos mediante observación directa de las lesiones que presentaron los pacientes. Además, se les realizó una ficha clínica estructurada de la siguiente manera: primera parte: correspondiente a todos los datos de identificación 41

del paciente a estudiar, incluyendo apellidos y nombres, edad, sexo, procedencia, dirección, dirección alternativa de ubicación, teléfonos, representante, parentesco; segunda parte: antecedentes de importancia, tanto dermatológicos como sistémicos; tercera parte: un exámen clínico donde se describieron las lesiones clínicas, el número, diámetro, localizaciones, distribuciones (aisladas, confluentes), color, superficie, tiempo de evolución de las lesiones, tratamientos previos recibidos y el diagnóstico clínico. Además, se incluyeron hallazgos de focos infecciosos (bacterianos, virales, parasitológicos, micológicos), localización y si se había aplicado algún tratamiento médico; cuarta parte: paraclínicos, que incluyeron estudio histopatológico (fecha, número de biopsia, sitio de toma de muestra, tiempo de evolución de las lesiones, descripción del resultado histológico y diagnóstico histopatológico) y exámenes de laboratorio (hematología completa, glicemia, heces, uroanálisis); quinta parte: medicamentos utilizados (Imiquimod crema al 5% o crema queratolítica al 10%); sexta parte: control de la terapéutica empleada, incluyendo tablas de registro de la evolución semanal de la aplicación de la terapéutica escogida, en donde se evaluaron las modificaciones que sufrirán las lesiones durante el tratamiento médico, tomando en cuenta: número de lesiones, diámetro de lesiones, superficie, color de las lesiones, localización, distribución, tabla de posibles efectos adversos, tanto cutáneos como sistémicos, finalización del tratamiento (fecha, causa, ausencia o presencia de efectos adversos) y el resultado final, en donde se evaluó si hubo mejoría leve, moderada, total o no hubo mejoría, cantidad de lesiones curadas, número de lesiones presentes y localizaciones. Técnica de Procesamiento y Análisis de Datos Los datos y resultados obtenidos se llevaron a tablas y gráficos que permitieran analizarlos, mediante proporciones, porcentajes y tablas estadísticas acordes con el estudio.

42

CAPÍTULO IV ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS

Cuadro Nº 1 Distribución por edad de los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Edad Entre Entre Entre Entre

5 a 7 años 8 a 10 años 11 a 13 años 14 a 15 años Total Fuente: Turbay (2007)

Crema Queratolítica FA FR 5 25 3 15 2 10 0 10 50%

Imiquimod FA FR 4 20 4 20 2 10 0 0 10 50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Crema Queratolítica

Imiquimod

Entre 5 a 7 años

Entre 8 a 10

Entre 11 a 13

Gráfico Nº 1: Distribución por edad de los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. 43

En el estudio comparativo se incluyeron niños y adolescentes previo consentimiento de los padres y representantes. Este aspecto en particular participan en el tratamiento con crema queratolítica un 25% de pacientes con edades comprendidas entre 5 a 7 años; un 15% entre 8 a 10 años, un 10% entre 11 a 13 años y no hubo paciente entre 14 a 15 años. En el grupo al cual fue aplicado la crema Imiquimod se encontraron un 20% de pacientes con edades entre 5 a 7 años; un 20% entre 8 a 10 años, un 10% entre 11 a 13 años e igualmente no hubo pacientes entre 14 a 15 años. Llama la atención que ambos grupos las edades con mayor casos de consulta en el Servicio de Dermatología al Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”, se ubica entre los 5 a 10 años de edad. De allí la importancia de plantear alternativas terapéuticas que permitan solventar las lesiones representadas por las verrugas, y contribuir con el bienestar de los pacientes quienes generalmente se ven afectados en su autoestima por cuestión de estética.

44

Cuadro Nº 2 Distribución por sexo de los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Sexo Femenino Masculino

Crema Queratolítica FA FR 5 25 5 25

Total 10 Fuente: Turbay (2007)

50%

Crema Imiquimod FA FR 5 25 5 25 10

50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Imiquimod

Masculino

Femenino

Gráfico Nº 2: Distribución por sexo de los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. En el grupo de estudio comparativo se incluyeron pacientes tanto masculinos como femeninos en proporciones iguales de un 25% para cada tratamiento equivalente a un 100% de la muestra de un 50% femenino y un 50% masculino. Este indicador coloca de manifiesto que la historia clínica de verrugas cutáneas hace susceptibles a las personas de cualquier sexo a padecer la enfermedad. 45

Cuadro Nº 3 Distribución por procedencia de los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Procedencia Urbana Rural

Crema Queratolítica FA FR 5 25 5 25

Total 10 Fuente: Turbay (2007)

Crema Imiquimod FA FR 8 40 2 10

50%

10

50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Imiquimod

Urbana

Rural

Gráfico Nº 3: Distribución por procedencia de los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Otros de los aspectos analizados en el estudio comparativo lo representa la procedencia. En este sentido el 25% de los pacientes tratados con la crema queratolítica habitan en zonas urbanas y el 25% en zona rural. 46

Del grupo tratado con la crema Imiquimod un 40% es de procedencia urbana y un 10% rural. Estos datos evidencian que la mayor presencia de casos se encuentran en zonas urbanas, en lo cual pudieran estar involucrados factores de influencia como stress, contaminación ambiental, exposición al sol, escasa ingesta de alimentos balanceados que alteren el sistema inmunológico y le impidan al paciente defenderse contra la agresión del Virus del Papiloma Humano en piel; además el factor estético que representa la presencia de la patología en piel. La terapéutica escogida prevaleció en el valor adquisitivo del paciente para adquirir el tratamiento por lo costoso de la crema Imiquimod y la facilidad de poder autogestionarse el tratamiento con la crema Queratolítica a un bajo costo por lo que se dejó a decisión del paciente el medicamento a aplicarse durante el tratamiento.

47

Cuadro Nº 4 Distribución por tipos de verrugas cutáneas en los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Crema Queratolítica Tipo de Verruga FA FR Vulgares 7 35 Planas 2 10 Filiformes 1 5 Total 10 50% Fuente: Turbay (2007)

Crema Imiquimod FA FR 8 40 1 5 1 5 10 50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Imiquimod

Vulgares

Planas

Filiforme

Gráfico Nº 4: Distribución por tipos de verrugas cutáneas en los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Según las evaluaciones realizadas en los pacientes, se encontraron tres tipos de verrugas. En este particular, la predominante en el grupo tratado con crema queratolítica es de tipo vulgar en un 35% de los pacientes. Un 10% presentó las planas y un 5% las filiformes. 48

En el grupo tratado con Imiquimod, la verruga predominante es la de tipo vulgar en un 40% de los pacientes y en un 5% filiformes y planas. Se desprende de los valores señalados que en la Consulta del Servicio de Dermatología del Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda” de Barquisimeto, corresponde al tipo de verrugas vulgares en la mayoría de los casos.

49

Cuadro Nº 5 Distribución por características clínicas de las verrugas cutáneas en los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Características Crema Queratolítica Clínicas FA FR Hiperqueratósicas elevadas rugosas 8 40 y ásperas al tacto Discretamente 2 10 Hiperqueratósicas planas rugosas y ásperas al tacto Total 10 50% Fuente: Turbay (2007)

Crema Imiquimod FA FR 10

50

10

50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Imiquimod

Hiperquerátosica

Disc Hiper

Gráfico Nº 5: Distribución por características clínicas de las verrugas cutáneas en los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. 50

En la recolección de datos iniciales al estudio se observó que un alto porcentaje de los pacientes presentaron similares características en las verrugas con clínica de hiperqueratosis,

las

cuales

resultan

ásperas

y

rugosas

al

tacto,

siendo

predominantemente elevadas, y con igual pigmentación de color de piel de los pacientes. A excepción de un 10% que presentaron discreta hiperqueratósis, ásperas, rugosas al tacto y de características planas.

51

Cuadro Nº 6 Distribución por tratamiento aplicado a los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Crema Queratolítica Tratamiento Aplicado FA FR Crema Queratolítica 10 50 Imiquimod Total 10 50% Fuente: Turbay (2007)

Crema Imiquimod FA FR 10 10

50 50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Imiquimod

Crema Queratolítica

Imiquimod

Gráfico Nº 6: Distribución por tratamiento aplicado a los pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. La gráfica Nº 6 sirve para ilustrar la división intencional de subdividir al 100% de la muestra en dos grupos muestrales para la aplicación de los tratamientos en proporciones similares a 50% a quienes se les aplicó crema 52

queratolítica y 50% Imiquimod a objeto de establecer las comparaciones según los propósitos del estudio.

53

Cuadro Nº 7 Distribución por efectos adversos en pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Crema Queratolítica Efectos Adversos FA FR Ninguno 4 20 Prurito 4 20 Descamación 1 5 Eritema 1 5 Abandono Tratamiento Total 10 50% Fuente: Turbay (2007)

Crema Imiquimod FA FR 4 20 2 10 2 10 2 10

10 50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Imiquimod

Ninguno

Prurito

Descamación

Eritema

Gráfico Nº 7: Distribución por efectos adversos en pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. 54

Una vez aplicados los tratamientos y haberse tomado las medidas preventivas de cada caso, en el grupo tratado con crema queratolítica no se observaron en un 20% ningún efecto adverso. Sin embargo, en un 20% se registro prurito; descamación y eritema en iguales porcentajes 5%. En este mismo particular en el grupo de pacientes tratados con Imiquimod no se registraron efectos adversos en un 20%. No obstante, en un 10% se observó prurito y en el restante 10% del estudio se apreció descamación. Se desprende de dichos datos que ambos tratamientos presentan una tendencia de ocasionar ciertos efectos adversos; los cuales no desencadenan mayores consecuencias para los pacientes dado la temporalidad de los mismos. Por lo tanto, no se pueden

plantear argumentos

para la

contraindicación de los productos utilizados en la evaluación dermatológica ejecutada.

55

Cuadro Nº 8 Distribución según tiempo de tratamiento aplicado a pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Crema Queratolítica FA FR

Tiempo de Tratamiento

Entre 1 a 4 sem. Entre 5 a 8 sem. Entre 9 a 12 sem. 10 Abandono Trat Total 10 Fuente: Turbay (2007)

50 50%

Crema Imiquimod FA

FR

8 2 10

40 10 50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Entre 1 a 4

Imiquimod

Entre 5 a 8

Entre 9 a 12

Aband Trat

Gráfico Nº 8: Distribución según tiempo de tratamiento aplicado a pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. 56

En el control del tiempo del tratamiento se tiene que el grupo tratado en su totalidad se mantuvo entre las semanas 9 y 12 en el lapso previsto de 12 semanas. Por su parte, del grupo observado la crema Imiquimod el 40% mantuvo el tratamiento entre las semanas 9 a 12. No obstante, cabe acotar que 2 pacientes equivalentes a un 10% de este grupo abandonó el tratamiento en las semanas 2 y 3 respectivamente.

57

Cuadro Nº 9 Distribución según tiempo de resolución de las lesiones clínicas en pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto.

Crema Queratolítica Tiempo de Resolución FA FR Entre 1 a 3 sem. 1 5 Entre 4 a 6 sem. 5 25 Entre 7 a 9 sem. 3 15 Entre 10 a12 sem. 1 5 Abandono de Trat. 0 0 Total 10 50% Fuente: Turbay (2007)

Crema Imiquimod FA FR 0 0 4 20 4 20 0 0 2 10 10 50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Entre 1 a 3

Imiquimod

Entre 4 a 6

Entre 7 a 9

Entre 10 a 12

Abando Trat.

Gráfico Nº 9: Distribución según tiempo de resolución de las lesiones clínicas en pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. 58

De acuerdo con los datos registrados en el gráfico Nº 9 los resultados de la aplicación de la crema queratolítica se comenzaron a apreciar en el transcurso de la 1 a 3 semanas en un 5% de los pacientes. Entre las 4 a 6 en un 25% y entre la 7 a 9 en un 15%, y un 5% entre 10 a 12 semanas de tratamientos. En el grupo de pacientes tratados con Imiquimod se percibieron ciertas mejorías entre la 4 a 6 semanas en un 20% de los pacientes. Igualmente entre la 7 a 9 semana en un 20% y un 10% abandono el tratamiento. Dichos datos revelan la posibilidad de encontrar procesos reversivos o de posibles eliminaciones de las lesiones entre la 1 a 3 semana de tratamiento con la crema Queratolitica al 10%, siendo más factible entre la 4 a 6 semana de tratamiento en ambos esquemas terapéuticos; lo cual resultaría muy favorable para los pacientes afectados por ese tipo de patología objeto de Consulta en el Servicio de Dermatología en el Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda” de Barquisimeto.

59

Cuadro Nº 10 Distribución según comparación de tratamiento en pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Mejoría

Crema Queratolítica FA FR 7 35 2 10 1 5

Leve Moderada Total Abandono Trat Total 10 Fuente: Turbay (2007)

50%

Crema Imiquimod FA FR 7 35 1 5 0 0 2 10 10 50%

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Queratolítica

Imiquimod

Leve

Moderada

Total

Aband Trat

Gráfico Nº 10: Distribución según comparación de tratamiento en pacientes tratados con Imiquimod al 5% y Crema Queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas. Servicio de Dermatología del H.C.A.M.P. Mayo – Agosto 2005. Barquisimeto. Conforme se evidencia en el gráfico Nº 10 en los pacientes que participaron en el estudio se observaron los siguientes resultados: 60

Crema Queratolitica:

7 pacientes (35%) registró resultados leves

tendientes a la modificaciones iniciales de altura, rugosidad, aspereza e hiperqueratosis. 2 pacientes

(10%) presentaron

cambios moderados y

resolución parcial de algunas lesiones. En un paciente (5%) se observó cura total. Crema Imiquimod al 5%: En un 35% (7

pacientes) se observaron

mejorías leves. En un 5% (1 paciente) mejoría moderada con resolución de algunas lesiones. Un 10% abandonó el tratamiento.

61

CAPÍTULO V CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES En el estudio realizado se incluyeron niños y adolescentes con edades comprendidas entre los 5 a 15 años. En ambos grupos de tratamientos médicos el mayor motivo de consulta fueron las edades comprendidas entre 5 a 7 años, seguida de la de 8 a 10 años, relacionado probablemente por la mayor vigilancia y seguimiento por parte de los padres y representantes. Ello pudiera representar un indicador importante que debe ser considerado respecto a posibles medidas preventivas para evitar la aparición de verrugas cutáneas. De acuerdo con los resultados obtenidos se encontró una mayor frecuencia de casos de verrugas cutáneas en pacientes del sexo femenino y en menor proporción en el sexo masculino. No obstante, se deja abierta la acotación de que en el sexo femenino influyen aspectos psicosociales, la presentación personal y la estética, lo que quizás prevalezca en la tendencia de buscar atención especializada. La mayor presencia de casos se encontraron en el área urbana, lo cual puede estar vinculado a la dinámica de vida a la que esta sometida la población y de la cual no se escapa la población infantil,

lo que pudiera repercutir sobre el sistema

inmunológico del individuo deprimiéndolo y facilitando así la presencia de esta patología. En este particular, los habitantes de zonas rurales observan menos frecuencia de requerimiento de atención facultativa especializada para atender verrugas cutáneas. En cuanto a las características clínicas se observaron lesiones elevadas hiperquerátosicas ásperas , rugosas y del mismo color de la piel de los pacientes. En la mayoría de los pacientes que participaron en el estudio se apreciaron lesiones tipo verrugas vulgares. 62

Las verrugas cutáneas se observaron localizadas en diferentes partes del cuerpo, con mayor presencia en el dorso de las manos, periungueales, rodillas, cara anterior de muslos, piernas, y dorso de pie. Según la apreciación de los primeros cambios en la presentación de las lesiones, tanto en los pacientes tratados con crema queratolítica al 10%, como los pacientes a quienes se les aplico Imiquimod en crema al 5%; es factible la prescripción del tratamiento en menor intervalo de tiempo para observar mayor efectividad en cuanto a las modificaciones clínicas y la curación total de las mismas. Esta proyección obedece a que de haberse planificado control de varias aplicaciones en la semana los resultados podrían haberse observado más rápidamente dado que el tiempo de resolución igualmente se percibió a partir de la cuarta semana de haberse iniciado el tratamiento. Cabe destacar que en el control establecido para tratar de garantizar la efectividad de los medicamentos aplicados se procedió a realizar curas oclusivas. Sin embargo, la mayoría de los pacientes, regresaban a la semana siguiente con las lesiones sin ocluir y otros pacientes cumplieron las indicaciones , además sus representantes manifestaron que a los dos o 3 días siguientes a la aplicación se retiraban voluntariamente la protección. Entre las reacciones adversas generadas tanto por la crema queratolítica al 10% e Imiquimod al 5% se observaron prurito, eritema y descamación. No obstante, los efectos fueron transitorios y además no condujeron a consecuencias dermatológicas secundarias que afectaran a los pacientes y esto pudo ser debido a que las cremas aplicadas entraron en contacto con la piel perilesional. Los resultados del estudio sugieren que, de aplicarse ambos tratamientos con una mayor frecuencia; se podría lograr la curación total de las lesiones, ya que aún en las condiciones en que se usaron ambos tratamientos se observaron resultados significativos a partir de la cuarta y sexta semana de aplicación.

63

Recomendaciones A partir de los resultados anteriormente comentados se recomienda: Profundizar en la investigación con los productos empleados en el presente estudio, dada las posibilidades de generar beneficios en la resolución de las verrugas cutáneas. Prescribir la aplicación de dosis de uno u otro producto 2 o 3 veces a las semanas dada la factibilidad de observar resultados en corto tiempo. Tomar medidas de cuidado en las lesiones una vez aplicado el producto mediante la oclusión a fin de garantizar la efectividad y evitar efectos adversos. Difundir los resultados de este trabajo no sólo para el conocimientos de los Dermatólogos sino de los Pediatras; ya que es una patología que afecta con mayor frecuencia a niños y adolescentes.

64

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 3M Farmacéutica. 1999. Un nuevo enfoque en el tratamiento de la infección genital por el virus de papiloma humano (VPH). http://www.diariomedico.com /grandeshist/farmacos99/3m.html (Consulta: Abril 23, 2005). Allen, A. y Sigfried, E. 2000. What’s new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatric 12 (4): 365-369. Ball, E. 1998. Virus papiloma humano. Biología molecular, genética y mecanismos oncogénicos. Parte I. Dermatología Venezolana, Vol. 37 Nº 1. Ball, E. 1999. Virus papiloma humano. Biología molecular, genética y mecanismos oncogénicos. Parte II. Dermatología Venezolana, Vol. 37 Nº 1. Benton, E. 1981. Human Papillomavirus Infection. J Am Acad Dermatol; 5:190-6. Bosch, R. et al. 1997. Tratamiento de las infecciones por VPH. Piel, 12:30-39. Carrasco, D. et al. 2002. Tratamiento de verrugas anogenitales con imiquimod en crema al 5% seguida de extirpación quirúrgica de las lesiones residuales. J Am Acad Dermatol; 47:S212-6. Cesinaro, A. y Maiorana, A. 2002. Verruca vulgaris with CD30-positive Lymphoid infiltrate: a case report. Am J Dermatopathol 2002;24(3): 260-263. Christy, L. et al. 2001. Human papillomavirus: clinical significance and malignant potencial. International Journal of Dermatology. 40:373.379. Dahl, M. 2002. Imiquimod: un inductor de citoquinas. Journal of the American Journal of Dermatology. Vol. 47. Nº 4. p.209-212. De Carli et al. 1997. Immunotherapy of warts. Is it an experimental model for can immunotherapy. Med Cutan Ibero LatAm. 5(6):395-401. Farmacias Ahumada. s/f. Aldara. URL: http://www.farmaciasahumada.cl /stores/fasa/html/MFT/PRODUCTO/P4556.HTM (Consulta: Abril 23, 2005). Fitzpatrick, T. 2001. Atlas en color y sinopsis de Dermatología Clínica. Infecciones por el virus del papiloma humano. Cuarta Edición. Editorial McGraw-Hill Interamericana. p.760-765. 65

Fitzpatrick. 2001. Dermatología en Medicina General. Verrugas. Tomo III. Quinta Edición. Editorial Médica Panamericana. p.2631-2642. Garate, M. 1990. Tratamiento de las verrugas y los papilomas. Piel. 5:179-183. Garland, S. 2003. Imiquimod. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Gatti, J. et al. 1986. Conceptos prácticos de farmacología dermatológica externa. Queratoplásticos y queratolíticos. Editado por la Fundación Pablo Cassará. p.33-37. Gibbs, S. 2001. Local treatments for cutaneous http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005).

warts.

URL:

Harwood, C. et al. 2005. Imiquimod cream 5% for recalcitrant cutaneous warts in immunosupressed individuals. Br J Dermatol; 152(1):122-9. Hengge, U. y Ruzicka, T. 2004. Topical immunomodulation in dermatology: potential of toll-like receptor agonists. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Hober, D. 2005. Mechanisms of Imiquimod indirect antiviral activity. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Housman, T. et al. 2002. Informes anecdóticos de tres casos que muestran una variedad de verrugas comunes resistentes tratadas con crioterapia, seguida de Imiquimod y ácido salicílico. Journal of the American Academy of Dermatology. Vol. 47. Nº 4. p.219-223. Iglesias, D. et al. 2003. Tratado de Dermatología: dermatosis por virus y rickettsias. Segunda edición. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Capítulo 9. p.141-158. Jacobs, S. 2004. Molecular analysis of the effect of topical Imiquimod treatment of HPV 2/27/57-induced common warts. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Khusr, A. et al. 1997. Verrucosis of hands and feet in a patient with combined immune deficiency. J Am Acad Dermatol. 36:850-852. Leman, J y Benton, E. 2000. Verrucas. Guidelines for management. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). 66

Leman, J. 2000. Verrucas. Guidelines for management. Am J Clin Dermatol. Lever. 1999. Histopatología de la piel. Verrugas. Octava edición. Intermédica Editorial. P.511-516. <

Luelmo, J. 2001. Tratamiento de las verrugas. URL: http://http://www.cspt.es/webcsptcastella/CMRAI/medicir/InfProf/DocPautesProtocol s/berruguec.htm (Consulta: Abril 23, 2005). Micali, G. et al. 2004. Management of cutaneous warts: an evidence-based approach. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Moghaddas, N. 2004. Periungual verrucae diagnosis and treatment. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005).

URL:

Pérez, A. et al. 1992. Ensayo terapéutico. Solución salina hipertónica vs. bleomicina intralesional en el tratamiento de las verrugas vulgares. Dermatología Venezolana. Vol. 30. Nº 4. p.176.180. Pérez, A. y Sánchez, J. 2002. Imiquimod : un medicamento del siglo XXI. Piel, 17(6);285-291. Richwald, G. 1999. Imiquimod. (Consulta: Abril 25, 2005).

URL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Rivera, A. y Tyring, S. 2002. Imiquimod; an international update on therapeutic uses in dermatology. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Rivera, A. y Tyring, S. 2004. Therapy of cutaneous human papillomavirus infections. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Rook-Wilkinson, E. 1998. Textbook of Dermatology. Human Papillomavirus Infection and Molluscum Contagiosum. Vol. 2. Sixth Edition. Edited by R.H. Champion. p.307-318. Rudy, S. 2002. Imiquimod (Aldara): modifying the immune response. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Sales, V. 1994. Evaluación de las medidas terapéuticas. Ensayo clínico controlado. In: Moreno, L. et al. Epidemiología Clínica. McGraw-Hill Interamericana. 2ª edición. p.33-51. 67

Santa Cruz, D. 1991. Virus del papiloma humano. Arch Dermatol; 27:1828-1829 Santos, I. y Alburquerque, T. 1978. Una nueva tentativa de tratamiento tópico de las verrugas. Revista Brasileira de Medicina. Vol. 35. p.519-521. Sauder, D. 2005. Mechanism of Action and Emerging role of Immune Response Modifier Therapy in Dermatologic Conditions. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Skinner, R. 2003. Imiquimod. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Sparling, J et al. 2001. Imiquimod for plantar and periungual warts. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Tran, H. et al. 2004. Imiquimod as a dermatological http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005).

therapy.

URL:

Tucker, S. et al. 2003. Plantar wart treatment with combination Imiquimod and salicylic acid pads. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (Consulta: Abril 25, 2005). Zuluaga, A. et al. 2003. Terapia Dermatológica. Inmunomoduladores. II edición. Corporación para Investigaciones Biológicas. Capítulo 14. p.167-174.

68

ANEXOS

69

ANEXO A

RESUMEN CURRICULAR DEL AUTOR

70

RESUMEN CURRICULAR DEL AUTOR DATOS PERSONALES Nombres y Apellidos: Yenisey Emilia Turbay Charcousse C.I. V- 7.548.086 Teléfonos: (0255) 621.22.28 (0416) 855.43.46 DATOS ACADÉMICO EDUCACIÓN PRIMARIA:

Colegio Salto Ángel y de la Guarda Acarigua – Portuguesa

EDUCACIÓN SECUNDARIA:

Colegio San Vicente de Paúl Acarigua – Portuguesa BACHILLER EN CIENCIAS

TÍTULO OBTENIDO: EDUCACIÓN SUPERIOR:

Universidad de los Andes Mérida Edo. Mérida

TÍTULO OBTENIDO:

Médico Cirujano.

CURSO MEDIO DE SALUD PÚBLICA

Universidad de los Andes Guanare – 2001

COMPONENTE DOCENTE:

Universidad Nacional Abierta Acarigua – 2002

CURSO DE POSTGRADO:

Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado Hospital Universitario “Antonio Maria Pineda” Barquisimeto – Edo. Lara. ( 2003 – 2006) Post – Grado de Dermatología.

CARGOS DESEMPEÑADOS: INSTITUCIÓN CARGO: INSTITUTO:

Ministerio de Sanidad y Asistencia Social Médico Rural Acarigua – Portuguesa. Cruz Roja Venezolana 71

CARGO: INSTITUTO: CARGO:

INSTITUTO: CARGO: INSTITUTO: CARGO:

Médico General Acarigua – Portuguesa Instituto Venezolano de los Seguros Sociales. Residencia Asistencial Programada en el Área De Pediatría. Hospital José Gregorio Hernández Acarigua – Portuguesa. Fundación para el Mejoramiento y Desarrollo Municipal de Araure Médico Coordinador. Hospital Universitario Antonio María Pineda Barquisimeto – Lara Residencia de Post Grado de Dermatología. (2003 – 2006).

72

ANEXO B

FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS

73

HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. ANTONIO MARÍA PINEDA SERVICIO DE DERMATOLOGÍA BARQUISIMETO ESTADO LARA

FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS PARA EL TRABAJO DE INVESTIGACIÓN “ESTUDIO COMPARATIVO DEL IMIQUIMOD AL 5% Y CREMA QUERATOLÍTICA AL 10% EN EL TRATAMIENTO TÓPICO OCLUSIVO DE LAS VERRUGAS CUTÁNEAS”

Yenisey E. Turbay Ch.

Nº__________ Medicamento__________

74

Apellidos y Nombres:_____________________________________________ HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. ANTONIO MARÍA PINEDA SERVICIO DE DERMATOLOGÍA BARQUISIMETO ESTADO LARA

Parte I. Identificación Apellidos y nombres:________________________________________________ Edad:__________

Sexo:__________

Procedencia:____________________

Dirección:__________________________ Urbano:________

Rural:________

Otra dirección de ubicación:____________________________________________ Teléfonos:______________ Representante:________________________________ Parentesco:_____________________________________________ Parte II. Antecedentes Antecedentes de importancia Dermatológicos_______________________________________________________ Sistémicos____________________________________________________________ Parte III. Clínica Examen clínico:_______________________________________________________ Descripción clínica:____________________________________________________ ____________________________________________________________________ ____________________________________________________________________ Número de lesiones:___________

Diámetros:________________

Localización de las lesiones:_____________________________________________ Distribución: Aisladas____________

Confluentes____________ 75

Color______________

Superficie:_____________

Tiempo de evolución de las lesiones:______________________________ Tratamiento previos recibidos

Si:________ No:__________

¿Cuáles?__________________________________________ Tiempo de aplicación_____________________ Diagnóstico clínico_____________________________________________ Otros hallazgos clínicos Focos infecciosos crónicos_____________________________________________ Evolución__________________________________________________________ Bacteriano_________ Micológico_______ Viral_________ Parasitario________ Localización________________________________________________________ Aplicación de algún tratamiento: Si_____ No______ Si su respuesta es afirmativa, diga cuales__________________________________ ___________________________________________________________________ Parte IV. Paraclínicos Estudio histopatológico

Fecha:___________ Biopsia:____________

Sitio de tomas de muestra__________________________________ Tiempo de evolución de la lesión__________ Exámenes complementarios Hematología completa:

Hb______

Hto_______ Leuc________

Seg_____

Linf_______ Eos_________

Glicemia__________________ Uroanálisis___________________ Heces_____________________ 76

Parte V. Medicamentos que va a recibir Grupo A: Imiquimod crema 5% tópica oclusiva___________ Grupo B: Queratolíticos crema 10% tópica oclusiva___________

77

Parte VI. Control de la terapéutica empleada Evolución Características

1º sem

2º sem

3º sem

4º sem

5º sem

6º sem

7º sem

8º sem

9º sem

10º sem

11º sem

12º sem

de las lesiones

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

Fecha

______

______

______

______

______

______

______

______

______

______

______

______

7º sem Fecha ______

8º sem Fecha ______

9º sem Fecha ______

10º sem Fecha ______

11º sem Fecha ______

12º sem Fecha ______

Número de lesiones Diámetro de las lesiones Superficie Color de las lesiones Localización Distribución aisladas o superficiales

Próxima cita

1º sem Fecha ______

2º sem Fecha ______

3º sem Fecha ______

4º sem Fecha ______

5º sem Fecha ______

6º sem Fecha ______

78

EFECTOS ADVERSOS Efectos adversos

1º sem Fecha ______

2º sem Fecha ______

3º sem Fecha ______

4º sem Fecha ______

5º sem Fecha ______

6º sem Fecha ______

Cutáneos Prurito Dolor Eritema Ardor Erosión Sensibilidad Induración Ulceración Sistémicos Fiebre Escalofrío Mialgias

79

7º sem Fecha ______

8º sem Fecha ______

9º sem Fecha ______

10º sem Fecha ______

11º sem Fecha ______

12º sem Fecha ______

Cefaleas

80

Finalización del tratamiento Fecha_______________

Causa_______________________________________

Efectos adversos al tratamiento: Si______ No_______ Si la respuesta fue afirmativa, indique cuales_________________________________ Resultados Mejoría______________ Total_______________ Parcial_________________ No hubo mejoría____________________________ Si la mejoría fue parcial: Número de lesiones curadas____________ Número de lesiones presentes______________ tamaño Localizaciones_______________________________________________________

Médico tratante

71

ANEXO C CONSENTIMIENTO INFORMADO

72

HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO DR. ANTONIO MARÍA PINEDA SERVICIO DE DERMATOLOGÍA BARQUISIMETO, ESTADO LARA

Yo__________________________________________ C.I. ______________ representante legal de __________________________________, edad___________ autorizo al Servicio de Dermatología del Hospital Central Universitario “Dr. Antonio María Pineda” en la persona de la Dra. Yenisey Turbay, a realizar estudio de la afección que padece mi representado y que sea incluido en el protocolo de estudio del trabajo de la investigación titulado “Estudio comparativo del Imiquimod al 5% y crema queratolítica al 10% en el tratamiento tópico oclusivo de las verrugas cutáneas”. En Barquisimeto, a los __________ días del mes de __________________ del año 2005. Conforme

______________________ Representante Legal C.I.________________

73

ANEXO D DEFINICIÓN DE TÉRMINOS ADN: ácido nucléico de los cromosomas que contiene la información genética codificada. Ácido desoxirribonucléico. ARN: ácido ribonucléico. Ácido nucléico formado sobre un molde de ADN y que interviene en la síntesis de polipéptidos. Se describen tres formas: -ARN mensajero: molde sobre el que son sintetizados los polipéptidos. -ARN transferencia: en cooperación con los ribosomas, coloca en posición adecuada los aminoácidos activados a lo largo del molde mARN. -ARN de los ribosomas: componente de estos últimos, desarrolla una función no específica en la síntesis de polipéptido. Policlonal: que pertenece a proteínas de más de un clon de células, al contrario de monoclonal. Clonal: perteneciente a la colonia de organismos o células derivadas de un solo organismo o célula por reproducción asexual, teniendo idéntica constitución genética. Viriones: partícula completa del virus que está estructuralmente intacta e infecciosa. Acantosis: aumento de grosor de la capa de Malpighi. La piel, en condiciones normales, presenta un espesor variable de acuerdo al área anatómica. Papilomatosis: apariencia elongada de las papilas, dando aspecto ondulado a la epidermis. Papila: espacio dérmico presente entre las crestas epidérmicas. Hiperqueratosis: aumento del espesor de la capa córnea. De acuerdo al aspecto que tome, se describe como laminar o compacta. 74

Paraqueratosis: presencia de núcleos en la capa córnea, la cual está relacionada con disminución o ausencia de la capa granulosa, como consecuencia de un defecto de la diferenciación celular. Es la queratinización incompleta que se caracteriza por retención de los núcleos en la capa córnea y se asocia con subdesarrollo marcado o ausencia de la capa granulosa. Picnosis o núcleos picnóticos: son cambios caracterizados por la distorsión y reducción del núcleo celular, denominándose por su aspecto “células lavadas”. No se ve el núcleo, se distorsiona completamente. Papiloma: tumor o proliferación de tipo tumoral o proliferaciones parecidas a tumores que se caracterizan porque las papilas dérmicas empujan a la dermis y conforman una cúpula. Se acompaña de hiperqueratosis y papilomatosis.

75

ANEXO E FOTOGRAFÍAS

76

TRATAMIENTO APLICADO CREMA QUERATOLÍTICA AL 10%

77

TRATAMIENTO APLICADO IMIQUIMOD AL 5%

78